专利名称：一种阿伐那非的制备方法
技术领域：
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种阿伐那非的制备方法。
背景技术：
阿伐那非(Avanafil)是由日本田边三菱制药株式会社授权美国维福斯(Vivus)制药公司开发的用于治疗男性勃起功能障碍的药物。阿伐那非是一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶_5 (PDE-5)抑制剂，能抑制环磷酸鸟苷在体内的代谢，从而使平滑肌的舒张作用得以加强，阴茎的血流量增加，进而帮助勃起。阿伐那非于2012年4月27日经美国FDA批准在美国上市，商品名为Stendra。阿伐那非(Avanafil，I)，化学名为(S)-4_[(3_氯_4_甲氧基苄基)氨基]-2- [2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N- (2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺。
权利要求
1.一种阿伐那非的制备方法，所述阿伐那非的化学名为(S)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺(I)。
2.根据权利要求1所述阿伐那非的制备方法，其特征在于:所述取代反应的原料6-氨基-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(XII)和3-氯-4-甲氧基苄氯(XIII)的投料摩尔比为1: 1-2。
3.根据权利要求1所述阿伐那非的制备方法，其特征在于:所述取代反应的缚酸剂为碳酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二异丙基胺、吡啶、或氢氧化钠。
4.根据权利要求1所述阿伐那非的制备方法，其特征在于:所述缩合反应的原料6-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(IXV)与S-羟甲基吡咯烷(II)的投料摩尔比为1: 1-2。
5.根据权利要求1所述阿伐那非的制备方法，其特征在于:所述缩合反应的缩合剂为N, N, - 二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N, N' 二异丙基碳二亚胺、1-轻基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎗六氟磷酸盐。
6.根据权利要求1所述阿伐那非的制备方法，其特征在于:所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺、吡啶、2，6_二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、I，5- 二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、I，8- 二氮杂双环[5.4.0] - -j^一 -7-烯或 I，4_ 二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
7.根据权利要求1所述阿伐那非的制备方法，其特征在于:所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。
8.根据权利要求1所述阿伐那非的制备方法，其特征在于:所述缩合反应的温度为0-120℃
全文摘要
本发明揭示了一种阿伐那非(Avanafil，I)的制备方法，包括如下步骤6-氨基-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(XII)和3-氯-4-甲氧基苄氯(XIII)发生取代反应，生成6-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(IXV)；化合物(IXV)与S-羟甲基吡咯烷(II)缩合生成4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯(XI)；该化合物(XI)经过水解并与侧链2-甲胺基嘧啶(IV)发生酰化反应制得阿伐那非(I)。该制备方法工艺简洁、经济和环保，适合工业化放大的要求。
文档编号C07D403/14GK103254180SQ20131019610
公开日2013年8月21日 申请日期2013年5月23日 优先权日2013年5月23日
发明者许学农 申请人:苏州明锐医药科技有限公司, 许学农