六氢并环戊二烯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及六氢并环戊二烯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，特别是通式(I)所示的六氢并环戊二烯衍生物或者其立体异构体或者其在药学上可接受的盐，其制法以及含有该衍生物的药物组合物和作为治疗剂特别是作为DPP-IV抑制剂的用途，式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
【专利说明】六氢并环戊二烯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
[0001]本申请要求于2012年06月25日提交中国专利局、申请号为201210207680.5、发明名称为“六氢并环戊二烯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用”的中国专利申请的优先权，以及要求于2013年04月03日提交中国专利局、申请号为201310116954.4、发明名称为“六氢并环戊二烯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
【技术领域】
[0002]本发明涉及一种六氢并环戊二烯衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及作为治疗剂，特别是作为二肽基肽酶-1V (DPP-1V)抑制剂的用途。
【背景技术】
[0003]糖尿病是由多种致病因素引起的血糖升高的疾病过程。通常来说有两种类型的糖尿病:1型糖尿病和II型糖尿病。I型糖尿病又称胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，主要特点是自身免疫过程损伤胰腺β细胞。II型糖尿病又称非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，其更为常见，是长期的、渐进的代谢性疾病，特点是高血糖、高血脂和胰岛素抵抗，典型症状为多尿、多饮和多食。
[0004]肠促胰素在正常和病理状态下的血糖平衡调节中发挥重要的作用。肠促胰素中的胰高血糖素肽(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽在食物摄入后从肠道释放并且对胰岛素的分泌有影响。GLP-1以葡萄糖依赖的方式通过同时促进胰岛素的分泌和减少胰高血糖素的分泌而降低高血糖。同时，GLP-1可以减慢胃排空和作为增饱药物抑制食欲和降低体重。在动物实验中，GLP-1对β细胞有营养的作用，因此增加了有潜力通过增加β细胞的密度和功能来改善疾病过程的可能性。最近研究表明，GLP-1对心血管系统有益处，这一点很重要因为心血管并发 症在糖尿病患者人群中是主要的死亡原因之一。总而言之，GLP-1有许多益处，这使它与现有的治疗方法相比有很多不同。然而，GLP-1并没有应用于临床是因为它可以很快的被体内广泛分布的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶-1V(DPP-1V)降解和失活。因此现在更多的兴趣正集中于对于开发长效的耐肽酶降解的GLP-1的类似物和二肽基肽酶-1V抑制剂。
[0005]二肽基肽酶-1V是细胞膜内的糖蛋白和丝氨酸外肽酶，可以从多肽的N端将X-脯氨酸二肽切除掉。DPP-1V广泛分布在人的各个组织中，包括肠道和肠粘膜血管的内皮细胞中。DPP-1V也表达循环系统中的T-淋巴细胞，等同于T细胞激活标志物⑶26，从系统模型中得到的数据也表示DPP-1V酶在T-细胞活化过程中具有潜在的共激活的作用。此外，DPP-1V也表现出对于很多免疫调剂的、内分泌的和神经的多肽的降解作用。
[0006]DPP-1V抑制剂可以引起未降解的具有生物活性的GLP-1水平的增高，可以为II型糖尿病提供另一种候选的治疗方法。此外，与肠促胰素类似物相比，DPP-1V抑制剂口服有效。抑制DPP-1V的活性可以改善对血糖的控制。DPP-1V抑制剂的优点是可以增加胰岛素的释放同时并没有增加低血糖的风险。然而，作为外肽酶家族中的一员，DPP-1V抑制剂需要高选择性的仅抑制DPP-1V的活性而对其他DPPs.无影响。
【发明内容】
[0007]有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种新的六氢并环戊二烯衍生物，其可以作为DPP-1V抑制剂。
[0008]本发明提供了一种如通式(I)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变
异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐或前药:
[0009]
【权利要求】
1.一种如通式(I)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐或前药:
2.根据权利要求1所述的化合物，包括通式(IA)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐或前药:.
3.根据权利要求2所述的化合物，其中: R1和Rla各自独立为H、F、Cl或Ch烷基，R2和R2a各自独立为H或C1^4烷基，当R2和R2a为H时，R1和Rla各自独立为H或F ;或者， R2、Rla和与之相连的碳原子一起形成一个3至5元碳环，R1和R2a为H，其中所述的3至`5元碳环任选地被一个或多个独立为H、CV4烷基、C1^3卤代烷基、羟基、氨基、F、Cl、Br或I的取代基所取代； R3为CV4烷基，R4和R5各自独立为H、羟基、C1^4烷基，其中所述的Cy烷基任选地被一个或多个独立为H、C1^4烷基、F、Cl、Br、1、C6_10芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、C1^3烷氨基、R14C (=0) NH-X1^3烷氧基、C6,芳氧基、C2_5杂环基、羧基或-C (=0) OCV4烷基的取代基所取代；或者， R3为H，R4、R5和与之相连的碳原子一起形成一个3至5元环，其中所述的3至5元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，且所述的3至5元环上任选地被一个或多个独立为H、C1^4烷基、C6_1(l芳基、CV9杂芳基、CV3卤代烷基、CV3卤代烷氧基、羟基、氨基、CV3 烷氨基、R14C (=0) NH-、R14R15NC (=0)-、氰基、C1^3 烷氧基、C6_10 芳氧基、C1^3 氨烷基、C1^3羟烷基、C2_5杂环基、羧基、-C(ZO)OCV4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代； R10和Rn各自独立为H、羟基、CV6烷基、C3_6环烷基、C2_5杂环基、-(CH2) ,-C6_1Q芳基、-(CH2)rO-C6^10 芳基、-(CH2)r-C1^9 杂芳基、-(CH2)rO-C1^9 杂芳基、C2_4 炔基、氰基、-OR14、-(CH2)pOC (=0) R14, -(CH2)pC (=0) NR14R15, -(CH2)pOC (=0) NR14R15, _C(=0)R14、_N(R14)C(=0)R15、-N(R15)C(=0)0R15、-OC (=0) OR14 或-NR14R15,其中所述的 C卜6 烷基、C3_6 环烷基、C2_5杂环基、C6_1Q 芳基、CV9 杂芳基、-(CH2) r_C6_1Q 芳基、-(CH2) rO-C6_1Q 芳基、-(CH2)^Cp9 杂芳基、-(CH2)P-Cb杂芳基和C2_4炔基任选地被一个或多个独立为H、C1^6烷基、C6,芳基、CV9杂芳基、Cu卤代烷基、Ch卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R14C (=0) NH-、R14R15NC (=0)-、氰基、Cu烷氧基、C6,芳氧基、Ch氨烷基、Ch羟烷基、C2_5杂环基、羧基、-C(ZO)OCh烷基、卤素或-NR12R13的取代基所取代；或者， R10> Rn和与之相连的碳原子一起形成一个3至5元环，其中所述的3至5元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至5元环任选地被一个或多个独立为H、C1^4烷基、C3_6环烷基、C6,芳基、Ci_9杂芳基、Cu烷氧基、C3_6环烷氧基、C6_1(l芳氧基、Cu杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、CV3烷氨基、R14C (=0) NH-、R14R15NC (=0)-、氰基、C1^3氨烷基、Cu羟烷基、C2_5杂环基、三氟甲基、羧基或-C(ZO)O-CV4烷基的取代基所取代； R12、R13、R14和R15各自独立为H、C1^6烷基、-(CH2) P_C3_6环烷基、C6_1(l芳基、k杂芳基或C2_5杂环基，其中所述的CV6烷基、-(CH2)P-C3_6环烷基、C6_1(l芳基、Ci_9杂芳基和C2_5杂环基任选地被一个或多个独立为η、(^_4烷基、C3_6环烷基、C6_1(i芳基、CV9杂芳基、CV3烷氧基、C3_6环烷氧基、C6_10芳氧基、Cu杂芳氧基、卤素、羟基、氣基、Cu烧氣基、氛基、C^3氣烷基、CV3羟烷基、C2_5杂环基、C2_5杂环烷氧基、三氟甲基、羧基、-0(=0)00^4烷基或-NR12’ R13’的取代基所取代；或者， R12和R13、R14和R15各自独立和与之相连的氮原子一起形成一个3至6元的杂环，其中所述的3至6元杂环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至6元杂环任选地被一个或多个独立为H、C1^4烷基、C3_6环烷基、C6_1(l芳基、Cg杂芳基、Cu烷氧基、C3_6环烷氧基、C6_10芳氧基、Cp9杂芳氧基、1?素、羟基、M基、Cu烧M基、氛基、C^3氣烷基、Cu羟烷基、C2_5杂环基、三氟甲基、羧基或-C(ZO)OCV4烷基的取代基所取代； R12’和R13’各自独立为H，CV4烷基、C3_6环烷基、C2_5杂环基、C6_1(l芳基或CV9杂芳基； r 为 1，2，3 或4 ;
P 为 0，1，2，3 或 4。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中: R1和Rla各自独立为H、F或CV4烷基，R2和R2a各自独立为H或C1^4烷基，当R2和R2a为H时，R1和Rla各自独立为H或F ;或者， R2> Rla和与之相连的碳原子一起形成一个非取代的3元碳环，R1和R2a为H ; R3为CV4烷基，R4和R5各自独立为H、羟基、C1^4烷基，其中所述的Cy烷基任选地被一个或多个独立为H、CV4烷基、F、Cl、Br或I的取代基所取代；或者， R3为H，R4、R5和与之相连的碳原子一起形成一个3元碳环，其中所述的3元碳环任选地被一个或多个为Cy烷基、F、Cl、Br或I的取代基所取代；
R10 和 Rn 各自独立为 H、羟基、C1^ 烷基、C2_4 炔基、氰基、-OR14、- (CH2)P0C (=0) R14、- (CH2)pc (=0) NR14R15、- (CH2)P0C (=0) NR14R15 或-C (=0) R14，其中所述的 C^6 烷基和 C2_4 炔基任选地被一个或多个独立为H、CV6烷基、C6_1(l芳基、卤代烷基、羟基、氨基、C1^3烷氨基、氰基、CV3烷氧基、Cu氨烷基、羟烷基、C2_5杂环基、羧基、-C (=0) OC1^4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代；或者， R10> Rn和与之相连的碳原子一起形成一个3至4元环，其中所述的3至4元环内任选地含有一个N、O或S原子，并且所述的3至4元环上任选地被一个或多个独立为H、C1^4烷基、F、Cl、Br、1、羟基、氨基、CV3 烷氨基、R14C(=0)NH-、R14R15NC(=0)-、氰基、C^3 氨烷基、C1^羟烷基、C2_5杂环基、三氟甲基、羧基、-C(ZO)OCV4烷基或-NR12R13的取代基所取代； R12、R13、R14和R15各自独立为H、C1^4烷基或-(CH2)P-C3_6环烷基，其中所述的k烷基和-(CH2)p-C3_6环烷基任选地被一个或多个独立为H、C1^4烷基、C3_6环烷基、F、Cl、Br、1、羟基、氨基、CV3烷氨基、氰基、Cu氨烷基、Cu羟烷基、三氟甲基、羧基或-C(ZO)OCh烷基的取代基所取代；
r 为 1，2，3 或4 ;
P 为 0，1，2，3 或 4。
5.根据权利要求1所述化合物，包括所述化合物为药学上可接受的盐，其中所述的药学上可接受的盐是盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、三氟乙酸盐或其组合。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物具有式(I)~(20)结构:
7.一种制备如权利要求2所述通式(IA)的化合物的方法，包括: 将通式(1-1d)的化合物或其立体异构体在极性溶剂中，并在碱性条件下与通式(II)的N-卤代乙酰基-2-氰基吡咯烷衍生物反应得到通式(IA)的化合物:
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中所述N-卤代乙酰基-2-氰基吡咯烷衍生物为N-氯代乙酰基-2_氰基吡咯烧、N-溴代乙酰基-2_氰基吡咯烧、N-氯代乙酰基-2_氰基_4_氟-吡咯烧、N-溴代乙酰基-2-氰基-4-氟-吡咯烧、2-(2-氯代乙酰基)-2_氮杂双环[3.1.0]己烧-3-臆或者2-(2-溴代乙酸基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烧-3-臆；所述极性溶剂为水、甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、N，N- 二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇或其组合；所述碱性条件所使用的碱为氢化钠、氢化钾、叔丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化锂、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、4-甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉或其组合。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其还包括将所述的通式(IA)所示的化合物与酸加成反应得到其盐，其中所述的酸为盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐或三氟乙酸盐。
10.一种如通式(1-1d)所示的化合物或其立体异构体:
11.根据权利要求10所述 的化合物，其中: R3为Cy烷基，R4和R5各自独立为H、羟基或CV4烷基，其中所述的Cy烷基任选地被一个或多个独立为H、C1^4烷基、F、Cl、Br、1、C6_1(l芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、C1^3烷氨基、R14C (=0) NH-X1^3烷氧基、C6_1(I芳氧基、C2_5杂环基、羧基或-C (=0) OCV4烷基的取代基所取代；或者， R3为H，R4、R5和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环，其中所述的3至6元环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或者S的杂原子，且所述的3至6元环任选地被一个或者多个独立为HXh烷基、C6_1(i芳基、CV9杂芳基、CV3卤代烷基、CV3卤代烷氧基、羟基、氨基、CV3 烷氨基、R14C (=0) NH-、R14R15NC (=0)-、氰基、C1^3 烷氧基、C6_10 芳氧基、C1^3 氨烷基、C1^3羟烷基、C2_5杂环基、羧基、-C(ZO)OCV4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代； R10和Rn各自独立为H、羟基、Cu烷基、C3_6环烷基、C2_5杂环基、-(CH2) r-C6_10芳基、-(CH2) rO_C6_1(l 芳基、-(CH2)1H^9 杂芳基、-(CH2)1O-C1^ 杂芳基、C2_4 烯基、C2_4 炔基、氰基、-OR14、-(CH2)pOC (=0) R14, -(CH2)pC (=0) NR14R15, -(CH2)pOC (=0) NR14R15, _C(=0)R14、_N(R14)C(=0)R15、-N(R15)C(=0)0R15、-OC (=0) OR14 或-NR14R15,其中所述的 C卜6 烷基、C3_6 环烷基、C2_5杂环基、C6_1Q 芳基、CV9 杂芳基、-(CH2) r_C6_1Q 芳基、-(CH2) rO-C6_1Q 芳基、-(CH2)^Cp9 杂芳基、-(CH2)rO-C1^9杂芳基、C2_4烯基和C2_4炔基任选地被一个或者多个独立为H、CV6烷基、C6,芳基、CV9杂芳基、C^3卤代烷基、C1^3卤代烷氧基、羟基、氨基、CV3烷氨基、R14C(=0)NH-、R14R15NC (=0)-、氰基、Cp3烷氧基、C6_1(l芳氧基、氨烷基、羟烷基、C2_5杂环基、羧基、4(=0)0(^烷基、卤素或者-NR12R13的取代基所取代；或者， R10> Rn和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环，其中所述的3至6元环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或S的杂原子,并且所述的3至6元环任选地被一个或者多个独立为H、C1^4烷基、C3_6环烷基、C6,芳基、Cu杂芳基、C^3烷氧基、C3_6环烷氧基、C6,芳氧基、Cg杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、CV3烷氨基、R14C(=0)NH-、R14R15NC (=0)-、氰基、CV3氨烷基、Cu羟烷基、C2_5杂环基、三氟甲基、羧基、-C(ZO)OCV4烷基或-NR12R13的取代基所取代；
R12、R13、R14和R15各自独立为H、C1^6烷基、-(CH2) P_C3_6环烷基、C6_1(l芳基、k杂芳基或C2_5杂环基，其中所述的CV6烷基、-(CH2)P-C3_6环烷基、C6_1(l芳基、Ci_9杂芳基和C2_5杂环基任选地被一个或者多个独立为Cy烷基、C3_6环烷基、C6_1(l芳基、CV9杂芳基、Cu烷氧基、C3_6环烷氧基、C6_10芳氧基、Cu杂芳氧基、卤素、羟基、氣基、Cu烧氣基、氛基、C^3氣烷基、CV3羟烷基、C2_5杂环基、C2_5杂环烷氧基、三氟甲基、羧基、-0(=0)00^4烷基或-NR12’ R13’的取代基所取代；或者， R12和R13、R14和R15各自独立和与之相连的氮原子一起形成一个3至6元的杂环，其中所述的3至6元杂环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至6元杂环任选地被一个或者多个独立为Cy烷基、C3_6环烷基、C6_10芳基、C1^9杂芳基、CV3烷氧基、C3_6环烷氧基、C6_10芳氧基、Cu杂芳氧基、1?素、羟基、M基、Cu烧M基、氛基、C^3氣烷基、Cu轻烷基、C2_5杂环基、二氣甲基、竣基或-C (=0) OC^4烷基的取代基所取代； R12’和R13’各自独立为H，CV4烷基、C3_6环烷基、C2_5杂环基、C6_1(l芳基或CV9杂芳基；
r 为 1，2，3 或4 ;
P 为 0，1，2，3 或 4。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中: R3为Cy烷基，R4和R5各自独立为H、羟基或CV4烷基，其中所述的Cy烷基任选地被一个或多个独立为H、CV4烷基、F、Cl、Br或者I的取代基所取代；R3为H，R4、R5和与之相连的碳原子一起形成一个3元碳环，其中所述的3元碳环任选地被一个或者多个独立为H、CV4烷基、F、Cl、Br或I的取代基所取代；
R10 和 Rn 各自独立为 H、羟基、C1^ 烷基、C2_4 炔基、氰基、-OR14、- (CH2)P0C (=0) R14、- (CH2)pc (=0) NR14R15、- (CH2)P0C (=0) NR14R15 或-C (=0) R14，其中所述的 C^6 烷基和 C2_4 炔基任选地被一个或者多个独立为H、(V6烷基、C6_1(i芳基、Ch卤代烷基、羟基、氨基、Ch烷氨基、氰基、CV3烷氧基、Cu氨烷基、羟烷基、C2_5杂环基、羧基、-C (=0) OC1^4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代；或者， R10> Rn和与之相连的碳原子一起形成一个3至4元环，其中所述的3至4元环内任选地含有一个N、O或S原子，并且所述的3至4元环任选地被一个或者多个独立为H、C1^4烷基、F、Cl、Br、1、羟基、氨基、CV3 烷氨基、R14C(=0)NH-、R14R15NC(=0)-、氰基、C^3 氨烷基、C1^羟烷基、C2_5杂环基、三氟甲基、羧基、-C(ZO)OCV4烷基或-NR12R13的取代基所取代； R12、R13、R14和R15各自独立为H、CV4烷基或者-(CH2)p-C3_6环烷基，其中所述的Cy烷基和-(CH2)p-C3_6环烷基任选地被一个或者多个独立为H、C1^4烷基、C3_6环烷基、F、Cl、Br、1、羟基、氨基、CV3烷氨基、氰基、氨烷基、羟烷基、三氟甲基、羧基或者-C (=0) OC1^4烷基的取代基所取代；r 为 1，2，3 或4 ;
P 为 0，1，2，3 或 4。
13.一种制备如权利要求10所述的通式(1-1d)所示的化合物的方法，包括: (a)将通式(1-1a)所示的化合物与格氏试剂R3-MgX进行反应得到通式(1-1b)所示的化合物:.
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述卤代烃溶剂为氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三溴甲烷、三氯乙烯、四氯乙烯、1，I, I, 2-四氯乙烷、1，I, 1-三氯乙烷、I, I, 2, 2-四氯乙烧、1，1，2_ 二氯乙烧、I, 1- 二氯-1-氟乙烧、1，2，3- 二氯丙烷或者1，2_ 二氯乙烷；所述还原反应所用到的还原体系为钯碳/氢气体系、硼氢化钠/硫酸铜体系、氢化铝锂、硼氢化钠或其组合；所述极性溶剂为水、甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、N, N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇或其组合；所述酸性条件所选用的酸为硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、甲酸、醋酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、4-硝基苯甲酸或其组合。
15.根据权利要求13 所述的方法，其中，当通式(1-1c)中的Rltl或R11为羟基时，进一步包括: 将所述的通式(1-1c)所示的化合物在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯作用下与芳香酸缩合成酯化物； 将所述的酯化物在极性溶剂中，并在碱性条件下水解得到通式(1-1c)的化合物的立体异构体。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述碱性条件所使用的碱为氢化钠、氢化钾、叔丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化锂、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、4-甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉或其组合；所述芳香酸为苯甲酸、对硝基苯甲酸、对甲氧基苯甲酸或对甲基苯甲酸；所述极性溶剂为水、甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、N, N- 二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇或其组合。
17.一种制备如权利要求10所述的通式(1-1d)所示的化合物的方法，包括: (a)将通式(1-1e)的化合物与格氏试剂R3-MgX进行反应得到通式(1-1f)的化合物:
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述卤代烃溶剂为氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三溴甲烷、三氯乙烯、四氯乙烯、1，I, I, 2-四氯乙烷、1，I, 1-三氯乙烷、I, I, 2, 2-四氯乙烧、1，1，2_ 二氯乙烧、I, 1- 二氯-1-氟乙烧、1，2，3- 二氯丙烷或者1，2_ 二氯乙烷；所述还原反应所用到的还原体系为钯碳/氢气体系、硼氢化钠/硫酸铜体系、氢化铝锂、硼氢化钠或其组合；所述还原剂为氢气、硼氢化钠、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂或其组合；所述极性溶剂为水、甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇或其组合；所述酸性条件所选用的酸为硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、甲酸、醋酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、4-硝基苯甲酸或其组合。
19.根据权利要求17所述的方法，其进一步包括:将所述的通式(1-1i)的化合物在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯作用下与芳香酸缩合成酯化物；和 将所述的酯化物在极性溶剂中，并在碱性条件下水解得到通式(1-1i)的化合物的立体异构体。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述碱性条件所使用的碱为氢化钠、氢化钾、叔丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化锂、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、4-甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉或其组合；所述芳香酸为苯甲酸、对硝基苯甲酸、对甲氧基苯甲酸或对甲基苯甲酸；所述极性溶剂为水、甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、N, N- 二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇或其组合。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其进一步包括: 将所述的通式(ι-n)的化合物或其立体异构体在碱性条件下与卤代烷烃、酰卤或者酸酐作用得到通式(1-1c)的化合物:
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述碱性条件所使用的碱为氢化钠、氢化钾、叔丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化锂、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、4-甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉或其组合；所述酰氯为乙酰氯、丙酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯；所述卤代烷烃为氟甲烷、氯乙烷、溴乙烷、碘甲烷、碘乙烷、环丙基氯、环丙甲基溴；所述酸酐为乙酸酐、丙酸酐、甲酸乙酸酐、乙酸苯甲酸酐、马来酸酐；所述极性溶剂为水、甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇或其组合。
23.一种制备如权利要求10所述的通式(1-1d)所示的化合物的方法，包括: (a)将通式(1-1a)的化合物在极性溶剂中并在碱性条件下与乙二酸二乙酯反应得到通式α-1j)的化合物:
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述还原反应所用到的还原体系为钯碳/氢气体系、硼氢化钠/硫酸铜体系、氢化铝锂、硼氢化钠或其组合；所述还原剂为氢气、硼氢化钠、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂或其组合；所述极性溶剂为水、甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、N, N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇或其组合；所述碱性条件所使用的碱为氢化钠、氢化钾、叔丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化锂、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、4-甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉或其组合。
25.一种制备如权利要求10所述的通式(1-1d)所示的化合物的方法，包括: (a)将通式(1-1i)的化合物在卤代烃溶剂中与氧化剂进行氧化反应得到通式(1-1o)的化合物:
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述卤代烃溶剂为氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三溴甲烷、三氯乙烯、四氯乙烯、1，I, I, 2-四氯乙烷、1，I, 1-三氯乙烷、I, I, 2, 2-四氯乙烧、1，1，2_ 二氯乙烧、I, 1- 二氯-1-氟乙烧、1，2，3- 二氯丙烷或者1，2_ 二氯乙烷；所述还原反应所用到的还原体系为钯碳/氢气体系、硼氢化钠/硫酸铜体系、氢化铝锂、硼氢化钠或其组合；所述还原剂为氢气、硼氢化钠、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂或其组合；所述极性溶剂为水、甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、N，N- 二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇或其组合；所述碱性条件所使用的碱为氢化钠、氢化钾、叔丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化锂、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、4-甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉或其组合；所述氧化剂为戴斯-马丁试剂、二碘酰基苯甲酸、草酰氯、三氧化铬吡啶络合物、次氯酸钠、三氧化硫.吡啶络合物、高碘酸钠、过氧化氢、2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物、高锰酸钾或其组合。
27.一种制备如权利要求10所述的通式(1-1d)所示的化合物的方法，包括: (a)将通式(1-1i)的化合物进行还原反应得到通式(1-1q)的化合物:.N3 R3x^NH2
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述还原反应所用到的还原体系为钯碳/氢气体系、硼氢化钠/硫酸铜体系、氢化铝锂、硼氢化钠或其组合；所述极性溶剂为水、甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇或其组合；所述碱性条件所使用的碱为氢化钠、氢化钾、叔丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化锂、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、4-甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉或其组合；所述氧化剂为戴斯-马丁试剂、二碘酰基苯甲酸、草酰氯、三氧化铬吡啶络合物、次氯酸钠、三氧化硫.吡啶络合物、高碘酸钠、过氧化氢、2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物、高锰酸钾或其组合。
29.一种药物组合物，包含如权利要求1~6任意一项所述的化合物，以及药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。
30.根据权利要求29所述的药物组合物，其更进一步地包含附加治疗剂，其中所述的附加治疗剂选自非DPP-1V抑制剂的抗糖尿病药物、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物、消炎药物或其组合。
31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述的非DPP-1V抑制剂的抗糖尿病药物和抗高血糖药物选自双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂、αΡ2抑制剂、PPARa / y双激活剂、SGLT-2抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽_1(GLP-1)抑制剂、PTPlB抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡糖-6-磷酸酶抑制剂或其组合。
32.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述的降脂药物选自MTP抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钠离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、烟酸或其衍生物、胆汁酸螯合物或其组合。
33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述的降脂药物选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、罗素他汀或其组合。
34.—种使用如权利要求1~6任意一项所述的化合物或权利要求29~33任意一项所述的药物组合物来制备DPP-1V抑制剂药物的用途。
35.一种使用权利要求1~6任意一项所述化合物或权利要求29~33任意一项所述的药物组合物来制备用于预防或治疗下列疾病，减轻下列疾病症状或者延缓下列疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平的药品的用途，其中所述的疾病是糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、 急性贫血或中性粒细胞减少。
【文档编号】C07C219/24GK103508931SQ201310258140
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2013年6月25日 优先权日:2012年6月25日
【发明者】顾峥, 邱关鹏, 伍武勇, 康盼盼, 张宗远, 陈刚, 兰成生, 魏用刚, 温甲平, 祝国智, 卢泳华, 王鹤然, 王银彩, 原明云, 叶康志, 苏桂转, 邓炳初 申请人:广东东阳光药业有限公司