(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种（1R,2S）-2-（3，4-二氟苯基）-环丙胺的制备方法，以3，4-二氟溴苯（化合物2）为原料，在路易斯酸及一定温度的条件下，与氯乙酰氯发生傅-克酰基化反应，得到化合物3，又经立体选择性还原，得到化合物4，再经环合，环丙烷化，水解，脱溴，得到化合物8，再成酰胺后，经霍夫曼消除得到目标化合物1。该方法改进了传统制备工艺，高效、简便地制备（1R,2S）-2-（3，4-二氟苯基）-环丙胺，总收率较高，立体选择性较高，各步中间体易于纯化与储存。其反应式如下：。
【专利说明】(IR, 2S) -2- (3,4-二氣苯基）-环丙胺的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化合物的制备方法，更具体地涉及（IR, 2S)-2- (3,4-二氣苯基）-环 丙胺的制备方法。
【背景技术】
[0002] 替卡格雷（ticagrelor/Brilinta)是由阿斯利康公司研发的一种新型、小分子抗 血凝药，2010年12月获得欧盟批准，2011年7月又获得美国抑A批准。临床试验证实，该 药与喔吩化巧类抗血凝药氯化格雷和普拉格雷不同，能可逆性地作用于二磯酸腺巧(ADP) 受体亚型P2Y12,对ADP引起的血小板聚集有明显抑制作用，且口服起效快，能有效改善急 性冠脉综合征（ACS)患者的症状，尤其适用于需进行冠状动脉旁路移植术（CABG)的患者。
[0003] (IR, 2S) -2- (3,4-二氣苯基）-环丙胺是制备替卡格雷的关键中间体，中国专利 ZL01810563. 7报道的合成方法如下：
[0004]
【权利要求】
1. 一种（IR, 2S)-2- (3,4_二氟苯基）-环丙胺的制备方法，其特征在于，包括如下步 骤： (a) 以化合物2为原料，在路易斯酸及一定温度的条件下，与氯乙酰氯发生傅-克酰基 化反应，得到化合物3 ; (b) 化合物3在一定温度及惰性溶剂条件下，经立体选择性还原，得到化合物4 ; (c) 化合物4在一定温度及惰性溶剂、碱条件下，经环合，得到化合物5 ; (d) 化合物5在一定温度及惰性溶剂、碱条件下，与磷酰乙酸三乙酯反应，环丙烷化，得 到化合物6 ; (e) 化合物6在一定温度及惰性溶剂、碱条件下水解，得到化合物7 ; (f) 化合物7在一定温度及惰性溶剂条件下脱溴，得到化合物8 ; (g) 化合物8在一定温度及惰性溶剂条件下，先与氯化亚砜反应，生成酰氯；然后在一 定温度及惰性溶剂条件下与氨水反应，生成酰胺，得到化合物9 ; (h) 化合物9在一定温度及惰性溶剂、高价碘化合物作用下，经霍夫曼消除得到目标化 合物1，即得（IR, 2S) -2- (3,4-二氟苯基）-环丙胺； 其反应式如下：
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（a)中，所述路易斯酸为三氯化铝， 氯化锌、或氯化锡；反应温度为0_80°C。
3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（b)中，所述惰性溶剂为：甲苯、氯 苯、或二甲苯；反应温度为0-80°C。
4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（c)中，所述惰性溶剂为：甲苯、氯 苯、或二甲苯；所述碱为氢氧化钠,氢氧化钾,碳酸钠,或碳酸钾；反应温度为0-80°C。
5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（d)中，所述惰性溶剂为：甲苯、二 甲苯、或氯苯；所述碱为叔丁醇钾，叔丁醇钠，或氢化钠；反应温度为20-KKTC。
6. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（e)中，所述惰性溶剂为：乙醇，甲 醇、异丙醇、叔丁醇，四氢呋喃，或乙酸异丙酯；所述碱为氢氧化钠，或氢氧化钾；反应温度 为 0-100。。。
7. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（f)中，所述惰性溶剂为：甲醇，乙 醇，异丙醇、叔丁醇，四氢呋喃，或乙酸异丙酯；反应温度为0-100°c。
8. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（g)中，生成酰氯时所使用的惰性 溶剂为：甲苯，或二氯甲烧，反应温度为O-KKTC ;生成酰胺时所使用的惰性溶剂为：乙酸乙 酯、或二氯甲烷，反应温度为-20-50°C。
9. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（h)中，所述惰性溶剂为：水，乙腈、 甲醇、或乙醇；所述高价碘化合物为：二乙酰氧碘苯，DMP，或IBX ;反应温度为0-80°C。
【文档编号】C07C209/58GK104341310SQ201310346985
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2013年8月9日 优先权日:2013年8月9日
【发明者】王伟, 陈义朗, 王彬彬 申请人:上海阳帆医药科技有限公司