替诺福韦二吡呋酯的固体及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明涉及替诺福韦二吡呋酯的固体。所述固体为：(1)式IV所示的替诺福韦二吡呋酯复合物；或者，(2)式V所示的替诺福韦二吡呋酯共晶或盐。本发明还涉及所述替诺福韦二吡呋酯的固体的制备方法，含有这些固体的药物组合物，以及这些固体在制备预防和/或治疗病毒感染，特别乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物中的应用。
【专利说明】替诺福韦二吡呋酯的固体及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及预防或/和治疗病毒感染药物替诺福韦二吡呋酯的固体及其制备方法和这些固体在制备预防和/或治疗病毒感染，特别乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物中的用途，以及含有这些固体的药物组合物。
【背景技术】
[0002]替诺福韦二吡呋酯(Tenofovir disoproxil),化学名为:9-[2_(R)-[[双[[(异丙
氧基羰基)氧基]甲氧基]膦酰基]甲氧基]丙基]腺嘌呤，其分子结构式如式I所示:
[0003]
【权利要求】
1.替诺福韦二吡呋酯的固体，其为: (1)式IV所示的替诺福韦二吡呋酯复合物，
2.根据权利要求1所述的替诺福韦二吡呋酯的固体，其中， 式IV中:m为1，X为DL-酒石酸，即为DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯；或者， m为1，X为D-酒石酸，即为D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯；或者， m为1，X为DL-苹果酸，即为DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯；或者， m为1，X为D-苹果酸，即为D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯；或者， m为1，X为L-酒石酸，即为L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯； 式V中: n=3，B选自:磷酸、柠檬酸、单宁酸或海藻酸；或者， n=2，B选自:硫酸、过硫酸、硫氰酸、磷酸、碳酸、甘油磷酸、乙二磺酸、丁二磺酸、萘-1，5- 二磺酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、L-苹果酸、D-苹果酸、消旋苹果酸、L-酒石酸、D-酒石酸、外消旋酒石酸、内消旋酒石酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、戊二酸、2-氧代戊二酸、己二酸、癸二酸、柠檬酸、樟脑酸、半乳糖二酸、单宁酸、海藻酸、双羟萘酸、天门冬氨酸或谷氨酸；或者， n=l，B选自:盐酸、硫酸、过硫酸、硫氰酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、碳酸、十二烷基硫酸、甘油磷酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、牛磺酸、樟脑磺酸、环己氨磺酸、氨基磺酸、乙二磺酸、丁二磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对羟基苯磺酸、邻羟基苯磺酸、2，5- 二羟基苯磺酸、对氨基苯磺酸、糖精、萘-2-磺酸、萘-1，5- 二磺酸、甲酸、乙酸、羟乙酸、2，2- 二氯乙酸、丙酸、L-乳酸、D-乳酸、消旋乳酸、环戊烷丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烯酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、L-苹果酸、D-苹果酸、消旋苹果酸、L-酒石酸、D-酒石酸、外消旋酒石酸、内消旋酒石酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、戊二酸、2-氧代戊二酸、己二酸、癸二酸、柠檬酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、水杨酸、乙酰水杨酸、龙胆酸、4-氨基水杨酸、苯乙酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、消旋扁桃酸、3-苯基丙酸、肉桂酸、咖啡酸、苯丁酸、苦味酸、烟酸、乳清酸、奎尼酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、葡庚糖酸、乳糖酸、樟脑酸、半乳糖二酸、单宁酸、海藻酸、羟萘酸、双羟萘酸、乙酰氨乙酸、马尿酸、天门冬氨酸、谷氨酸、焦谷氨酸、谷氨酰胺或天门冬酰胺。
3.根据权利要求2所述的替诺福韦二吡呋酯的固体，其中， 所述DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯为DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2 Θ位置具有特征衍射峰:7.7° ±0.2°、.10.1° ±0.2°、10.8° ±0.2°、13.4° ±0.2°、16.8° ±0.2°、17.6° ±0.2°、.19.2° ±0.2°、20.6° ±0.2° ,21.4° ±0.2°、22.5±0.2° 和 23.6° ±0.2° ； 所述D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯为D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2 Θ位置具有特征衍射峰:4.7° ±0.2°、.10.4° ±0.2°、16.5° ±0.2°、17.1° ±0.2°、20.5 ° ±0.2°、24.7 ° ±0.2° 和.28.1° ±0.2。； 所述DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯为DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2 Θ位置具有特征衍射峰:5.0° ±0.2°、.8.1° ±0.2°、10.1° ±0.2°、13.1° ±0.2°、13.8° ±0.2°、17.2° ±0.2°、.19.4° ±0.2°、20.1° ±0.2° 和 25.2° ±0.2° ； 所述D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯为D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2 Θ位置具有特征衍射峰:7.8° ±0.2°、，8.1° ±0.2°、11.8° ±0.2°、14.1° ±0.2°、16.6° ±0.2°、18.9° ±0.2°、，21.0° ±0.2°、22.6° ±0.2° 和 24.1° ±0.2° ； 所述L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯为L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2 Θ位置具有特征衍射峰:4.0° ±0.2°、6.9 ° ±0.2 °、7.5 ° ±0.2 °、8.4 ° ±0.2 °、17.I ° ±0.2 °、18.7 ° ±0.2 °、19.7° ±0.2° 和 22.5° ±0.2° ； 所述替诺福韦二吡呋酯共晶为替诺福韦二吡呋酯磷酸(3:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯柠檬酸(3:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯磷酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯碳酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯草酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯丙二酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯琥珀酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-苹果酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-苹果酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯消旋苹果酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-酒石酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-酒石酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯外消旋酒石酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯内消旋酒石酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯富马酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯马来酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯(2:1)柠檬酸共晶、替诺福韦二吡呋酯双羟萘酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯磷酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯碳酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯乙酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯(1:1)丙酸共晶、替诺福韦二吡呋酯L-乳酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-乳酸(1:1)共晶、替诺福韦二批咲酷消旋乳酸(1:1)共晶、替诺福韦二批咲酷掠桐酸(1:1)共晶、替诺福韦二批咲酷硬脂酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯草酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯丙二酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯琥珀酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-苹果酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-苹果酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯消旋苹果酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-酒石酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-酒石酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯外消旋酒石酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯内消旋酒石酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯富马酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯马来酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯柠檬酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯 苯 甲酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-扁桃酸(1:1)共晶、替诺福韦二批呋酯D-扁桃酸(1:1)共晶、替诺福韦二批呋酯消旋扁桃酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯烟酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯羟萘酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯双羟萘酸(1:1)共晶或替诺福韦二吡呋酯马尿酸(1:1)共晶； 所述替诺福韦二吡呋酯盐为替诺福韦二吡呋酯硫酸(2:1)盐、替诺福韦二吡呋酯乙二磺酸(2:1)盐、替诺福韦二吡呋酯丁二磺酸(2:1)盐、替诺福韦二吡呋酯萘-1，5-二磺酸(2:1)盐、替诺福韦二吡呋酯盐酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯硫酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯硫氰酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯氢溴酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯硝酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯甲磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯牛磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯乙二磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯丁二磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯苯磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯对甲苯磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯2，5-二羟基苯磺酸(1:1)盐或替诺福韦二吡呋酯萘-2-磺酸(1:1)盐。
4.根据权利要求3所述的替诺福韦二吡呋酯的固体，其中， 所述DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的X-射线粉末衍射图谱在以下2 Θ位置具有特征衍射峰:7.7° ±0.2°、10.1° ±0.2°、10.8° ±0.2°、13.4° ±0.2°、.16.3° ±0.2°、16.8° ±0.2°、17.6° ±0.2°、17.9° ±0.2°、19.2° ±0.2°、.20.6° ±0.2°、21.4° ±0.2°、22.5 ° ±0.2°、23.6 ° ±0.2°、26.I ° ±0.2°、.29.1° ±0.2° 和 30.5° ±0.2° ； 所述D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的X-射线粉末衍射图谱在以下2 Θ位置具有特征衍射峰:4.7° ±0.2°、10.4° ±0.2°、11.8° ±0.2°、14.4° ±0.2°、.16.5° ±0.2°、17.1° ±0.2°、17.7° ±0.2°、18.9° ±0.2°、20.5 ° ±0.2°、.20.9° ±0.2°、21.7° ±0.2°、24.7° ±0.2° 和 28.1° ±0.2° ； 所述DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的X-射线粉末衍射图谱在以下2 Θ位置具有特征衍射峰:5.0 ° ±0.2°、5.9° ±0.2°、7.4° ±0.2 °、8.I ° ±0.2°、.9.1° ±0.2°、10.1° ±0.2°、10.8° ±0.2°、11.6° ±0.2°、12.6° ±0.2°、.13.1° ±0.2°、13.8° ±0.2°、14.5° ±0.2°、14.8° ±0.2°、16.1° ±0.2°、.17.2° ±0.2°、18.4° ±0.2°、19.4° ±0.2°、20.I ° ±0.2°、21.3 ° ±0.2°、.21.7° ±0.2°、22.9° ±0.2°、23.4 ° ±0.2°、24.4 ° ±0.2°、25.2 ° ±0.2°、.26.2° ±0.2°、27.7° ±0.2° 和 30.4° ±0.2° ；
所述D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的X-射线粉末衍射图谱在以下2 Θ位置具有特征衍射峰:7.8 ° ±0.2°、8.1° ±0.2°、9.9° ±0.2°、11.8° ±0.2°、.12.0° ±0.2°、12.4° ±0.2°、13.6° ±0.2°、14.1° ±0.2°、16.1° ±0.2°、.16.6° ±0.2°、16.8° ±0.2°、18.1° ±0.2°、18.9° ±0.2°、19.5° ±0.2°、.20.3° ±0.2°、21.0° ±0.2°、21.4 ° ±0.2°、21.6 ° ±0.2°、22.6 ° ±0.2°、.24.1° ±0.2°、25.0° ±0.2° 和 25.5° ±0.2° ； 所述L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的X-射线粉末衍射图谱在以下2 Θ位置具有特征衍射峰:4.0 ° ±0.2°、6.3° ±0.2°、6.5° ±0.2°、6.9 ° ±0.2°、.7.5° ±0.2°、8.4° ±0.2°、9.2 ° ±0.2°、10.3° ±0.2°、11.4° ±0.2°、.12.2° ±0.2°、13.0° ±0.2°、13.8° ±0.2°、15.0° ±0.2°、16.0° ±0.2°、.17.1° ±0.2°、18.0° ±0.2°、18.7° ±0.2°、19.7° ±0.2°、20.3 ° ±0.2°、.20.7° ±0.2°、21.0° ±0.2°、21.6 ° ±0.2°、22.5 ° ±0.2°、23.3 ° ±0.2°、.23.8° ±0.2°、24.4° ±0.2°、24.9 ° ±0.2°、25.3 ° ±0.2°、26.0 ° ±0.2°、.27.5° ±0.2° 和 28.2° ±0.2°。
5.根据权利要求4所述的替诺福韦二吡呋酯的固体，其中， 所述DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的X-射线粉末衍射图谱具有以下的特征衍射峰及其相对强度:
6.权利要求1~5中任一项所述的替诺福韦二吡呋酯的固体的制备方法，所述制备方法选自以下方法中的任意一种: 方法一:式IV所示替诺福韦二吡呋酯复合物的制备方法，该方法包括: (1)将替诺福韦二吡呋酯和DL-酒石酸、D-酒石酸、L-酒石酸、DL-苹果酸或D-苹果酸溶解在溶剂中； (2)析出固体； (3)分离所析出的固体；(4)可选地，将分离的固体进行干燥，或将分离的固体进一步纯化后再干燥； 方法二:式V所示替诺福韦二吡呋酯共晶或盐的制备方法，该方法包括: (1)在溶剂中，形成一种包含替诺福韦二吡呋酯和酸的溶液； (2)析晶； (3)分离所析出的固体； (4)可选地，将分离的固体进行干燥，或将分离的固体进一步纯化后再干燥。
7.根据权利要求6所述的替诺福韦二吡呋酯的固体的制备方法，其中， 方法一的步骤(1)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或它们的混合物；替诺福韦二吡呋酯与DL-酒石酸、D-酒石酸、L-酒石酸、DL-苹果酸或D-苹果酸的摩尔比为0.5:1~2:1 ; 方法二的步骤(1)中，所述溶剂选自水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、石油醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、丙酮、丁酮、戊酮、环己酮、甲苯、二甲苯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺或它们的混合物；所述替诺福韦二吡呋酯与酸摩尔比为4:1~0.5:1 ;优选地，当制备替诺福韦二吡呋酯酸(3:1)共晶或盐时，替诺福韦二吡呋酯与酸摩尔比为3.5:1~2.7:1 ;当制备替诺福韦二吡呋酯酸(2:1)共晶或盐时，替诺福韦二吡呋酯与酸摩尔比为2.5:1~1.7:1 ;当制备替诺福韦二吡呋酯酸(1:1)共晶或盐时，替诺福韦二吡呋酯与酸摩尔比为1.5:1~0.5:1。
8.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1~5中任一项所述的替诺福韦二吡呋酯的固体或权利要求6~7中任一项制备方法制得的替诺福韦二吡呋酯的固体，以及药用辅料。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其还包含另一种或另外多种选自以下的抗病毒剂或抗病毒辅助试剂:恩曲他滨、拉米夫定、阿巴卡韦、醋孟南、安普那韦、安普那韦、阿扎那韦、克拉夫定、Cobicistat、达匹韦林、地瑞那韦、地拉韦啶、去羟肌苷、德罗格韦、依法韦仑、埃替拉韦、恩夫韦地、恩替卡韦、依曲韦林、泛昔洛韦、福沙那韦、谷胱;甘妝、却地那韦、左旋咪唑、洛匹那韦、马拉维若、奈非那韦、奈韦拉平、喷昔洛韦、喷他脒、Phosphazid、丙帕锗、雷特格韦、利巴韦林、利匹韦林、利托那韦、沙查那韦、司他夫定、替比夫定、替拉那韦、伏立诺他、扎西他滨、齐多夫定或它们的药用盐；优选恩曲他滨、拉米夫定、Cob i c i stat、依法韦仑、埃替拉韦或利匹韦林或它们的药用盐。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其选自下列之一: 包含治疗有效量的所述的替诺福韦二吡呋酯的固体和恩曲他滨的药物组合物；或者， 包含治疗有效量的所述的替诺福韦二吡呋酯的固体、恩曲他滨和依法韦仑的药物组合物；或者， 包含治疗有效量的所述的替诺福韦二吡呋酯的固体、恩曲他滨和盐酸立匹韦林的药物组合物；或者， 包含治疗有效量的所述的替诺福韦二吡呋酯的固体、恩曲他滨、埃替拉韦和Cobicistat的药物组合物；或者， 包含治疗有效量的所述的替诺福韦二吡呋酯的固体和拉米夫定的药物组合物；或者， 包含治疗有效量的所述的替诺福韦二吡呋酯的固体、拉米夫定和依法韦仑的药物组合物。
11.权利要求1~5中任一项所述的替诺福韦二批呋酯的固体或权利要求6~7中任一项所述的制备方法制得的替诺福韦二吡呋酯的固体在制备预防和/或治疗病毒感染的药物中的应用。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述的替诺福韦二吡呋酯的固体在制备预防和/或治疗乙型肝炎病毒和/或人类免疫缺陷病毒感染的药物中的应用。
【文档编号】C07F9/6561GK103626803SQ201310346710
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2013年8月9日 优先权日:2012年8月23日
【发明者】潘旭松, 肖宁, 王勇, 向志祥, 陆崇玉, 贾晓曼, 罗杰, 郑伟 申请人:四川海思科制药有限公司