利普司他汀的提纯方法
【专利摘要】本发明提供一种利普司他汀的提纯方法，其包括：1）提供利普司他汀的有机溶剂萃取液；2）将步骤1）所述的利普司他汀的有机溶剂萃取液进行浓缩；3）将步骤2）得到的浓缩物与C5-C20烷烃以及液态有机盐混合，过滤，得到滤液；以及4）将步骤3）得到的滤液进行降温结晶，从而得到所述的利普司他汀。本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：本发明采取萃取、浓缩、结晶等简单的方法，实现了利普司他汀的提取，所得利普司他汀的HPLC纯度可高达（例如）86%；绝对含量可高达（例如）74%。克服了现有技术设备成本高、耗能大、操作繁琐、一次处理量小等缺陷，降低了生产成本，提高了生产效率，适合工业化大生产。
【专利说明】利普司他汀的提纯方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药领域，具体而言，涉及一种利普司他汀的提纯方法。
【背景技术】
[0002] 利普司他汀（也可称为尼泊司他汀）的英文名Lipstatin，CAS号：96829-59-3,分 子式：C 29H49NO5，分子量：491. 708,结构式如下式I所示：
[0003]
【权利要求】
1. 一种利普司他汀的提纯方法，其包括： 1) 提供利普司他汀的有机溶剂萃取液； 2) 将步骤1)所述的利普司他汀的有机溶剂萃取液进行浓缩； 3) 将步骤2)得到的浓缩物与C5-C2(l烷烃以及液态有机盐混合，过滤，得到滤液；以及 4) 将步骤3)得到的滤液进行降温结晶，从而得到所述的利普司他汀。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述的液态有机盐选自丁酸三乙胺、丁酸二乙 胺、丁酸乙胺、醋酸丁胺、醋酸二丙胺、醋酸丙胺、醋酸三丙胺、丁酸二甲胺、丁酸三甲胺、丙 酸三乙胺、丙酸二乙胺、丙酸乙胺、丙酸丙胺、丙酸二丙胺以及丙酸丁胺中的一种或几种，优 选为醋酸丁胺。
3. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述的C5-C2(l烷烃选自戊烷、己烷、庚烷、辛烷、异 辛烷、壬烷、癸烷、十三烷、十四烷、十五烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、甲基环戊烷、乙基环戊 烷、丙基环戊烷、丁基环戊烷、甲基环己烷、乙基环己烷、丙基环己烷、丁基环己烷、甲基环庚 烷、乙基环庚烷、丙基环庚烷以及丁基环庚烷中的一种或几种，优选为异辛烷。
4. 根据权利要求1所述的方法，其中，步骤2)得到的浓缩物与所述的C5-C2(l烷烃的重 量体积比为1: (2-8)，优选为1: (3-7)。
5. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述的C5-C2(l烷烃与所述的液态有机盐的体积重 量比为 1: (〇? 05-0. 5)，优选为 1: (0? 1-0. 25)。
6. 根据权利要求1所述的方法，其中，步骤4)所述的降温结晶包括： i)将步骤3)得到的滤液与C5-C2(l烷烃混合；以及 ii )将步骤i )得到的混合液降温至-20?-10°C;以进行结晶，从而得到所述的利普司 他汀。
7. 根据权利要求6所述的方法，其中，步骤3)得到的滤液与所述的C5-C2(l烷烃的体积 比为 1: (〇? 4-2. 5);优选为 1: (0? 6-1. 1)。
8. 根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中，在步骤1)所述的利普司他汀的有 机溶剂萃取液中，所述的有机溶剂包含乙腈。
9. 根据权利要求8所述的方法，其中，所述的利普司他汀的有机溶剂萃取液是通过以 下方法得到的： a) 将经过发酵产生利普司他汀的发酵液的pH调至1. 5-6. 5,优选为3-5 ; b) 将步骤a)得到的发酵液与第一有机溶剂以及第二有机溶剂混合，以进行萃取，分离 得到含有利普司他汀的萃取液，浓缩； c) 将步骤b)得到的浓缩物用C5-C2(l烷烃进行提取，分离得到含有利普司他汀的提取 液；以及 d) 将步骤c)得到的提取液用乙腈进行萃取，分离得到所述的利普司他汀的有机溶剂萃 取液； 其中，所述的第一有机溶剂的极性高于所述的第二有机溶剂。
10. 根据权利要求9所述的方法，其中，在步骤b)中，所述的第一有机溶剂选自甲醇、乙 醇、丙醇、异丙醇以及丙酮中的一种或几种，优选为乙醇；以及所述的第一有机溶剂与所述 的发酵液的体积比优选为（〇. 08-0. 8) : 1 ;更优选为（0. 1-0. 6) : 1 ;更优选为（0. 1-0. 3) : 1。
11. 根据权利要求9所述的方法，其中，在步骤b)中，所述的第二有机溶剂选自乙酸乙 酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、甲酸丁酯、丁 酸甲酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯等低级酯中的一种或几种，优选为醋酸丁酯；以及所述的第二 有机溶剂与所述的发酵液的体积比优选为（0. 2-3. 0) : 1 ;更优选为（0. 3-1. 0) : 1。
12. 根据权利要求9所述的方法，其中，在步骤c)中，步骤b)得到的浓缩物与所述的 C5_C2Q烷烃的重量体积比为1: (2-10);优选为1: (4-6)。
13. 根据权利要求9所述的方法，其中，在步骤d)中，步骤c)得到的提取液与所述的乙 腈的体积比为1: (〇? 05-2);优选为1: (0? 2-0. 5)。
【文档编号】C07D305/12GK104418825SQ201310367722
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年8月21日 优先权日:2013年8月21日
【发明者】彭平, 郭萍, 张洪兰, 叶静 申请人:北大方正集团有限公司, 北大国际医院集团重庆大新药业股份有限公司, 北大国际医院集团有限公司