抑制有丝分裂的化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)的化合物和治疗癌症的方法。具体来说，本发明提供极光激酶A的有效抑制剂、包含所述化合物的医药组合物和使用所述化合物治疗癌症的方法。
【专利说明】抑制有丝分裂的化合物
[0001]本申请是申请日为2007年11月14日，申请号为200780042383.7，发明名称为“抑制有丝分裂的化合物”的申请的分案申请。
_2] 优先权
[0003]本申请主张2006年11月16日申请的美国临时专利申请案第60 / 859，340号的优先权，该案全文以引用的方式并入本文中。
【技术领域】
[0004]本发明涉及治疗癌症的化合物和方法。具体来说，本发明提供抑制极光(Aurora)激酶的化合物、包含所述化合物的医药组合物和使用所述化合物治疗癌症的方法。
【背景技术】
[0005]据美国癌症学会(American Cancer Society)估计,2004年有140万美国人被新确诊患有癌症并且有约56万受害者死于该病。尽管医学进步已提高了癌症存活率，但持续存在对新颖和更有效治疗的需要。
[0006]癌症特征为不受控制的细胞繁殖。有丝分裂是细胞周期的一个阶段，期间发生一系列确保染色体分离进入两个子细胞的保真性的复杂事件。目前的数种癌症疗法(包括紫杉烧(taxane)和长春花属生物碱(vinca alkaloid))用以抑制有丝分裂机制。有丝分裂进程主要是通过蛋白水解和通过有丝分裂激酶所介导的磷酸化作用来调控。极光激酶家族成员(例如极光A、极光B、极光C)经由调节中心体分离、纺锤体动力学、纺锤体组装检查点、染色体排列和细胞质分裂来调控有丝分裂进程(杜戴尔特(Dutertre)等人，致癌基因(Oncogene), 21:6175(2002);贝尔尼克(Berdnik)等人，当代生物学(Curr.Biol.),12:640(2002))。在数种肿瘤类型`(包括那些结肠癌和乳癌)中极光激酶的过度表达和/或扩增与肿瘤形成相关(沃纳(Warner)等人,分子肿瘤疗法(Mol.Cancer Ther.),2 =589(2003);比斯科夫(Bischoff)等人，欧洲分子生物学组织(EMBO)，17:3062 (1998)；森(Sen)等人，癌症研究(CancerRes.), 94: 1320 (2002)) 0此外，抑制肿瘤细胞中的极光激酶致使有丝分裂停滞和细胞凋亡，暗示这些激酶是癌症疗法的重要靶点(迪茨费德(Ditchfield)，细胞生物学杂志(J.Cell Biol.)，161:267 (2003);哈林顿(Harrington)等人，自然医学(Nature Med.)，I (2004))。假设有丝分裂在几乎所有恶性疾病的进程中起主要作用，则预期极光激酶抑制剂在整个人类肿瘤的广泛范围中具有应用性。因此对新颖极光激酶抑制剂存在需要。
【发明内容】
[0007]克莱本(Claiborne)等人的国际专利公开案W005 / 111039揭示具有极光激酶抑制活性的嘧啶并苯并氮杂卓化合物。本
【发明者】目前已发现具有出乎意料优越的针对极光激酶A的效能的嘧啶并苯并氮杂卓化合物。所主张的化合物适用于活体外和活体内抑制极光激酶A活性，并且特别适用于治疗各种细胞增殖性疾病。[0008]因此，在一方面，本发明提供式(I)所表示的化合物:
[0009]
HO
ZiC0
HN
[0010]或其医药学上可接受的盐，其中:
[0011]Ra选自由C1^脂族基、C1^3氟脂族基、-R1、-T-R1,-R2和-T-R2组成的群组；
[0012]T为任选经氟取代的CV3亚烷基链；
[0013]R1为任选取代的芳基、杂芳基或杂环基；
[0014]R2 选自由卤基、-C = C-R3、-CH=CH-R3、-N(R4)JP -OR5 组成的群组；
[0015]R3为氢或任选取代的脂族基、芳基、杂芳基或杂环基；
[0016]各R4独立地为氢或任选取代的脂族基、芳基、杂芳基或杂环基；或者同一氮原子上的两个R4连同氮原子一起形成除氮原子以外具有0-2个选自N、0和S的环杂原子的任选取代的5至6元杂芳基或4至8元杂环基环；
[0017]R5为氢或任选取代 的脂族基、芳基、杂芳基或杂环基；并且
[0018]Rb 选自由氟、氯、-CH3> -CF3> -OH、-OCH3> -OCF3> -OCH2CH3 和-OCH2CF3 组成的群组。
[0019]在一些实施例中，R1为任选经一个或两个独立地选自由卤基、C1^3脂族基和Cu氟脂族基组成的群组的取代基取代的5或6元芳基、杂芳基或杂环基环。在某些实施例中，R1为任选经一个或两个独立地选自由卤基、Cu脂族基和Cu氟脂族基组成的群组的取代基取代的苯基、呋喃基、吡咯烷基或噻吩基环。
[0020]在一些实施例中，R3为氢、CV3脂族基、C1^3氟脂族基或-CH2-0CH3。
[0021]在一些实施例中，R5为氢、CV3脂族基或Cu氟脂族基。
[0022]在某些实施例中，Ra为卤基、CV3脂族基、C1^3氟脂族基、-OH、-0 (C1^3脂族基)、-0(0^3氟脂族基)、-C = C-R3, -CH=CH-R3,或任选取代的吡咯烷基、噻吩基、呋喃基或苯环，其中R3为氢、CV3脂族基、Cu氟脂族基或-CH2-0CH3。在某些特定实施例中，Ra选自由下列各基团组成的群组:氯、氟、Ci_3脂族基、Cp3氟脂族基、-0CH3、-0CF3、-C = C-H>-C = C-CH3、-C = C-CH2OCH3、-CH=CH2、-CH=CHCH3、N-甲基吡咯烷基、噻吩基、甲基噻吩基、呋喃基、甲基呋喃基、苯基、氟苯基和甲苯基。
[0023]表1展示式⑴化合物的特定实例。
[0024]表1.极光激酶抑制剂
[0025]
【权利要求】
1.一种式⑴的化合物:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为任选经一个或两个独立地选自由卤基、CV3脂族基和Cu氟脂族基组成的群组的取代基取代的5或6元芳基、杂芳基或杂环基环。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra为卤基、CV3脂族基、CV3氟脂族基、-OH、-0 ((V3 脂族基)、-0 ((V3 氟脂族基)或-C E C-R3, -CH = CH-R3，其中 R3 为氢、C1^3脂族基、CV3氟脂族基或-CH2-OCH3 ;或者Ra为任选经一个或两个独立地选自由卤基、C1^3脂族基和Cu氣脂族基组成的群组的取代基取代的苯基、咲喃基、批略烷基或唾吩基环。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中1^选自由下列各基团组成的群组:氯、氟、CV3脂族基、C1^3 氟脂族基、-OCH3、-OCF3、-C = C-H、-C = C-CH3、-C = C-CH2OCH3、-CH = CH2、-CH=CHCH3> N-甲基吡咯烷基、噻吩基、甲基噻吩基、呋喃基、甲基呋喃基、苯基、氟苯基和甲苯基。
5.一种化合物，其为4-{[9-乙炔基-7-(2-氟-6-甲氧苯基)-5H-嘧啶并[5，4_d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸或其医药学上可接受的盐。
6.一种化合物，其为4- {[7- (2-氟-6-甲氧苯基)-9-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-5H-嘧啶并[5，4-d] [2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸或其医药学上可接受的盐。
7.一种化合物，其为4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧苯基)-5H-嘧啶并[5，4_d] [2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸或其医药学上可接受的盐。
8.一种化合物，其为4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧苯基)-5H-嘧啶并[5，4_d] [2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2_甲氧基苯甲酸钠。
9.一种医药组合物，其包含根据权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物。
10.一种抑制细胞中极光(Aurora)激酶活性的方法，其包含使需要抑制极光激酶的细胞与根据权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物接触。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述极光激酶为极光激酶A。
12.一种根据权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制备治疗有需要的患者中极光激酶介导的病症的药物。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述极光激酶介导的病症为癌症。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述癌症选自由结肠直肠癌、卵巢癌、乳癌、胃癌、前列腺癌和胰腺癌组成的群组。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述癌症选自由乳癌、结肠直肠癌和胰腺癌组成的群组。
【文档编号】C07D487/04GK103483343SQ201310367332
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2007年11月14日 优先权日:2006年11月16日
【发明者】克里斯托弗·F·克莱本, 托德·B·塞尔斯, 斯蒂芬·G·斯特劳德 申请人:米伦纽姆医药公司