4-二羟基硼基-l型苯丙氨酸的制备方法
【专利摘要】本发明提供一种4-二羟基硼基-L型苯丙氨酸的制备方法，其包括：使式(I)所示的胺端经保护的(S)-4-卤基苯丙氨酸与硼化剂及有机锂化合物反应，以获得反应混合物，该反应混合物包含式(II)所示的胺端经保护的(S)-4-二羟基硼基苯丙氨酸，且R为保护基；自该反应混合物中分离得到该胺端经保护的(S)-4-二羟基硼基苯丙氨酸；以及去保护该胺端经保护的(S)-4-二羟基硼基苯丙氨酸的保护基，以制得4-二羟基硼基-L型苯丙氨酸。
【专利说明】4-二超基棚基-L型苯丙氨酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种利用测中子捕捉疗法治疗癌症的测化物的制备方法，尤其涉及一 种4-严8)二轻基测基-L型苯丙氨酸的制备方法。
【背景技术】
[0002] 4-(1吃）二轻基测基-L 型苯丙氨酸（4-(1吃)boronoA^henylalanine, ki°BPA)为 目前已知能利用测中子捕捉疗法（boron neutron capUire therapy, BNCT)治疗癌症的重 要测化物。
[000引因此，目前已发展各种kBPA的合成方法。如下列式（A)所示，现有技术的kBPA 合成方法包括形成键结（a)与键结（b)二种方式：
[0004]
【权利要求】
1. 一种4-二羟基硼基-L型苯丙氨酸的制备方法，其包括下列步骤： 使胺端经保护的（S)-4-卤基苯丙氨酸与硼化剂及有机锂化合物反应，以获得反应混 合物，其中该反应混合物包含胺端经保护的（S) -4-二羟基硼基苯丙氨酸，该胺端经保护的 (S)-4-卤基苯丙氨酸具有下列式（I)所示的结构，该胺端经保护的（S)-4-二羟基硼基苯丙 氨酸具有下列式（II)所示的结构，且在式（I)及式（II)中，R为保护基；
自该反应混合物中分离得到该胺端经保护的（S)-4-二羟基硼基苯丙氨酸； 去保护该胺端经保护的（S)-4-二羟基硼基苯丙氨酸的保护基，以制得4-二羟基硼 基-L型苯丙氨酸。
2. 根据权利要求1所述的4-二羟基硼基-L型苯丙氨酸的制备方法，其中该硼化剂具 有大于或等于98%的1(1硼纯度，且该胺端经保护的（S) -4-二羟基硼基苯丙氨酸为胺端经保 护的（S)-4-C°B)二羟基硼基苯丙氨酸，4-二羟基硼基-L型苯丙氨酸为4-C°B)二羟基硼 基-L型苯丙氨酸。
3. 根据权利要求1或2所述的4-二羟基硼基-L型苯丙氨酸的制备方法，其中在式（I) 中，X为碘基或溴基。
4. 根据权利要求1或2所述的4-二羟基硼基-L型苯丙氨酸的制备方法，其中在式（I) 及式（II)中，该保护基选自于由下列所组成的群组：叔丁氧羰基、三苯甲基、3, 5-二甲氧苯 异丙氧羰基、2-(4-联苯基）异丙氧羰基及2-硝基苯基亚磺酰基。
5. 根据权利要求1或2所述的4-二羟基硼基-L型苯丙氨酸的制备方法，其中使该胺 端经保护的（S)-4-卤基苯丙氨酸与该硼化剂及该有机锂化合物反应以获得该反应混合物 的步骤包括： 在-KKTC至_50°C的温度下，使该胺端经保护的（S)-4-卤基苯丙氨酸与该硼化剂及该 有机锂化合物反应，以获得该反应混合物。
6. 根据权利要求1或2所述的4-二羟基硼基-L型苯丙氨酸的制备方法，其中该硼化 剂相对于该胺端经保护的（S)-4-卤基苯丙氨酸的当量比值介于2至5之间。
7. 根据权利要求1所述的4-二羟基硼基-L型苯丙氨酸的制备方法，其中该有机锂化 合物相对于该胺端经保护的（S)-4-卤基苯丙氨酸的当量比值至少为3。
8. 根据权利要求1或2所述的4-二羟基硼基-L型苯丙氨酸的制备方法，其中使胺端 经保护的（S)-4-卤基苯丙氨酸与该硼化剂及该有机锂化合物反应以获得该反应混合物的 步骤包括： 混合该胺端经保护的（S)-4-卤基苯丙氨酸、反应溶剂及该硼化剂，以获得混合溶液； 以及 在-KKTC至_50°C的温度下，将含有该有机锂化合物的惰性有机溶剂加入该混合溶液 中，以获得该反应混合物。
9. 根据权利要求1或2所述的4-二羟基硼基-L型苯丙氨酸的制备方法，其中自该反 应混合物中分离得到该胺端经保护的（S)-4-二羟基硼基苯丙氨酸的步骤包括： 加入水性溶液至该反应混合物中，以获得第一水层； 使用萃取溶剂萃取该第一水层，以获得第二水层，其中该第二水层包含该胺端经保护 的（S)-4-二羟基硼基苯丙氨酸；以及 调整该第二水层的酸碱值至低于4,由此使该胺端经保护的（S)-4-二羟基硼基苯丙氨 酸结晶，以自该第二水层中分离得到该胺端经保护的（S)-4-二羟基硼基苯丙氨酸。
10. 根据权利要求1或2所述的4-二羟基硼基-L型苯丙氨酸的制备方法，其中去保护 该胺端经保护的（S)-4-二羟基硼基苯丙氨酸的保护基以制得4-二羟基硼基-L型苯丙氨 酸的步骤包括： 酸化第一有机溶液，该第一有机溶液为含有该胺端经保护的（S) -4-二羟基硼基苯丙 氨酸与第一有机溶剂的混合物，由此去保护该胺端经保护的（S)-4-二羟基硼基苯丙氨酸 的保护基，以制得4-二羟基硼基-L型苯丙氨酸。
11. 根据权利要求1或2所述的4-二羟基硼基-L型苯丙氨酸的制备方法，其中去保护 该胺端经保护的（S) -4-二羟基硼基苯丙氨酸的保护基，以制得4-二羟基硼基-L型苯丙氨 酸的步骤包括： 酸化第一有机溶液，该第一有机溶液为含有该胺端经保护的（S) -4-二羟基硼基苯丙 氨酸与第一有机溶剂的混合物，由此去保护该胺端经保护的（S)-4-二羟基硼基苯丙氨酸 的保护基，以获得酸性混合物，其中该酸性混合物包含4-二羟基硼基-L型苯丙氨酸；以及 调整该酸性混合物的酸碱值至大于1，由此使4-二羟基硼基-L型苯丙氨酸结晶，以自 该酸性混合物中获得4-二羟基硼基-L型苯丙氨酸。
【文档编号】C07F5/02GK104447823SQ201310413974
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年9月12日 优先权日:2013年9月12日
【发明者】许坤旺, 黄淑芬, 萧家政 申请人:信东生技股份有限公司