伊伐布雷定及其中间体的制备方法
【专利摘要】本发明提供一种伊伐布雷定及其中间体脱氢伊伐布雷定的制备方法，所述脱氢伊伐布雷定的制备方法包括：步骤a1，使式II所示化合物与式III所示化合物在缚酸剂和复合相转移催化剂的存在下于极性非质子溶剂中发生亲核取代反应生成脱氢伊伐布雷定，以及步骤b1，对步骤a1中得到的脱氢伊伐布雷定进行分离、纯化；复合相转移催化剂由质量比为1～10：1的季铵盐类相转移催化剂和聚醚类相转移催化剂组成，所述X选自Cl、Br、I、磺酰氧基、甲烷磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、邻甲苯磺酰氧基或间甲苯磺酰氧基。本发明的方法可显著缩短亲核取代反应时间，提高产品纯度，避免柱层析过程，降低生产成本。
【专利说明】伊伐布雷定及其中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成【技术领域】，具体涉及伊伐布雷定及其中间体脱氨伊伐布雷定 的制备方法。
【背景技术】
[0002] 伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐具有非常高的药理学和治疗价值， 可广泛用于治疗或预防也肌缺血的各种临床状况，如也绞痛、也肌梗塞和伴随的节律奈乱 等，还可用于也力衰竭的治疗，是一种治疗前景非常广阔的新一代也血管类药物。
[0003] 盐酸伊伐布雷定，化学名为；7, 8-二甲氧基-3- (3-[[ (1巧（4, 5-二甲氧基苯并环 下焼-1-基）甲基]-甲氨基]丙基）-1，3, 4, 5-四氨-2H-苯并氮杂卓-2-丽盐酸盐，其结 构如下所示：
[0004]
【权利要求】
1. 一种脱氢伊伐布雷定的制备方法，其特征在于，包括： 步骤al:使式II所示的化合物与式III所示的化合物在缚酸剂和复合相转移催化剂 的存在下于极性非质子溶剂中发生亲核取代反应生成脱氢伊伐布雷定；
步骤bl:对步骤al中得到的脱氢伊伐布雷定进行分离、纯化； 其中，所述复合相转移催化剂由质量比为1?10 :1的季铵盐类相转移催化剂和聚醚类 相转移催化剂组成，所述X选自Cl、Br、I、磺酰氧基、甲烷磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺 酰氧基、邻甲苯磺酰氧基或间甲苯磺酰氧基。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述季铵盐类相转移催化剂选自苄 基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苯扎溴铵或苄基三甲基溴化铵，优选苯扎溴铵；所述 聚醚类相转移催化剂选自聚乙二醇、聚氧乙烯脂肪醇或聚氧乙烯烷基酚，优选聚乙二醇，更 优选分子量在200?800之间的聚乙二醇。
3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述复合相转移催化剂的用量为 式III所示化合物质量的2. 0%?6. 0%，优选4. 0%。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述复合相转移催化 剂中，所述季铵盐类相转移催化剂和所述聚醚类相转移催化剂的质量比为3?7 :1，优选5 : 1〇
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂选自碳酸 钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸氢钠；所述极性非质子溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、 二甲基亚砜或乙腈。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤al中的亲核 取代反应在80-85 °C下进行； 优选地，所述步骤bl包括：式II所示的化合物与式III所示的化合物反应后,冷却,过 滤，收集滤液，将滤液加入饱和氯化钠溶液中，用乙酸乙酯进行萃取，分离有机相，减压浓缩 后得到脱氢伊伐布雷定。
7. -种伊伐布雷定的制备方法，其特征在于，所述伊伐布雷定通过采用权利要求1-6 中任一项所述的制备方法制备的脱氢伊伐布雷定制备。
8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述伊伐布雷定的制备方法包括以 下步骤： 步骤a2 :采用权利要求1-6中任一项所述的制备方法制备得到脱氢伊伐布雷定； 步骤b2 :溶解所述脱氢伊伐布雷定，并通过成盐反应得到脱氢伊伐布雷定有机酸盐； 步骤c2 :溶解所述脱氢伊伐布雷定有机酸盐，通过加氢反应得到伊伐布雷定有机酸 盐； 步骤d2 :溶解所述伊伐布雷定有机酸盐，经调pH值、萃取、分离、洗涤后得到伊伐布雷 定。
9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述伊伐布雷定的制备方法包括以 下步骤： 步骤a2 :采用权利要求1-6中任一项所述的制备方法制备得到式I所示的脱氢伊伐布 雷定； 步骤b2 :采用有机溶剂溶解所述脱氢伊伐布雷定，然后加入有机酸，成盐析晶，过滤得 到脱氢伊伐布雷定有机酸盐； 步骤c2 :采用甲醇或乙醇溶解所述脱氢伊伐布雷定有机酸盐，然后在钯炭催化剂作用 下发生加氢反应，反应结束后过滤，收集滤液，减压蒸干溶剂，得到伊伐布雷定有机酸盐； 步骤d2 :加水溶解所述伊伐布雷定有机酸盐，调pH值至8?9,然后用乙酸乙酯进行萃 取，分离有机相，并依次用饱和金属络合剂溶液和饱和氯化钠溶液洗涤后，分离有机相，经 干燥和脱色后，过滤，收集滤液，减压蒸干溶剂，得到伊伐布雷定。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b2中的有机溶剂选自甲 醇、乙醇、乙腈、丙酮或乙酸乙酯； 优选地，所述步骤b2中的有机酸选自草酸、酒石酸、丙二酸、乳酸、乙酸、丙酮酸、富马 酸、琥珀酸、马来酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸或樟脑磺酸；更优选地，所述有机酸选自乙酸、 草酸或酒石酸； 优选地，所述步骤d2中的金属络合剂选自氨羟络合剂、氨羧络合剂、乙二胺四乙酸二 钠或巯基络合剂中的一种或多种。
【文档编号】C07D223/16GK104447553SQ201310432959
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年9月22日 优先权日:2013年9月22日
【发明者】谭珍友, 龙超峰, 邓军, 谢称石, 黄爱君 申请人:广东众生药业股份有限公司