一种2-噻吩乙酸的合成方法
【专利摘要】本发明是一种2-噻吩乙酸的合成方法，其步骤如下：在反应容器中加入噻吩，甲苯，加入无水三氯化铝，升温至50-60℃滴加氯乙酸甲酯，滴毕保温；将反应液冷却至室温后倒入适量冰水和盐酸中，分层，水层用适量甲苯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液碱液浓缩至干得到2-噻吩乙酸甲酯；在反应容器中加入氢氧化钠水溶液和2-噻吩乙酸甲酯，升温至70-80℃保温2-3h，保温结束后降温至室温，用浓盐酸调节ph=0.5，冷却至0-10℃，保温1-2h，过滤，滤饼烘干得到2-噻吩乙酸。本发明方法工艺路线短、原料价廉易购、收率高、产品质量好，适合大规模生产。
【专利说明】一种2-噻吩乙酸的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种医药中间体2-噻吩乙酸的制备方法，属于医药和化工【技术领域】。【背景技术】
[0002]2-噻吩乙酸是制备2-噻吩乙酰氯的重要原料，在制药行业应用广泛，是光谱抗菌药头孢噻吩、头孢噻啶、头孢西丁的中间体，对头孢菌素母核进行结构修饰，可提高药物的抗菌活性。
[0003]关于2-噻吩乙酸报道的合成方法有很多，都是以噻吩为原料，采用多步合成工艺，最终得到产物。但最主要的还是以下几种方法:
1、以噻吩为原料，在催化剂下乙酰化得到2-乙酰噻吩，然后与乙醇、硫磺、氨水在加压条件下进行反应得到2-噻吩乙酰胺，再水解得到2-噻吩乙酸，该工艺在2-乙酰噻吩制备2-噻吩乙酰胺的过程中需要在高下下进行，并且硫磺用量过大，产物收率低。
[0004]2、以噻吩为原料，在三氯氧磷和N，N- 二甲基甲酰胺下反应得到2-噻吩甲醛，然后与氰化钠反应，得到的产物加氢还原得到2-噻吩乙腈，再水解得到产物，该方法路线长，需要使用剧毒物氰化钠，并且需要使用大量的钼催化剂，从安全和经济上考虑不适合工业化生产。
[0005]3、以噻吩为原料经氯甲基化反应得到2-氯甲基噻吩，然后与一氧化碳、甲醇、氢氧化钾在钴盐的催化下加压生成2-噻吩乙酸酯，再经过水解得到2-噻吩乙酸，这种方法中所得的2-氯甲基噻吩是一种催泪物质，且不稳定，不能长时间放置，且有爆炸的危险。
[0006]4、以噻吩经过乙酰化得到2-乙酰噻吩，然后在120°C下与C4-C8脂肪族伯胺或环胺催化制得相应的亚胺，然后亚胺`再与过量的硫在不高于100°c的有机溶剂中反应得到2-噻吩硫酰胺，再经过水解、酸化得到2-噻吩乙酸，此方法反应步骤繁琐，中间产品分离困难，目标化合物产率低，不适合工业化生产。
[0007]5、以噻吩为原料，与乙醛酸反应，然后还原得到2-噻吩乙酸，该方法工艺简单，但所用乙醛酸需要进行脱水处理，成本高，且未对过量的赤磷进行说明。
[0008]6、以噻吩为原料，经过乙酰化得到2-乙酰噻吩，然后氧化得到2-噻吩乙醛酸，再用水合肼还原得到2-噻吩乙酸，该工艺路线相对短，但2-乙酰噻吩氧化得到2-噻吩乙醛酸收率偏低，只有86.5%。
【发明内容】
[0009]本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一条工艺简单、合理、成本低、环境污染小、适合工业化生产的2-噻吩乙酸的合成方法。
[0010]本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种2-噻吩乙酸的合成方法，其特点是，其步骤如下:
(I)2-噻吩乙酸甲酯的制备；
在带有机械搅拌、温度计和冷凝管的反应容器中加入噻吩，适量的甲苯，在20_25°C下加入无水三氯化铝，升温至50-60°C滴加氯乙酸甲酯，滴毕，在此温度下保温4-6h;保温结束后，将反应液冷却至室温后倒入适量冰水和l_3mol/L盐酸中，分层，水层用适量甲苯萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液碱液浓缩至干得到2-噻吩乙酸甲酷；
所述的噻吩、无水三氯化铝、氯乙酸甲酯的质量比为82-86 =145-150: 105-115 ；
(2) 2-噻吩乙酸的制备；
在带有机械搅拌、温度计的反应容器中加入质量浓度为30%氢氧化钠水溶液，再加入2-噻吩乙酸甲酯，升温至70-80°C保温2-3h，保温结束后降温至室温，用浓盐酸调节Ph=0.5，冷却至0-10°C，保温l_2h，过滤，滤饼烘干得到2-噻吩乙酸；
所述的氢氧化钠水溶液与2-噻吩乙酸甲酯的质量比为150:150-155。
[0011]本发明所述的2-噻吩乙酸的合成方法的步骤(I)中:所述的噻吩、无水三氯化铝、氯乙酸甲酯的质量比优选为84:147: 110 ;在步骤(2)中:所述的氢氧化钠水溶液与2-噻吩乙酸甲酯的质量比优选为150:151.6。
[0012]本发明的合成工艺路线如下:
【权利要求】
1.一种2-噻吩乙酸的合成方法，其特征在于，其步骤如下: (1)2-噻吩乙酸甲酯的制备； 在带有机械搅拌、温度计和冷凝管的反应容器中加入噻吩，适量的甲苯，在20-25°C下加入无水三氯化铝，升温至50-60°C滴加氯乙酸甲酯，滴毕，在此温度下保温4-6h ;保温结束后，将反应液冷却至室温后倒入适量冰水和l_3mol/L盐酸中，分层，水层用适量甲苯萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液碱液浓缩至干得到2-噻吩乙酸甲酷； 所述的噻吩、无水三氯化铝、氯乙酸甲酯的质量比为82-86 =145-150: 105-115 ； (2)2-噻吩乙酸的制备； 在带有机械搅拌、温度计的反应容器中加入质量浓度为30%氢氧化钠水溶液，再加入2-噻吩乙酸甲酯，升温至70-80°C保温2-3h，保温结束后降温至室温，用浓盐酸调节Ph=0.5，冷却至0-10°C，保温l_2h，过滤，滤饼烘干得到2-噻吩乙酸； 所述的氢氧化钠水溶液与2-噻吩乙酸甲酯的质量比为150:150-155。
2.根据权利要求1所述的2-噻吩乙酸的合成方法，其特征在于，在步骤(I)中:所述的噻吩、无水三氯化铝、氯乙酸甲酯的质量比为84:147: 110 ;在步骤(2)中:所述的氢氧化钠水溶液与2-噻吩乙酸甲酯的质量比为150:151.6。
【文档编号】C07D333/24GK103467441SQ201310434284
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年9月23日 优先权日:2013年9月23日
【发明者】舒茂胜, 蔡跃冬 申请人:连云港宏业化工有限公司