一种吉非替尼已知杂质的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种吉非替尼已知杂质的制备方法，包括将起始原料2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈、3-氟-4-氯苯胺、乙酸溶剂，以及原甲酸三甲酯或者原甲酸三乙酯混合，通过“一锅煮”方法，简便地制得该吉非替尼杂质的粗品，由重结晶可得高纯度的吉非替尼的该已知杂质，即N-(4-chloro-3-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine。本发明具有合成路线简短、操作简单、所得产品纯度较高、可应用于对照品研究等特点。
【专利说明】一种吉非替尼已知杂质的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及一种吉非替尼已知杂质的制备方法。
【背景技术】
[0002]吉非替尼(Gefitinib)是由Astra Zeneca公司开发的一种针对EGFR酪氨酸激酶的小分子抑制剂。2002年首次在日本上市，治疗其他化疗无效或不适合化疗的局部晚期或者复发的非小细胞肺癌，2003年5月在美国及澳大利亚获准作为三线单一治疗药物用于晚期非小细胞肺癌，它是第一个用于实体瘤治疗的针对特定靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂。
[0003]吉非替尼在2005年2月经过国家食品药品监督管理局(SFDA)批准正式在中国上市(商品名:吉非替尼)用于治疗接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。吉非替尼为下式的4- (3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6- (3-吗啉丙氧基)喹唑林:
【权利要求】
1.一种吉非替尼的位置异构化杂质 N- (4-chloro-3-f luorophenyl) -7_methoxy-6-(3-morpholinopropoxy) quinazolin-4-amine的制备方法,其特征在于，该方法包括如下步骤: (1)将2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈、3-氟-4-氯苯胺、原甲酸酯，以及乙酸溶剂，混合均匀，其中所述“原甲酸酯”选自原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯； (2)控制温度在80~105°C条件下，搅拌反应1.5~2h，TLC监测反应进程； (3)反应完成后，缓慢降至内温50~60°C，加入饱和食盐水，搅拌均匀，继续降温至内温5~10°C，搅拌析晶2~3h，抽滤得到类白色沉淀固体， (4)将上述固体悬浮于碳酸氢钠水溶液(pH8~9)搅拌浆化lh，抽滤至干，即N-(4-chloro-3-f luorophenyl) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazolin-4-amine 粗品； (5)将上述杂质粗品通过适当溶剂的重结晶精制步骤，得到该杂质。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈、3-氟-4-氯苯胺、原甲酸酯的摩尔比为1:1.0~1.1:1.4~1.7。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，原甲酸酯为原甲酸三乙酯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈、3-氟-4-氯苯胺、原甲酸酯的摩尔比为1:1.0:1.5。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，乙酸溶剂的体积是2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈重量的4.5~6.5倍(v/w,单位mL/g)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)的精制步骤包括如下步骤: (a)将该杂质粗品用乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂，或者甲醇和丙酮的混合溶剂，加热溶解，其中，乙醇:乙酸乙酯=2~4:1 (v/v),甲醇:丙酮=1~3:1 (v/v)； (b)保温条件下，加入活性炭，搅拌脱色Ih； (c)趁热抽滤，滤液自然降温至20~25°C搅拌析晶，抽滤至干，真空干燥即得N-(4-chloro-3-f luorophenyl) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazolin-4-amine 的精制品O
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，乙醇和乙酸乙酯混合体积比为乙醇:乙酸乙酯=3:1，甲醇和丙酮混合体积比为甲醇:丙酮=3:2。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)中活性炭的用量为该杂质粗品的3~5%。
【文档编号】C07D239/94GK103739558SQ201310434076
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2013年9月23日 优先权日:2013年9月23日
【发明者】刘永东, 闵涛, 车晓明, 张峰, 薛峪泉 申请人:南京优科生物医药研究有限公司, 南京优科制药有限公司, 南京优科生物医药有限公司