一种取代噻二嗪三酮类衍生物及其制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了通式Ⅰ所示的取代噻二嗪三酮类衍生物及其药学上可接受的盐、酯或前药，其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在治疗和预防人免疫缺陷病毒（HIV）感染药物中的应用。
【专利说明】一种取代噻二嗪三酮类衍生物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种取代噻二嗪三酮类衍生物及其制备方法与应用，属于医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002]人免疫缺陷病毒I型(HIV-1)是艾滋病(AIDS)的主要病原体。自1981年发现以来，艾滋病已成为危害人类生命健康的重大传染性疾病。虽然目前高效抗逆转录疗法(HAART)的实施是抗艾滋病治疗的一项重大突破，但是由于耐药性的出现及长期服药的毒性问题极大地限制了该疗法的应用，新型抗艾滋病药物的研发刻不容缓。逆转录酶(RT)在病毒整个生命周期中起着关键作用，靶向于HIV-1RT非底物结合位点的非核苷类抑制剂(NNRTI)具有高效、低毒的 优点，成为HAART疗法的重要组成部分。但是由于NNRTIs结合位点的氨基酸易发生突变，导致耐药毒株的产生及蔓延，使该类药物迅速丧失临床效价。因此研发新型、高效抗耐药的NNRTIs是目前抗艾滋病药物研究的重要方向。(参见①《抗艾滋病药物研究》，刘新泳主编，人民卫生出版社，北京，2006，12.②Zhan P, Chen X，Li D, FangZ, De Clercq E, Liu X.Med Res Rev.2011Apr26.do1: 10.1002/med.20241.)
[0003]HEPT类化合物是NNRTIs中研究最早也最为深入的一类，对先导化合物HEPT的结构修饰发现了许多高活性、药代动力学性质优秀的HEPT衍生物，对许多变异毒株也具有良好的抑制活性。研究人员通过对HEPT衍生物与RT的复合物晶体结构解析对NNRTIs的作用机制以及NNRTIs与NN I BP的结合模式有了较为全面的认识，进而推动了新型结构的NNRTIs的发现，促进了抗HIV药物的研发。(参见Wenmin Chen, Peng Zhan, JingdeWuj Zhenyu Li, Xinyong Liu.The development of HEPT-type HIV non-nucleosidereverse transcriptase inhibitors and its implications for DABO Family.CurrPharm Desj2012，18:4165-4186).
【发明内容】
[0004]针对现有技术的不足，本发明提供了一种取代噻二嗪三酮类衍生物，本发明还提供该化合物的制备方法及应用。
[0005]本发明的技术方案如下:
[0006]一、取代噻二嗪三酮类衍生物
[0007]一种取代噻二嗪三酮类衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，结构通式I如下:
[0008]
【权利要求】
1.一种取代噻二嗪三酮类衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，结构通式I如
2.如权利要求1的化合物,其特征在于结构通式IA、I B如下:
3.如权利要求1或2的化合物，其特征在于是下述化合物之一: 2Η (6Η) -4-溴-5-(萘-1-基甲基)-6-苄基-1, 2，6-噻二嗪-1, I, 3-三酮(I Aa),2Η (6Η)-4-溴-5-(萘-1-基甲基)-6-乙氧基甲基_1，2，6-噻二嗪-1，1，3_三酮(I Ab),
2H(6H)-4-溴-5-(萘-1-基甲基)-6-(2-苯基-2-氧代乙基)_1，2，6-噻二嗪-1，1，3-三酮(I Ac)、 2H (6H) -4-溴-5-(萘-1-基甲基)-6- (3-甲基-2- 丁烯-1-基-)-1, 2，6-噻二嗪-1，1,3-三酮(I Ad)、 2-[2-H-4-溴-3-(萘-1-基甲基)-5，6- 二氢-1, 2，6-噻二嗪-1, I, 5-三酮-2-基]乙酸甲酯(I Ae), 2H (6H)-4-溴-5-(萘-1-基甲基)-6-苄基氧甲基-1,2，6-噻二嗪-1，1,3-三酮(I Af), 2H (6H)-4-溴-5-(萘-1-基甲基)-6-肉桂基-1，2，6-噻二嗪 _1，1，3-三酮(I Ag)、2H (6H)-4-溴-5-(萘-1-基甲基)-6-烯丙基-1，2，6-噻二嗪 _1，1，3-三酮(I Ah)、2H (6H)-4-溴-5-(萘-1-基甲基)-6-炔丙基-1，2，6-噻二嗪-1，1，3_ 三酮(I Ai),2-[2-H-4-溴-3-(萘-1-基甲基)-5，6- 二氢-1, 2，6-噻二嗪-1, I, 5-三酮-2-基]乙酸乙酯(I Aj), 2-[2-H-4-溴-3-(萘-1-基甲基)-5，6-二氢-1, 2，6-噻二嗪-1, I, 5-三酮-2-基]苯甲腈(I Ak), 3-[2-H-4-溴-3-(萘-1-基甲基)-5，6-二氢-1, 2，6-噻二嗪-1, I, 5-三酮-2-基]苯甲腈(I Al)、 2H (6H)-4-溴-5-(萘-1-基甲基)-6- (4-溴苄基)-1，2，6-噻二嗪-1，1，3-三酮(I Am)、 2H (6H)-4-溴-5-(萘-1-基甲基)-6- (3，4-二氯苄基)-1，2，6-噻二嗪-1，1，3-三酮(I An)、 2H (6H)-4-溴-5-(萘-1-基甲基)-6- (4-硝基苄基)-1，2，6-噻二嗪-1，1，3-三酮(I Ao)、 2H (6H)-4-溴-5-(萘-1-基甲基)-6-[2_ (4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1，2，6-噻二嗪-1，1,3-三酮(I Ap )、 2H (6H)-4-溴-5-(萘-1-基甲基)-6-[2_ (4-氟苯基)-2-氧代乙基]-1，2，6-噻二嗪-1，1，3_ 三酮(I Aq),2-[4-溴-3-(萘-1-基甲基)-5，6- 二氢-1, 2，6-噻二嗪-1, I, 5-三酮-2-基]-N-苯基乙酰胺(I Ar)、 2-[4-溴-3-(萘-1-基甲基)-5,6- 二氢-1,2，6-噻二 嗪-1，1，5-三酮-2-基]-N- (2，3-二甲基苯基)乙酰胺(I As)、 2-[4-溴-3-(萘-1-基甲基)-5，6- 二氢-1, 2，6-噻二嗪-1, 1,5-三酮-2-基]_N_(2-氯苯基)乙酰胺(I At)、 2-[4-溴-3-(萘-1-基甲基)-5，6- 二氢-1,2,6-噻二嗪-1, 1,5-三酮-2-基]_N_(2-硝基-4-甲基苯基)乙酰胺(I Au)、 2-[4-溴-3-(萘-1-基甲基)-5，6-二氢-1, 2，6-噻二嗪-1, 1,5-三酮-2-基]_N_(2-氟苯基)乙酰胺(I Αν)、 2Η (6Η) -4-溴-5，6- 二苄基-1, 2，6-噻二嗪-1, I, 3-三酮(I Ba)、 2Η (6Η) -4-溴-5-苄基-6- (4-溴苄基)-1, 2，6-噻二嗪-1, I, 3-三酮(I Bb), 2Η (6Η)-4-溴-5-苄基-6-苄氧基甲基-1,2，6-噻二嗪-1，1,3-三酮(I Be)、 3-[2!1-4-溴-3-苄基-5，6-二氢-1，2，6-噻二嗪-1，1，5-三酮-2-基]苯甲腈(IBd), 2-[2!1-4-溴-3-苄基-5，6-二氢-1，2，6-噻二嗪-1，1，5-三酮-2-基]苯甲腈(I Be)、 2Η(6Η)-4-溴-5-苄基-6-[2-(4-氟苯基)-2_ 氧代乙基]_1，2，6-噻二嗪-1, I, 3-三酮(I Bf), 2-[4-溴-3-苄基-5，6- 二氢-1，2，6-噻二嗪-1，I, 5-三酮-2-基]-N-苯基乙酰胺(I Bg)或者 2-[4-溴-3-苄基-5，6- 二氢-1, 2，6-噻二嗪-1, I, 5-三酮-2-基]_Ν_( 2-硝基 ~4~ 甲基苯基)乙酰胺(I Bh)。
4.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于步骤如下: 以芳环Ar1取代的酸或酰氯为起始原料，与麦氏酸经过酰化反应生成5位取代的麦氏酸，随后与磺酰胺进行环合生成关键中间体，以卤素、NBS取代C-4位氢原子，最后在2个当量氢化钠作用下在噻二嗪的Ν-6位引入取代基生成目标产物； 合成路线如下:
5.如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于通式IA化合物的制备步骤如下: 以萘乙酸和麦氏酸为原料，经过酰化生成中间体HM-ml，随后与磺酰胺进行环合生成中间体HN_m2 ;然后是用液溴将HN_m24-位进行溴代，最后在噻二嗪母环的N-6位引入各种取代基得到I A目标产物； 合成路线如下:
6.如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于通式IB化合物的制备步骤如下: 以萘乙酸和麦氏酸为原料，经过酰化生成中间体PM-ml，随后与磺酰胺进行环合生成中间体HB_m2 ;然后是用NBS将HB_m24-位进行漠代，最后在喔二嚷母环的N-6位引入各种取代基得到I B目标产物； 合成路线如下:
7.权利要求1、2或3所述的化合物在制备预防和治疗HIV感染药物中的应用。
8.一种抗HIV药物组合物，包括权利要求1、2或3所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。 ·
【文档编号】C07D285/16GK103450113SQ201310433276
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2013年9月22日 优先权日:2013年9月22日
【发明者】刘新泳, 刘鸿, 展鹏 申请人:山东大学