一种阿伐那非的固相制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种阿伐那非的固相制备方法。其化学名称为(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-N-(2-嘧啶甲基)-5-嘧啶甲酰胺，具有如下结构式(IX)。本发明方法与液相合成方法相比，克服了液相合成中的缺点，简化了操作步骤，分离过程简单，易于实现纯化。
【专利说明】一种阿伐那非的固相制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学和有机化学领域，具体涉及一种制备阿伐那非的新方法，该化合物可用于治疗男性勃起功能障碍。
【背景技术】
[0002]阿伐那非(Avanafil)的化学名为(S)_4_(3_氯_4_甲氧基苄氨基)_2_(2_羟甲基-1-吡咯烷基)-N- (2-嘧啶甲基)-5-嘧啶甲酰胺，是由日本田边三菱制药株式会社授权美国Vivus公司开发的用于治疗男性勃起功能障碍的药物，于2012年4月经美国FDA批准在美国上市，商品名为Stendra。本品具有与其他磷酸二酯酶_5抑制剂(PDE-5抑制剂)相同的作用机制，但具有独特的药动学与药效学特性，其优势在于口服吸收更快，这意味着大多数勃起功能障碍患者服药后可在短时间获得满意的勃起功能，而本品对TOE-5的高选择性则致使其副作用较其他同类产品更少，其背痛和视听障碍等发生率较低，在长期临床试验中本品受试者因不良反应而退出的比例也较低。阿伐那非的化学结构式如下:
[0003]
【权利要求】
1.一种阿伐那非的固相制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤:
2.根据权利要求1所述的步骤(I)制备硫脒树脂(II)的方法，其特征在于所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或者几种混合溶剂 ；Merrifiled树脂:硫脲的摩尔比为1: (3?8) ;Merrifiled树脂取代度为0.5?2.5mmol/g ;反应温度为60?100°C ;反应时间为6?24h。
3.根据权利要求1所述的步骤(2)制备化合物(III)的方法，其特征在于所用的碱为三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啉等有机碱；硫脒树脂(II):碱性试剂:乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的摩尔比为1:(1.5?4):(3?8);反应时间为6?24h。
4.根据权利要求1所述的步骤(3)制备化合物(IV)的方法，其特征在于所述的卤代试剂为三氯氧磷(POCl3);化合物(III):卤代试剂的摩尔比为1: (4?8);反应时间为10?24h。
5.根据权利要求1所述的步骤⑷制备化合物(V)的方法，其特征在于化合物(IV):3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐:三乙胺的摩尔比为1:(3?8):(3.3?8.8);反应时间为0.5 ?3h0
6.根据权利要求1所述的步骤(5)制备化合物(VI)的方法，其特征在于所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂。
7.根据权利要求1所述的步骤(6)制备化合物(VII)的方法，其特征在于所述缩合试剂为N，N’ - 二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3_ 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)、N，N’ - 二异丙基碳二亚胺(DIC)、2_ (7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU);化合物B为1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAt);化合物(VI):缩合试剂:化合物B:2_氨基甲基嘧啶盐酸盐:三乙胺的摩尔比为1:(3.3?8.8):(3.3?8.8):(3 ?8): (3 ?8)。
8.根据权利要求1所述的步骤(7)制备化合物(VIII)的方法，其特征在于所述氧化剂可以是间氯过氧苯甲酸、过氧化氢；化合物(VII):氧化剂的摩尔比为1:(3?8);反应时间为5?IOh0
9.根据权利要求1所述的步骤(8)制备化合物(IX)的方法，其特征在于化合物(VIII):L-脯氨醇:三乙胺的摩尔比为1: (3?8):(3.3?8.8);反应时间为5?10h。
【文档编号】C07D403/14GK103435599SQ201310433585
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年9月23日 优先权日:2013年9月23日
【发明者】苏贤斌, 郭加赛, 金凯军, 董海军 申请人:南京工业大学