1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种式II所示的1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：使式I化合物与环氧丙烷反应生成式II化合物。本发明制备方法使用价廉易得的原料，通过一步反应就得到目标化合物，成本低、操作简便、收率良好、环境友好、适合工业化生产。本发明还涉及氯卡色林或其盐的制备方法，是以本发明得到的高纯度的1-((4-氯苯乙基)氨基)丙烷-2-醇或其盐为原料制备而成，有利于提高产物的质量和稳定性。
【专利说明】1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学合成【技术领域】。具体而言，涉及一种1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法，还涉及所得的1_(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐用于制备氯卡色林的方法。
【背景技术】
[0002]氯卡色林(Lorcaserin,商品名Belviq)是美国FDA13年来首次批准的一种新型减肥药。2012年6月27日，美国食品药品管理局(FDA)正式批准了 Arena制药公司的新减肥药盐酸氯卡色林上市。该药获准用于成人体质指数(BMI) >27的肥胖或超重者，并且患者至少有一项与体重相关的疾病(如高血压、2型糖尿病或高脂血症)。其作用机制是激动丘脑下部的5-羟色胺受体来控制食欲，这一受体的激活可帮助患者吃的更少，且增强饱腹感。与目前市售的其他减肥药如芬氟拉明和芬特明相比，盐酸氯卡色林的优势在于其作用的靶器官只限于脑组织，而不像其他两个药物那样对全身的5-羟色胺受体均有作用，因此不会导致因激动心脏附近的5-羟色胺受体而引起心瓣膜疾病的发生。
[0003]制备氯卡色林的关键中间体1-((4-氯苯乙基)氨基)丙烷-2-醇为1_(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物，其结构式如下所示，分子量为213.70。
[0004]
【权利要求】
1.一种式II所示的1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤:
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中R1为卤素，R2为H;优选地,R1为氯且为对位，R2为H。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，其中所述环氧丙烷与所述式I化合物的摩尔比为I~10: I ;反应无溶剂或使用以下溶剂:甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、丁酮、戊酮、1，4_ 二氧六环、水、N, N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其任意比例的混合物；反应温度为5~189°C ;反应时间为2~18小时。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其中所述环氧丙烷与所述式I化合物的摩尔比为1.5~2: I ;反应无溶剂或使用以下溶剂:甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、1，4_二氧六环或其任意比例的混合物；反应温度为30~90°C ;反应时间为6~16小时。
5.根据权利要求1~4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述方法进一步包括如下步骤:向得到的式II化合物中加入重结晶溶剂，加热回流，然后降温使析出固体来纯化所述式II化合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，其中所述重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、丙酮、石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚或其任意比例的混合物；重结晶温度为O~110°C ;重结晶时间为2~18小时。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，其中所述重结晶溶剂选自石油醚、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯或其任意比例的混合物；重结晶温度为40~100°C ;重结晶时间为I~2小时。
8.根据权利要求1~7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述方法进一步包括如下步骤:使式II化合物与酸进行成盐反应得到式II化合物的盐；其中所述酸选自盐酸、氢溴酸、乙酸、甲酸、三氟乙酸、二氟乙酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲烷磺酸、草酸、柠檬酸、苹果酸或酒石酸；优选地，所述酸选自盐酸、硫酸、草酸、柠檬酸或甲烷磺酸。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，其中所述酸与式II化合物的摩尔比是I~3: 1，优选为I~1.5: I ;反应溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、正己烷、石油醚、庚烷、乙醚、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、丁酮、戊酮、1，4_ 二氧六环、水或其任意比例的混合物，优选为乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷、甲苯、水或其任意比例的混合物；反应温度为O~90°C，优选为O~50°C ;反应时间为0.5~12小时，优选为I~4小时。
10.一种氯卡色林或其盐的制备方法，其特征在于，所述方法是以权利要求1~9中任一项制备方法得到的1_(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐为原料而制备氯卡色林或其 盐。
【文档编号】C07C59/265GK103601645SQ201310551829
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2013年11月7日 优先权日:2013年11月7日
【发明者】何爱民 申请人:上海适济生物科技有限公司, 杭州乐敦科技有限公司