一种抗肿瘤治疗药物卡博替尼的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种抗肿瘤治疗药物卡博替尼的合成方法，采用4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-苯基胺与1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷基酰卤、缚酸剂在有机溶剂于-5～20℃反应0.5～2h得到卡博替尼；采用本发明的技术方案，其原料低廉，条件温和，操作简便，工艺稳定重复性好，摩尔收率高，成本低，因此本发明是一种适合工业化生产卡博替尼的方法。
【专利说明】一种抗肿瘤治疗药物卡博替尼的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种医药合成领域，特别涉及以与髓样甲状腺癌、前列腺癌增长与扩散有关的原癌基因编码蛋白产物(MET)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶为靶点，抑制肿瘤的转移和血管生成抗肿瘤治疗药物卡博替尼(Cabozant inib)的合成方法。
【背景技术】
[0002]卡博替尼，英文名为(Cabozant inib)，又名XL184 ;化学名:N-[4_[ (6，7_ 二甲氧
基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N-(4-氟苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺结构式:
[0003]
【权利要求】
1.一种抗肿瘤治疗药物卡博替尼的合成方法，其特征在于:采用4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-苯基胺与1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷基酰卤、缚酸剂在有机溶剂于-5~20°C反应0.5~2h得到卡博替尼，其反应式为::l.0O
2.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤治疗药物卡博替尼的合成方法，其特征在于:所述的缚酸剂碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钙或氨水中的任一种；所述的有机溶剂为乙腈、吡啶、N，N-二甲氧基甲酰胺、N，N-二乙胺基甲酰胺、甲基叔丁基醚或四氢呋喃中的任一种。
3.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤治疗药物卡博替尼的合成方法，其特征在于:所述的4-出，7_ 二甲氧基喹啉-4-氧基)_苯基胺，其合成方法为: 以4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉为原料，在有机溶剂中，与酰化剂于100~120°C反应反应4~7小时，生成4-卤-6，7-二甲氧基喹啉；再在20~25°C于有机溶剂中与缩合催化剂和对氨基苯酚，于100~120°C反应2~6小时得6，7- 二甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉；其反应式为:
4.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤治疗药物卡博替尼的合成方法，其特征在于:所述的4-出，7_ 二甲氧基喹啉-4-氧基)_苯基胺，其合成方法为: 以4-羟基-6，7- 二甲氧基喹啉为原料，在有机溶剂中，与酰化剂于100~120°C反应反应4~7小时，生成4-卤-6，7- 二甲氧基喹啉；再在20~25 °C于有机溶剂中与缩合催化剂和对硝基苯酚，100~120°C反应2~6小时得6，7_ 二甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉；再于30~40°C还原硝基得到4-出，7_ 二甲氧基喹啉-4-氧基)-苯基胺；其反应式为:
5.根据权利要求3或4所述的一种抗肿瘤治疗药物卡博替尼的合成方法，其特征在于:所述的有机溶剂为乙腈、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二乙基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚、甲苯、苯或四氢呋喃等。
6.根据权利要求3或4所述的一种抗肿瘤治疗药物卡博替尼的合成方法，其特征在于:所述的酰化剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、硫酰氯、碳酰氯、二卤代三苯基膦中的任一种。
7.根据权利要求3或4所述的一种抗肿瘤治疗药物卡博替尼的合成方法，其特征在于:所述的缩合催化剂为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、氨基钠、钠氢中的任一种。
8.根据权利要求4所述的一种抗肿瘤治疗药物卡博替尼的合成方法，其特征在于:所述的硝基还原所用还原剂为铁粉一醋酸铵或Pd/C中的任一种。
9.据权利要求1所述的一种抗肿瘤治疗药物卡博替尼的合成方法，其特征在于:所述的1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷基酰卤，其合成方法为: 以1，1-环丙烷二甲酸或其衍生物为原料，在有机溶剂中与在酰化剂下于O~10°C反应0.5h，而后与对氟苯胺于O~10°C反应2~3h得到1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸或其衍生物；再在有机溶剂于15~30°C加入酰化剂，并于15~35°C反应0.5~2h得到。其反应式为:
【文档编号】C07D215/233GK103664778SQ201310631287
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年11月27日 优先权日:2013年11月27日
【发明者】蔡建萍, 陈曾飞, 张李锋, 方瑛 申请人:苏州摩尔医药有限公司