头孢替安酯盐酸盐的精制方法
【专利摘要】本发明属于医药领域，具体涉及一种头孢替安酯盐酸盐的精制方法。将头孢替安盐制成头孢替安钠盐；头孢替安钠盐与碳酸1-碘乙基酯环己基酯的二甲基甲酰胺溶液发生酯化反应；将得到的反应液加入萃取剂，萃取；将萃取后得到的有机相加入结晶用有机溶剂，将其放在超声波条件下进行结晶，最后过滤得头孢替安酯盐酸盐。本发明利用超声波的声波辐照具有强烈的定向效应，有加强形成临界晶核所需的波动作用，能加速起晶过程，快速生成晶核；同时可以防止晶体生长时存在聚结的情况，晶体粒径分布较均匀。且安全可靠，制备得到的最终产品的粒度大，易于过滤，产品质量高；且后处理简单容易，能很好的提高产品的质量和收率。
【专利说明】头孢替安酯盐酸盐的精制方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药领域，具体涉及一种头孢替安酯盐酸盐的精制方法。
【背景技术】
[0002]头孢替安酯(结构式I),英文名:Cefotiam Hexetil,英文别名:Pansporin、CTM-HE。它本身不稳定，因此药用形式为头孢替安酯盐酸盐(结构式II)头孢替安酯作为第二代广谱口服头孢抗菌素，本身并无抗菌作用，口服后在肠道粘膜迅速水解为头孢替安(CTM)(结构式III)而被吸收。。CTM对革兰阳性和阴性菌的抗菌活性与以往口服的头孢菌素相同，而且对β_内酰胺酶稳定。本品对临床分离的金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌、淋球菌、耐氨苄西林淋球菌(ABPC)、卡他莫拉菌、大肠杆菌、枸椽酸菌属、普罗威登斯菌属、化脓性链球菌、无乳链球菌、肺炎克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、流行性感冒嗜血杆菌，均有较强的抗菌活性。用于治疗敏感菌引起的咽喉炎、急性支气管炎、扁桃体炎、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、淋茵性尿道炎、脓性痤疮、丹毒、肛周脓肿、乳腺炎、眼部感染、中耳炎、鼻窦炎等。
【权利要求】
1.一种头孢替安酯盐酸盐的精制方法，其特征在于:包括以下步骤: (1)将头孢替安盐制成头孢替安钠盐； (2)头孢替安钠盐与碳酸1-碘乙基酯环己基酯的二甲基甲酰胺溶液发生酯化反应； (3)将步骤(2)得到的反应液加入萃取剂，萃取； (4)将步骤(3)萃取后得到的有机相加入结晶用有机溶剂，将其放在超声波条件下进行结晶，最后过滤得头孢替安酯盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的头孢替安酯盐酸盐的精制方法，其特征在于:步骤(1)为将头孢替安盐与成盐剂在常温条件下搅拌0.5~lh，生成头孢替安钠盐；其中:成盐剂为碳酸钠、碳酸氢钠或异辛酸钠中的一种；头孢替安盐与成盐剂的摩尔比为1:1.5~2。
3.根据权利要求1所述的头孢替安酯盐酸盐的精制方法，其特征在于:步骤(2)中碳酸1-碘乙基酯环己基酯的二甲基甲酰胺溶液的配制方法是:将碳酸1-碘乙基酯环己基酯加入到二甲基甲酰胺中，并搅拌；其中:碳酸1-碘乙基酯环己基酯与二甲基甲酰胺的用量比为I~2:400~600，碳酸1-碘乙基酯环己基酯以mol计，二甲基甲酰胺以mL计。
4.根据权利要求1所述的头孢替安酯盐酸盐的精制方法，其特征在于:步骤(2)中酯化反应的反应温度为-9~15°C，反应时间为10~20min ;其中:头孢替安钠盐与碳酸1_碘乙基酯环己基酯的摩尔比为1:1~2。
5.根据权利要求1所述的头孢替安酯盐酸盐的精制方法，其特征在于:步骤(3)中萃取剂为丙酮、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷或乙醚中的一种或几种以任意比例混合。
6.根据权利要求1所述的头孢替安酯盐酸盐的精制方法，其特征在于:步骤(4)中结晶用有机溶剂为:质量分数为0.5~4%的HCl和96-99.5%的有机试剂的混合溶剂；其中:有机试剂为丙酮、乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或两种以任意比例混合。
7.根据权利要求1所述的头孢替安酯盐酸盐的精制方法，其特征在于:步骤(4)为将萃取后得到的有机相放置于超声波发生槽中，控制温度为10~25°C，搅拌下加入3-5体积份的结晶用有机溶剂，然后开启超声波引晶，再搅拌，然后再加入15-20体积份的结晶用有机溶剂，养晶，过滤、洗涤、抽滤，真空干燥得到头孢替安酯盐酸盐。
8.根据权利要求7所述的头孢替安酯盐酸盐的精制方法，其特征在于:引晶时间为30~50min，再搅拌时间为20~35min。
9.根据权利要求7所述的头孢替安酯盐酸盐的精制方法，其特征在于:养晶温度为10~15°C，养晶时间为I~2h。
10.根据权利要求1或7所述的头孢替安酯盐酸盐的精制方法，其特征在于:超声波频率为 20KHz ~80KHz。
【文档编号】C07D501/12GK103641848SQ201310631141
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2013年11月28日 优先权日:2013年11月28日
【发明者】刘兆花, 张立明 申请人:山东鑫泉医药有限公司