一种抗肿瘤靶向治疗药物Tivozanib的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种抗肿瘤靶向治疗药物Tivozanib的合成方法，其特征在于：以4-〔(4-氨基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉、3-氨基-5-甲基异恶唑和氯甲酸酯为原料在有机溶剂中，控制反应温度在80～90℃范围内，反应时间控制在3～5小时，得到所需的Tivozanib；采用本发明的技术方案，原料低廉，条件温和，操作简便，工艺稳定重复性好，收率高，成本低，因此本发明是一种适合工业化生产Tivozanib的方法。
【专利说明】一种抗肿瘤朝向治疗药物Tivozanib的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种医药合成领域,特别涉及一种抗肿瘤祀向治疗药物Tivozanib的合成方法。
【背景技术】
[0002]11￥02311让，又名六￥-951，化学名为^{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)苯基}-N' -(5-甲基-3-异恶唑基)脲，其结构式:
[0003]
【权利要求】
1.一种抗肿瘤祀向治疗药物Tivozanib的合成方法,其特征在于:以4_〔(4-氨基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉、3-氨基-5-甲基异恶唑和氯甲酸酯为原料在有机溶剂中，控制反应温度在80~90°C范围内，反应时间控制在3~5小时，得到所需的Tivozanib ;其反应式为:
其中，按摩尔比例计，所述的4-〔(4-氨基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉、3-氨基-5-甲基异恶唑和氯甲酸酯以及溶剂，其比例为1: 1.1: 1.5: 3.5~1: 1.5: 1.5: 5。
2.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤祀向治疗药物Tivozanib的合成方法,其特征在于:所述的氯甲酸酯为:氯甲酸甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、正丁酯、叔丁酯、苯酯、苄酯中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤祀向治疗药物Tivozanib的合成方法,其特征在于:所述的有机溶剂为:吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙胺基甲酰胺、甲基叔丁基醚或四氢呋喃中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤祀向治疗药物Tivozanib的合成方法,其特征在于:所述的4-〔(4-氨基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉，其合成方法为: 经有机溶剂溶解后的4-羟基-6，7- 二甲氧基喹啉与2，4- 二氯硝基苯，在缩合剂下于80~90°C，反应5~8小时，并于15°C~30°C用20%~30%稀盐酸中和至PH = 6~7，过滤后即得4-〔 (4-硝基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7- 二甲氧基喹啉；再于溶剂中经3~4小时催化剂还原硝基得到4-〔(4-氨基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉.反应式
其中，按摩尔比计:4_羟基-6，7-二甲氧基喹啉与2，4_ 二氯硝基苯、缩合剂及溶剂的摩尔比为:1:1: 1.1: 10 ~1: 1.3: 2: 20。
5.根据权利要求4所述的一种抗肿瘤祀向治疗药物Tivozanib的合成方法,其特征在于:所述的缩合剂为:氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钠、钠氢或者碳酸铯中的一种。 所述缩合过程有机溶剂为吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯或者乙月青等。 上述还原硝基反应，有机溶剂为甲醇、乙醇、N, N-二甲基甲酰胺、N, N-二乙胺基甲酰胺、甲苯或者乙腈等，其量为反应物重量的2~8倍。
6.根据权利要求4所述的一种抗肿瘤祀向治疗药物Tivozanib的合成方法,其特征在于:所述的所述有机溶剂为:吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙胺基甲酰胺、甲苯或者乙腈中的一种。
7.根据权利要求4所述的一种抗肿瘤祀向治疗药物Tivozanib的合成方法,其特征在于:所述的硝基催化还原反应，其所需的催化剂为Pd/c或者铁粉-醋酸铵。
8.根据权利要求7所述的一种抗肿瘤祀向治疗药物Tivozanib的合成方法,其特征在于:所述的4-〔 (4-硝基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7- 二甲氧基喹啉与Pd/C的重量比例为I: 0.02~1: 0.05，反应条件为氢气压力为2.5~31^&，温度25~401:。
9.根据权利要求7所述的一种抗肿瘤祀向治疗药物Tivozanib的合成方法,其特征在于:所述的4-〔(4-硝基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉与铁粉和醋酸铵的摩尔比例为1: 1.5: 2~1: 2 : 4，反应温度为80~120°C。
【文档编号】C07D413/12GK104072492SQ201310631075
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2013年11月27日 优先权日:2013年11月27日
【发明者】蔡建萍, 方瑛, 陈曾飞, 张李锋 申请人:苏州摩尔医药有限公司