吡唑并[1,5-a]嘧啶氮芥衍生物及其制备方法和肿瘤治疗应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及具有式I结构的吡唑并[1,5-a]嘧啶氮芥衍生物或其可药用盐，以及其用途。药理实验表明，该类化合物或其可药用盐对多种肿瘤细胞的增殖具有抑制作用。不仅如此，该类化合物还具有毒性较小，对肿瘤细胞具有选择性的优势，是一种具有双功能的抗肿瘤药物。同时，该类化合物易于合成，总产率较高。种种优势显示此类化合物具有成为肿瘤治疗药物的巨大潜力。
【专利说明】吡唑并[1,5-a]嘧啶氮芥衍生物及其制备方法和肿瘤治疗
应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及新的吡唑并[l，5-a]嘧啶氮芥类衍生物及其制备方法和作为肿瘤治疗药物的应用。
【背景技术】
[0002]氮芥类药物属于细胞毒类药物，是最早应用于临床的非结构专一性抗肿瘤生物烷化剂。自问世以来，氮芥类药物研究开发活跃，在治疗肿瘤方面发挥了重要作用，在国内外得到了广泛的应用。但氮芥类化合物在抑制和杀伤肿瘤细胞的同时会产生许多严重的副反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。因此，如何减少氮芥类化合物存在的不良反应，提高治疗效率，降低其毒性和增加其选择性等问题成为药物领域的研究热点，吸引和鼓舞着无数科研工作者致力于此类药物的研究与开发。氮芥类抗肿瘤化合物一般包括烷基化部分和载体部分。通过对载体部分的修饰可以改善此类药物在体内的吸收、分布等药动学性质，从而影响其抗肿瘤活性。目前对氮芥类化合物的研究大致集中在三个方面:一是通过在药物分子中引入糖及其衍生物，二是在药物分子中引入氮基酸或小肽，三是在药物分子中引入亲肿瘤的杂环。其中，研究最多的是第三个方面，即引入亲肿瘤的杂环对氮芥类化合物的载体部分进行结构修饰，以达到提高选择性和降低毒性的目的。
[0003]细胞周期依赖性蛋白激酶(Cyclin-dependent kinases, (DKs)是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其活性的精确调控对细胞的增殖和转录至关重要。通过抑制CDKs的活性就可以达到治疗癌症等增生性疾病的目的。OTK2是⑶Ks家族中的一员，是完成G1期和进入S期的一个非常关键的细胞周期依赖性蛋白激酶，在细胞周期中具有重要的作用。该酶不仅可以与细胞周期蛋白E(CyclinE)结合并活化，维持G1后期pRb磷酸化，使细胞顺利通过G1期进入S期，还可以与细胞周期蛋白A(CyclinA)结合作用于细胞周期的S期初期，使E2F转录因子钝化，进而导致细胞S期停滞或凋亡，并且还有可能作用于细胞周期的G2期，是目前公认的一个重要的肿瘤治疗靶点。CDK2的晶体结构在1993年已经得到确认，随着人们对其蛋白结构的不断认识，越来越多的ATP竞争性小分子CDK2抑制剂被研究报道。近年来对CDK2具有选择性抑制的小分子抑制剂如Flavopiridol、R-roscovitine(CYC202)、7-羟基十字孢碱(UCN-Ol)及氨基噻唑类化合物(BMS-387032)等已进入临床研究，有望为临床医师在将来提供更多的选择。
[0004]吡唑并[1，5-a]嘧啶类化合物是一类新型的OTK2抑制剂，是近年来抗肿瘤药物的研究热点之一。该类化合物的母环是由一个吡唑环和一个嘧啶环组成的稠杂环，其7位氨基中的氢和OTK2骨架中Leu83的羰基氧原子之间、吡唑环的I位氮原子和OTK2骨架中Leu83的氨基氢原子之间、吡唑环的2位氢原子和CDK2骨架中Glu81的羰基氧原子之间均可以形成氢键。由于⑶K2在肿瘤细胞中有过度表达，作为⑶K2抑制剂的吡唑并[l，5-a]嘧啶类化合物为载体与氮芥类化合物 相连接后，有其成为特异性和靶向性肿瘤的潜在可能性。至今，关于以吡唑并[l，5-a]嘧啶类化合物为载体的氮芥类化合物作为抗肿瘤药物的研究尚未见报道，这也使得这一发明具有较高的创新性。
【发明内容】
[0005]本发明提供了新的吡唑并[l，5_a]嘧啶氮芥类衍生物或其可药用盐，其特征在于:一端具有氮芥烷化基团；另一端具有母体结构3-氰基吡唑并[l，5-a]嘧啶，其5位有取代基R1，分别是甲基、氯甲基，其7位胺基通过苯环与取代基R相连，R为3-、4_的氮芥基团。它们表现出对肿瘤细胞的增殖具有抑制作用和选择性及体内较小的毒性，具有成为抗肿瘤药物的巨大潜力。结构如式1:
[0006]
【权利要求】
1.用于肿瘤治疗的式I结构的吡唑并[l，5-a]嘧啶氮芥衍生物或其可药用盐:
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述吡唑并[l，5-a]嘧啶氮芥衍生物具有如下式II:
3.根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中所述吡唑并[l，5-a]嘧啶氮芥衍生物具有如下式II1:JCC:
4.根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中所述吡唑并[l，5-a]嘧啶氮芥衍生物具有如下式IV:
5.权利要求2所述的吡唑并[l，5-a]嘧啶氮芥衍生物或其可药用盐的制备方法，其特征在于合成路线包括如下三部分: 吡唑并[l，5_a]嘧啶母环合成路线:
6.根据权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中所述吡唑并[l，5_a]嘧啶氮芥衍生物具有如下式A:
7.根据权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中所述吡唑并[l，5-a]嘧啶氮芥衍生物具有如下式B:
8.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中所述吡唑并[l，5_a]嘧啶氮芥衍生物具有如下式C:
9.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中所述吡唑并[l，5-a]嘧啶氮芥衍生物具有如下式D:
10.权利要求6所述的吡唑并[l，5-a]嘧啶氮芥衍生物或其可药用盐的制备方法，其特征在于如下合成路线:以丙二腈为原料合成7-氯取代的吡唑并[l，5-a]嘧啶母环，以对硝基氯苯为原料合成苯胺氮芥，通过将所得的两类化合物在乙醇中回流的方法得到A。
11.权利要求7所述的吡唑并[l，5-a]嘧啶氮芥衍生物或其可药用盐的制备方法，其特征在于如下合成路线:以丙二腈为原料合成7-氯取代的吡唑并[l，5-a]嘧啶母环，以间硝基苯胺为原料合成苯胺氮芥，通过将所得的两类化合物在乙醇中回流的方法得到B。
12.权利要求8所述的吡唑并[l，5-a]嘧啶氮芥衍生物或其可药用盐的制备方法，其特征在于如下合成路线:以丙二腈为原料合成7-氯取代的吡唑并[l，5-a]嘧啶母环，以对硝基氯苯为原料合成苯胺氮芥，通过将所得的两类化合物在乙醇中回流的方法得到C。
13.权利要求9所述的吡唑并[l，5-a]嘧啶氮芥衍生物或其可药用盐的制备方法，其特征在于如下合成路线:以丙二腈为原料合成7-氯取代的吡唑并[l，5-a]嘧啶母环，以间硝基苯胺为原料合成苯胺氮芥，通过将所得的两类化合物在乙醇中回流的方法得到D。
14.一种药物组合物，包含权利要求1-4和6-9中任一项所述的吡唑并[l，5-a]嘧啶氮芥衍生物或其可药用盐并且包含可药用稀释剂或载体。
15.权利要求1-4和6-9中任一项所述的吡唑并[l，5-a]嘧啶氮芥衍生物或其可药用盐在制备肿瘤治疗药物中的应用。
16.权利要求15所述的应用，其中所述的癌为!fepG2、SH-SY5Y、MCF-7、A549和DU145。
【文档编号】C07D487/04GK103626776SQ201310643711
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2013年12月5日 优先权日:2013年12月5日
【发明者】齐传民, 赵明霞, 宁红玉, 常进, 任红玉, 李石磊, 贺勇 申请人:北京师范大学