一种格隆溴铵的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种格隆溴铵的制备方法，该方法包括以下步骤：1）先采用过量的CDI缩合剂对溶解有a-环戊基扁桃酸的二甲基甲酰胺溶液进行预处理，加入1-甲基-3-吡咯烷醇后进行酯交换反应，然后采用纯化水终止反应，得到中间体；2）采用有机溶剂对中间体进行萃取，再用纯化水洗涤；3）将经步骤2）之后的中间体与溴甲烷在极性溶剂中进行季铵化反应，抽滤后得到格隆溴铵粗产品；4）将格隆溴铵粗产品加入至有机溶液中进行重结晶，得到格隆溴铵成品。本发明方法具有生产操作简便、生产成本低廉、生产效率高、产品质量优良、污染小和安全性高等特点，所得产品符合药品质量标准，满足临床应用需求。
【专利说明】一种格隆溴铵的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药合成【技术领域】，具体涉及一种改良的格隆溴铵的制备方法。
【背景技术】
[0002]格隆溴铵(Glycopyrronium Bromide)是一种季铵类抗毒蕈碱型胆碱药物，由美国SH10N0GI INC公司研究开发，并于1982年在美国上市。该药物自上市以来先后被制成片剂、注射剂等剂型，适用于十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃炎分泌过多以及麻醉手术腺体分泌管理的临床治疗。同时，临床研究表明，格隆溴铵是比常用抗胆碱药物阿托品安全性更高，抑制腺体分泌作用更强的抗胆碱药物。
[0003]近年来，随着国内医药事业的持续发展，临床医生对于格隆溴铵的临床优势愈发关注，国内对于格隆溴铵的临床需求也日益凸显，因此，具有易操作、污染小、产率高且药性安全等特点的格隆溴铵的制备方法已成为人们的研究对象，且该种方法的研究有利于促进格隆溴铵的工业化生产，能满足市场及人们的需求。
[0004]现格隆溴铵的制备方法主要有以下几种:
一、美国专利US 2956062或US 2009005577中公布的格隆溴铵的制备方法，该方法的具体合成路线如下:
【权利要求】
1.一种格隆溴铵的制备方法，该方法包括以下步骤: 1)先采用过量的CDI缩合剂对溶解有a-环戊基扁桃酸的二甲基甲酰胺溶液进行预处理，加入1-甲基-3-吡咯烷醇后进行酯交换反应，然后采用纯化水终止反应，得到中间体； 2)采用有机溶剂对中间体进行萃取，再用纯化水洗涤； 3)将经步骤2)之后的的中间体与溴甲烷在极性溶剂中进行季铵化反应，抽滤后得到格隆漠按粗广品； 4)将格隆溴铵粗产品加入有机溶液中进行重结晶，得到格隆溴铵成品。
2.根据权利要求1所述的格隆溴铵的制备方法，其特征在于:经步骤4)所得的格隆溴铵成品为富集(3R，2S)和(3S，2R)的外消旋体格隆溴铵。
3.根据权利要求2所述的格隆溴铵的制备方法，其特征在于:步骤I)中所述的中间体为a-环戊基-α -苯基-α -羟基乙酸_Ν_甲基-吡咯烷酯。
4.根据权利要求3所述的格隆溴铵的制备方法，其特征在于:步骤I)中所述预处理的温度为18~40°C，时间为0.5~2.0h。
5.根据权利要求4所述的格隆溴铵的制备方法，其特征在于:步骤I)中所述酯交换反应的反应温度为18~150°C，反应时间为l~72h。
6.根据权利要求5所述的格隆溴铵的制备方法，其特征在于:步骤2)中所述季铵化反应的反应温度为-2(T(TC， 反应时间为l~5h。
7.根据权利要求1飞中任一项所述的格隆溴铵的制备方法，其特征在于:步骤2)中所述的有机溶剂为甲苯、叔丁基甲醚、异丙醇、正丙醇和丁酮中的任一种或几种的组合。
8.根据权利要求1飞中任一项所述的格隆溴铵的制备方法，其特征在于:步骤3)中所述的极性溶剂为丙醇或酮。
9.根据权利要求1飞中任一项所述的格隆溴铵的制备方法，其特征在于:步骤4)中所述的有机溶剂为甲醇、丙醇和酮中的任一种或几种的组合。
【文档编号】C07D207/12GK103819384SQ201310643664
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2013年12月5日 优先权日:2013年12月5日
【发明者】李庆, 岳峰, 黄健鹏 申请人:广东嘉博制药有限公司