一种西地那非的合成工艺的制作方法

一种西地那非的合成工艺的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种西地那非的制备方法，所述西地那非制备方法是采用5-（5-卤磺酰基-2-乙氧基苯基）-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并（4.3-d）嘧啶-7-酮与N-甲基哌嗪反应，所得产物经浓缩后加水析晶直接得到符合药用标准的纯净产物。与现有公开技术相比，该合成工艺具有反应时间短，反应容易，产物不需纯化，产率高等特点。
【专利说明】一种西地那非的合成工艺
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种治疗性功能障碍的原料药一枸橼酸西地那非的制备方法，属于医药【技术领域】，特别涉及一种西地那非的生产工艺。
【背景技术】
[0002]西地那非(Sildenafil)的化学名为:5_[2_乙氧基_5_(4_甲基哌嗪_1_磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮。该化合物能选择性抑制cGMP TOE，而不抑制cAMP TOE，早期是一种治疗心血管疾病的原料药物，曾在EP-A-0463756中公开。近年来研究发现，西地那非临床上有治疗男性勃起功能障碍的作用，见W0-A-94 / 28902和CN1124926A ;其作用机理是通过对5型磷酸二酯酶(PDE5)的高度选择性抑制，提高环鸟苷酸(cGMP)水平，增强阴茎释放的NO的作用，使海绵体平滑肌松弛，增加阴茎血流量而勃起，其药物制剂被称为喜勃酮或Viagra。

【发明内容】

[0003]本发明的主要目的在于公开一种新的合成西地那非的方法，该方法具有步骤简单，反应无需后处理，直接得到符合药用的产品。
[0004]现有技术中酰氯与胺反应生成酰胺的反应的比较困难，而本专利发明人意外发现，磺酰氯可以很容易与铵盐反应得到磺酰胺，且反应收率很高，不产生副反应。
[0005]本发明提供以下技术方案:
[0006]一种西地那非的制备方法，包括下述步骤:将5- (5-卤磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并(4.3-d)嘧啶-7-酮与N-甲基哌嗪反应，所得产物经浓缩后加水析晶得西地那非。
[0007]进一步，5-(5-卤磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4.3-d)嘧啶-7-酮中的卤磺酰基的卤素为F、Cl、Br、I其中的一种。
[0008]进一步，卤磺酰基的卤素为氯。
[0009]进一步，将5- (5-氯磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4.3-d)嘧啶-7-酮加入到乙醇中，降温搅拌，至0°C以下，滴加N-甲基哌嗪，反应3小时，反应完毕将反应液浓缩至干，再加水搅拌析晶；抽滤，水洗，真空干燥，得西地那非。
[0010]进一步，真空干燥是在五氧化二磷存在的情况下进行的。
[0011]与现有技术相比，本发明的有益效果是:通过酰基氯与铵盐的反应得到磺酰胺，反应选择性好，收率高，不产生副反应。
【专利附图】

【附图说明】:
[0012]图1 一西地那非红外图谱；
[0013]图2 —西地那 非高效液相色谱测试图谱。【具体实施方式】
[0014]下面结合试验例及【具体实施方式】对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本
【发明内容】
所实现的技术均属于本发明的范围。
[0015]实施例1
[0016]本实施例涉及的是5_[2_乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]_1_甲基-3-正丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮的制备方法，具体如下:
[0017]将化合物5_( 5-氯磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基_1，6_ 二氢_7H_吡唑并(4.3-d)嘧啶-7-酮7.5g (0.018mol)加入125ml乙醇中，搅拌降温，缓慢滴加N-甲基哌嗪6g,滴完后反应3小时,反应完毕将反应液减压浓缩至干,加水40ml,搅拌析晶,抽滤，滤饼水洗并在五氧化二磷存在下真空干燥，得标题化合物8.2g，收率92%。
[0018]测试例
[0019]溴化钾压片测试红外图谱见图1。
[0020]高效液相色谱测试，精密称取本品约35mg，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液适量，加流动相制成相当于供试品溶液浓度0.1%溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取对照溶液及供试溶液各20ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液中除溶剂和主成分峰外，如显杂质峰(相对保留时间为1.6~1.8)，其峰面积不得大于对照溶液主峰面积的3倍(0.3%)，如显其他未知杂质峰，其单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积(0.1%)，未知杂质峰峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3倍(0.3%)，总杂质峰峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的5倍(0.5%)，测试结果见图2。
【权利要求】
1.一种西地那非的制备方法，包括下述步骤:将5- (5-卤磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并(4.3-d)嘧啶-7-酮与N-甲基哌嗪反应，所得产物经浓缩后加水析晶得西地那非。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，5-(5-卤磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并(4.3-d)嘧啶-7-酮中的卤磺酰基的卤素为F、Cl、Br、I其中的一种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，5-(5-卤磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4.3-d)嘧啶_7_酮为5- (5-氯磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并(4.3-d)嘧啶-7-酮。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，将5-(5-氯磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并(4.3-d)嘧啶-7-酮加入到乙醇中，降温搅拌，至0°C以下，滴加N-甲基哌嗪，反应3小时，反应完毕将反应液浓缩至干，再加水搅拌析晶；抽滤，水洗，真空干燥，得西地那非。
5.根据权利要 求4所述的制备方法，其特征在于，真空干燥是在五氧化二磷存在的情况下进行的。
【文档编号】C07D487/04GK103664961SQ201310698852
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年12月18日 优先权日:2013年12月18日
【发明者】彭超, 陶长戈 申请人:成都医路康医学技术服务有限公司