一种4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法
【专利摘要】本发明属于有机合成【技术领域】，涉及医药化学品合成技术，特别涉及一种4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法。本发明首次以S-甲基异硫脲盐酸盐为起始原料，先与乙酰丙酮进行缩合反应得到4,6-二甲基-2-甲硫基嘧啶，再经双氧水氧化生成4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶。该方法由原来的三步反应缩减为两步反应，简化了工艺流程，缩短了反应周期，同时提高了收率，大大降低了生产成本。
【专利说明】—种4, 6- 二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于有机合成【技术领域】，涉及医药化学品合成技术，特别涉及一种4，6- 二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法。
【背景技术】
[0002]4，6- 二甲基-2-甲磺酰基嘧啶是一种合成安立生坦的中间体，安立生坦作为一种新型的高选择性内皮素受体拮抗剂，为肺动脉高压患者带来新选择。该药品可通过作用于肺动脉高压患者体内功能发生改变的内皮素及其受体，防止血管过度收缩，进而缓解疾病症状，提高患者的生活质量。其治疗肺动脉高压的疗效已获得中国食品药品监督管理局、美国食品和药品管理局及欧洲药品质量管理局等药品管理机构的认可。
[0003]目前，制备4，6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的方法只有一种，以乙酰丙酮为起始原料，经过环化、硫酸二甲酯甲基化和双氧水氧化3步反应合成4，6- 二甲基-2-甲磺酰基嘧啶，总收率57.16%，此种制备方法工艺复杂，成本高，所需反应时间较长，而且制备过程中用到剧毒原料硫酸二甲酯。
【发明内容】
[0004]针对上述问题，本发明提出了一种4，6- 二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法，该方法由原来的三步反应缩减为两步反应，简化了工艺流程，缩短了反应周期，同时提高了收率，大大降低了生产成本，而且避免了剧毒物质硫酸二甲酯的使用。
[0005]该方法主要以S-甲基异硫脲盐酸盐和乙酰丙酮为原料，先经缩合反应得到4，6- 二甲基-2-甲硫基嘧啶，然后经双氧`水氧化得4，6- 二甲基-2-甲磺酰基嘧啶，其具体反应路线为:
[0006]
【权利要求】
1.一种4，6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法，其特征在于:以S-甲基异硫脲盐酸盐和乙酰丙酮为原料，先经缩合反应得到4，6- 二甲基-2-甲硫基嘧啶，然后再经双氧水氧化制得4，6- 二甲基-2-甲磺酰基嘧啶。
2.根据权利要求1所述的4，6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法，其特征在于:其具体步骤为: (1)4，6- 二甲基-2-甲硫基嘧啶的制备 将S-甲基异硫脲盐酸盐和乙酰丙酮加入溶剂I中，升温至回流，滴加碱液，保持体系pH值为5-6，保温至反应完全，冷却至室温，加入有机溶剂II，萃取，水洗，蒸除有机溶剂II，得油状的4，6- 二甲基-2-甲硫基嘧啶； (2)4，6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的制备 将4，6- 二甲基-2-甲硫基嘧啶加入溶剂II中，加入催化剂，于40-45°C缓慢滴加双氧水，滴毕，保温至反应完全，冷却、萃取、水洗，旋干溶剂，加入石油醚，搅拌，抽滤，得4，6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶。
3.根据权利要求2所述的4，6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法，其特征在于:以纯物质的摩尔比计，S-甲基异硫脲盐酸盐:乙酰丙酮:碱:催化剂:双氧水=1:1.1-1.4:0.9_1.2:0.02_0.06:2.6_3.4。
4.根据权利要求2所述的4，6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法，其特征在于:步骤(I)中所述碱液为质量分数为5%-25%碳酸钠或碳酸钾水溶液。
5.根据权利要求2所述的4，6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法，其特征在于:所述溶剂I为乙醇或甲醇；有机溶剂II为二氯甲烷。
6.根据权利要求2所述的4，6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法，其特征在于:步骤(I)中保温时间为3-4h。`
7.根据权利要求2所述的4，6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法，其特征在于:步骤(2)中所述催化剂为钨酸钠或钨酸钾。
8.根据权利要求2所述的4，6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法，其特征在于:步骤(2)中保温时间为2-3h。
【文档编号】C07D239/38GK103739557SQ201310744748
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2013年12月30日 优先权日:2013年12月30日
【发明者】杜姗姗, 吴文雷, 陈志敏, 姚刚 申请人:黄河三角洲京博化工研究院有限公司