二氢喹唑啉衍生物的苯磺酸盐和甲苯磺酸盐和其作为抗病毒剂的用途
【专利摘要】本发明涉及{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的苯磺酸盐和甲苯磺酸盐及其溶剂化物，其在治疗和/或预防病毒感染的用途，及其在生产用于治疗和/或预防疾病的药物中的用途，特别是作为抗病毒剂、尤其是对抗巨细胞病毒的抗病毒剂的用途。
【专利说明】二氢喹唑啉衍生物的苯磺酸盐和甲苯磺酸盐和其作为抗病 毒剂的用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三 氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的盐及其溶剂化物。
[0002] 本发明还涉及其生产方法，其在治疗和/或预防疾病、尤其是病毒感染的方法中 的用途，及其在生产如下的药物中的用途，其用于治疗和/或预防病毒感染的方法、尤其是 用于治疗和/或预防巨细胞病毒感染或疱疫病毒科的另一种代表病毒的感染的方法。
【背景技术】
[0003] 从例如W0 2004/096778已知{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3_[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸，所述文 献的全部公开内容通过参考包含在本文中；它被 申请人:开发为抗病毒活性物质的有希望的 候选物，尤其是用于对抗由人类巨细胞病毒（HCMV)引起的感染。然而，在开发过程中已证 实，获得结晶形式的化合物，无论是作为两性离子还是采取盐的形式，都是极为复杂的，并 且到目前为止进行的开发都使用非晶形式的两性离子。尤其是对于活性成分的纯化及其在 药物中的用途来说，获得可以容易地并以高产率生产的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的结晶盐， 将是合乎需要的。
【发明内容】
[0004] 因此，本发明的一个目的是描述{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3_[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的盐，使 用所述盐可以获得结晶产物。特别地，这些结晶产物应具有高纯度水平和可容易生产的特 点。如果可以获得在很大程度上或完全不含溶剂的产物，将是特别有利的。
[0005] 令人预料不到的是，最近已发现，{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸将与苯磺 酸和甲苯磺酸阴离子形成定义明确的结晶盐。还已发现，这些盐可以以高纯度水平容易地 生产，并且它们无溶剂地结晶。
[0006] 因此，本发明的主题涉及{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲 氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的结晶苯磺酸盐和结晶甲苯磺 酸盐及其溶剂化物。
[0007] 在本发明的范围内，{8-氟-2-[4_(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3_[2-甲 氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的苯磺酸盐和甲苯磺酸 盐，是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯 基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸与苯磺酸或甲苯磺酸的反应的加合物。以此方式， {8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二 氢喹唑啉-4-基}乙酸与苯磺酸或甲苯磺酸平衡离子可以以任何比率存在。然而，整数比率 是优选的（例如1:1、1:2、1:3、3:1、2:1)。因此，可以利用{8_氣_2_[4_(3_甲氧基苯基）脈 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸与苯磺酸 或甲苯磺酸的直接反应，或通过产生{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲 氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉_4_基}乙酸的另外的酸式盐，然后通过平 衡离子交换，来生产所述盐。
[0008] 在本发明的上下文中，术语"结晶广物"是指S (+) -{8_氟_2-[4_(3-甲氧基苯基） 哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸苯磺酸 盐和S⑴-{8-氟-2- [4- (3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3- [2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯 基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲苯磺酸盐，其在X-射线衍射分析下，表现出如图1和 2中所示的特征峰图案或类似的峰图案。
[0009] 与本发明的S(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲 氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸苯磺酸盐和 S(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯 基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲苯磺酸盐连用时，术语"高纯度、纯度和纯的"是指其 作为物质存在于物质的混合物中，其中当按照方法4 (参见示例性实施方式C)利用HPLC测 量时，其已知杂质二对甲苯甲酰基-D-酒石酸和/或S-喹唑啉哌嗪和/或喹唑啉乙基酯 和/或喹唑啉二哌嗪和/或其非特异性杂质的总含量〈0. 1 %、优选地〈0. 08%、最优选地 〈0· 05%。
[0010] 在本发明的范围内，术语"溶剂化物"是指{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的通过与 溶剂分子配位形成络合物的盐的那些形式。水合物是其中与水发生配位的溶剂化物的特殊 形式。
[0011] 在本发明的范围内，{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧 基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单苯磺酸盐是优选的。在本发 明的范围内，另外优选{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三 氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单甲苯磺酸盐。
[0012] 在本发明的范围内，另外优选{8-氟-2-[4-(3_甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3_[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的苯磺酸 盐，其在X-射线粉末衍射图（XRD)中在约6. 9、10. 1和22. 2°的2 Θ处显示出特征峰。
[0013] 在本发明的范围内，还优选{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲 氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的甲苯磺酸盐，其在X-射线粉 末衍射图（XRD)中在约6. 9和20. 7°的2Θ处显示出特征峰。
[0014] 正如本领域普通技术人员所显而易见的，{8-氟-2-[4-(3_甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸在二氢喹 唑啉环中4-位中的碳处具有立体中心。在本发明的范围内，如果这个碳具有S-构型，将是 特别优选的。
[0015] 通常，通过使{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三 氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其碱式盐在溶剂中与苯磺酸或甲苯磺酸 进行反应，来生产本发明的盐。
[0016] 在本发明的上下文中，术语"容易生产"是指，利用上述（+)-{8-氟-2-[4-(3-甲 氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑 啉-4-基}乙酸或其碱式盐与成比例量的苯磺酸或甲苯磺酸在溶剂中的反应，来获得 S(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯 基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸苯磺酸盐和5(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲苯磺酸 盐的结晶产物。
[0017] 还可以使（+)_ {8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三 氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的不是苯磺酸盐或甲苯磺酸盐的酸式盐与 苯磺酸或甲苯磺酸阴离子的来源在溶剂中进行反应。
[0018] 特别地，上述反应涉及使用水与至少一种（c3-c6)烷酮的混合物作为溶剂。
[0019] 因此，本发明的主题还包括用于生产{8-氟-2-[4-(3_甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的苯磺酸 盐或甲苯磺酸盐的方法，所述方法使用下述步骤：
[0020] a.)将{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲 基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其溶剂化物溶解在水和至少一种（C3-C6)烷酮 的混合物中，如果需要的话在加热下进行溶解，
[0021] b.)向在步骤a.)中获得的溶液添加苯磺酸或甲苯磺酸，
[0022] c.)将在步骤b.)中获得的溶液冷却下来，以便引发所述盐或盐的溶剂化物的结 晶，
[0023] d.)分离在步骤c.)中获得的结晶出来的盐或其溶剂化物，和
[0024] e.)将在步骤d.)中获得的盐或溶剂化物干燥。
[0025] 如果需要，可以对由此获得的本发明的盐进行进一步加工，例如结晶或微粉化，以 便针对预期用途进一步调整它们的物理性质。
[0026] 本发明的盐优选地还用于纯化{8-氟-2-[4-(3_甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3_[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸。为此 目的，使待纯化的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟 甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸在溶剂中与苯磺酸或甲苯磺酸进行反应，分 离得到的结晶盐，并通过用在5至7范围内的pH下的缓冲溶液处理所述盐，再次释放出 {8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二 氢喹唑啉-4-基}乙酸的两性离子形式。
[0027] 用于纯化{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟 甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉_4_基}乙酸的方法，同样是本发明的主题，所述方法使用 下列步骤：
[0028] 1.)使{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲 基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸在溶剂中与苯磺酸或甲苯磺酸进行反应，以获得 结晶盐，
[0029] 2.)分离在步骤1.)中获得的盐，
[0030] 3.)将在步骤2.)中获得的分离的盐用在5至7范围内的pH下的缓冲溶液处理， 以释放出{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯 基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的两性离子形式，和
[0031] 4)分离在步骤3.)中获得的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲 氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的两性离子形式。
[0032] 用于生产本发明盐的{8-氟-2-[4_(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3_[2-甲氧 基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸是已知的，并且可以例如通过在 W0 2006/133822中描述的方法来生产。
[0033] 特别地，通过用碱皂化具有式（II)的化合物的酯，来进行生产。
[0034]
【权利要求】
1. 一种{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基） 苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的盐或其溶剂化物，其选自{8-氟-2-[4-(3-甲氧基 苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸 的结晶苯磺酸盐、{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲 基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的结晶甲苯磺酸盐及其溶剂化物。
2. 根据权利要求1所述的盐，其是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单苯磺 酸盐或其溶剂化物。
3. 根据权利要求2所述的盐，其是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单苯磺 酸盐。
4. 根据权利要求3所述的盐，其特征在于它在X-射线粉末衍射图（XRD)中，在约6. 9、 10. 1和22. 2°的2 Θ处显示出特征峰。
5. 根据权利要求1所述的盐，其是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3_[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单甲苯 磺酸盐或其溶剂化物。
6. 根据权利要求5所述的盐，其是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3_[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单甲苯 磺酸盐。
7. 根据权利要求6所述的盐，其特征在于它在X-射线粉末衍射图（XRD)中，在约6.9 和20. 7°的2Θ处显示出特征峰。
8. -种生产根据权利要求1至7中的任一项所述的盐的方法，所述方法使用下列步 骤： a. )将{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯 基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其溶剂化物溶解在水和至少一种（C3-C6)烷酮的混合 物中，如果需要的话在加热下进行溶解， b. )向在步骤a.)中获得的溶液添加苯磺酸或甲苯磺酸， c. )将在步骤b.)中获得的溶液冷却，以便引发所述盐或盐的溶剂化物的结晶， d. )分离在步骤c.)中获得的结晶出来的盐或其溶剂化物，和 e. )将在步骤d.)中获得的盐或溶剂化物干燥。
9. 一种用于纯化{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三 氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的方法，所述方法使用下列步骤：
1. )使{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯 基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸在溶剂中与苯磺酸或甲苯磺酸反应，以获得结晶盐，
2. )分离在步骤1.)中获得的盐，
3. )将在步骤2.)中获得的分离的盐用在5至7范围内的pH下的缓冲溶液进行处理， 以释放出{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯 基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的两性离子形式，和
4. )分离在步骤3.)中获得的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲 氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的两性离子形式。
10. 根据权利要求1至7中的任一项所述的盐，其用于疾病、尤其是病毒感染、优选为人 类巨细胞病毒（HCMV)感染或疱疹病毒科的另一种代表病毒的感染的治疗和/或预防方法 中。
11. 一种药物，其含有根据权利要求1至7中的任一项所述的盐与至少一种药学上可接 受的赋形剂的组合。
12. 根据权利要求11所述的药物，其用于病毒感染、优选为人类巨细胞病毒（HCMV)感 染或疱疹病毒科的另一种代表病毒的感染的治疗和/或预防方法中。
13. 根据权利要求1至7中的任一项所述的盐在疾病、尤其是病毒感染、优选为人类巨 细胞病毒（HCMV)感染或疱疹病毒科的另一种代表病毒的感染的治疗和/或预防方法中的 用途。
14. 根据权利要求1至7中的任一项所述的盐在药物制造中的用途，所述药物用于病 毒感染、优选为人类巨细胞病毒（HCMV)感染或疱疫病毒科的另一种病毒的感染的治疗和/ 或预防方法中。
15. -种在人类和动物中对抗病毒感染、优选为人类巨细胞病毒（HCMV)感染或疱疹病 毒科的另一种代表病毒的感染的方法，所述方法包括向需要此类治疗的人类或动物施用根 据权利要求1至7中的任一项所述的盐或根据权利要求11或12所述的药物。
【文档编号】C07D239/84GK104144916SQ201380011791
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2013年2月28日 优先权日:2012年2月29日
【发明者】威尔雅纳·梅尔滕斯, 克里斯蒂安·施克安德尔 申请人:艾库里斯有限及两合公司