二氢喹唑啉衍生物的钠盐和钙盐及其作为抗病毒剂的用途
【专利摘要】本发明涉及{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的钠盐和钙盐及其溶剂化物，涉及其用于治疗和/或预防病毒感染的用途，和涉及其生产用于治疗和/或预防疾病的药物的用途，更特别是其作为抗病毒剂、更特别是对抗巨细胞病毒的抗病毒剂的用途。
【专利说明】二氢喹唑啉衍生物的钠盐和钙盐及其作为抗病毒剂的用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三 氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的盐及其溶剂化物。
[0002] 本发明还涉及它们的生产方法，它们在治疗和/或预防疾病、尤其是病毒感染的 方法中的用途，以及它们用于生产如下药物的用途，其用于治疗和/或预防病毒感染的方 法中、尤其是用于治疗和/或预防人类巨细胞病毒（HCMV)或疱疹病毒科的另一种代表病毒 的感染的方法中。
【背景技术】
[0003] 从例如W0 2004/096778已知{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸，所述文献 的全部公开内容通过参考包含在本文中；它被 申请人:开发为抗病毒活性物质的有希望的候 选物，尤其是用于对抗由人类巨细胞病毒（HCMV)引起的感染。然而，在开发过程中已证实， 获得结晶形式的化合物，无论是作为两性离子还是采取盐的形式，都是极为复杂的，并且到 目前为止进行的开发都使用非晶形式的两性离子。然而，使用非晶物质生产药物是不理想 的，这是因为在一方面，在非晶物质的情况下保证一致的纯度通常是困难的，并且在另一方 面，在非晶物质的保证一致的药理学参数例如一致的生物利用度，也是困难的。
【发明内容】
[0004] 因此，本发明的目的是描述{8-氟-2- [4- (3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3- [2-甲 氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的盐，使用所述盐可以获得结 晶产物。为了可以合理地将所述盐用于药物开发，它们必须在长期储存中也保持稳定。最 后，结晶化合物还必须容易溶解在水性介质中，尤其是在生理pH下。
[0005] 此外，本发明的盐具有高纯度。
[0006] 在本发明的上下文中，术语"结晶产物"是指S(+)-{8_氟-2-[4-(3_甲氧基苯基） 哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸钠盐 和S(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯 基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸钙盐，其在X-射线衍射分析下，具有如在相关图1-3中 所示的特征峰图案或类似的峰图案。
[0007] 在本发明的上下文中，术语"储存稳定的"在本发明的盐的情况下是指，在25°C下， 对于至少两周、优选地至少三周、甚至更优选地至少六周、最优选地12个月的储存期来说， 当所述盐使用HPLC方法1-3之一来进行测量时，它们含有最少>90%、优选地>95%、最优 选地99 %比例的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲 基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸。所述盐的储存稳定性在本发明的范围内被认 为是充分的。
[0008] 令人预料不到的是，现在已发现，{8-氟-2-[4-(3_甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸与钠和钾 阳离子形成定义明确的结晶盐。另外还已发现，这些盐易于溶解，并且在水性介质中、尤其 是在生理pH下还表现出良好的储存稳定性。
[0009] 此外，按照本发明获得的{8-氟-2-[4-(3_甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2_甲 氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的结晶钠盐和钙盐表现出高纯 度。
[0010] 当与根据本发明的s (+) - {8-氟-2- [4- (3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3- [2-甲氧 基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸钠盐和S(+)_ {8-氟-2-[4-(3-甲 氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基} 乙酸钙盐连用时，术语"高纯度、纯度和纯的"是指其作为物质存在于物质的混合物中，其 中当按照示例性实施方式F)利用HPLC测量时，其已知杂质二对甲苯酰-D-酒石酸和/或 S-喹唑啉基-哌嗪和/或喹唑啉乙基酯和/或喹唑啉二哌嗪和/或其非特异性杂质的总比 例〈0. 1 %、优选地〈0.08%、更优选地0.05%、最优选地〈0.01 %。
[0011] 因此，本发明的主题是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧 基-5_(三氟甲基）苯基]_3, 4-二氢喹唑啉_4_基}乙酸的结晶钠盐和结晶钙盐以及它们 的溶剂化物。
[0012] 在本发明的范围内，{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲 氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的钠盐和钙盐是 {8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二 氢喹唑啉-4-基}乙酸与强的钠或钙碱、尤其是氢氧化钠或氢氧化钙的反应的加合物。 {8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二 氢喹唑啉-4-基}乙酸与钠或钙平衡离子可以以任何比率存在。整数比率（例如1:1、1:2、 1:3、3:1、2:1)是优选的。可以通过{8_氣_2_[4_(3_甲氧基苯基）脈嚷-1-基]_3_[2_甲 氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸与钠或钙碱的直接反应，或通 过产生{8_氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯 基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的另外的碱式盐，然后通过平衡离子替换，来生产所述 盐。
[0013] 在本发明的范围内，术语"溶剂化物"是指{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的通过与 溶剂分子配位形成络合物的盐的那些形式。水合物是其中与水发生配位的溶剂化物的特殊 形式。
[0014] 在本发明的范围内，优选的是{8-氟-2-[4-(3_甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3_[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单钙 盐，尤其是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯 基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单钙盐的2. 5水合物和3. 5水合物。此外，在本发明 的范围内，{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯 基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单钠盐是优选的，尤其是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯 基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的 单钠盐的3水合物。
[0015] 此外，在本发明的范围内，优选的是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单钙盐 的2. 5水合物，其在X-射线粉末衍射图（XRD)中在约6. 1、9. 2和15. 5°的2 Θ处表现出特 征峰。
[0016] 此外，在本发明的范围内，优选的是{8-氟-2-[4_(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单钙盐 的3. 5水合物，其在X-射线粉末衍射图（XRD)中在约6. 2、12. 4和22. 4°的2 Θ处表现出 特征峰。
[0017] 在本发明的范围内，同样优选的是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单钠盐 的3水合物，其在X-射线粉末衍射图（XRD)中在约6. 2、20. 9和22. 4°的2 Θ处表现出特 征峰。
[0018] 正如本领域普通技术人员所显而易见的，{8-氟-2-[4-(3_甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸在二氢喹 唑啉环中4-位碳处具有立体中心。在本发明的范围内，特别优选这个碳具有S-构型。
[0019] 通常，通过使{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三 氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其酸式盐，在溶剂中与钠或钙碱、尤其是 氢氧化钠或氢氧化钙进行反应，来生产本发明的盐。
[0020] 此外，可以使{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三 氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的不是钠盐或钙盐的碱式盐与钠或钙阳离 子的来源在溶剂中进行反应。
[0021] 对于上述反应来说，特别是使用至少一种二（Ci-C；)-烷基醚与至少一种 (q-c;)-醇的混合物作为溶剂。
[0022] 因此，本发明的主题还在于生产{8-氟-2-[4-(3_甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的钠盐或 钙盐的方法，所述方法使用下列步骤：
[0023] a.)使{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲 基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其溶剂化物溶解在至少一种二（(；-(；)-烷基 醚与至少一种（q-c;)-醇的混合物中，如果需要的话在加热下进行溶解，
[0024] b.)向在步骤a.)中获得的溶液加入NaOH或Ca(0H)2，
[0025] c.)从在步骤b.)中获得的溶液中除去一部分溶剂，并且如果需要的话用适合的 种晶接种，以引发所述盐或盐的溶剂化物的结晶，
[0026] d.)分离在步骤c.)中获得的结晶出来的盐或其溶剂化物，
[0027] e.)如果需要，将在步骤d.)中获得的盐或溶剂化物，在适合的溶剂中，优选地在 水与至少一种（Cl-C 4)-醇的混合物中搅拌，以获得所需溶剂化物，和
[0028] f.)将在步骤d.)或e.)中获得的盐或溶剂化物干燥。
[0029] 如果需要，可以对通过这种方式获得的本发明的盐进行进一步加工，例如重结晶 或微粉化，以使它们的物理性质进一步适应于目标用途。
[0030] 用于生产本发明的盐的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧 基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸是已知的，并且可以例如通过在 W0 2006/133822中描述的方法来生产。
[0031] 特别地，通过用碱皂化具有式（II)的化合物的酯，来进行生产。
[0032]
【权利要求】
1. 一种{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基） 苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的盐或其溶剂化物，其选自{8-氟-2-[4-(3-甲氧基 苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸 的结晶钠盐、{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基） 苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的结晶钙盐及其溶剂化物。
2. 根据权利要求1所述的盐，其是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单钙盐 或其溶剂化物。
3. 根据权利要求2所述的盐，其是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单钙盐 的2. 5水合物。
4. 根据权利要求3所述的盐，其特征在于它在X-射线粉末衍射图（XRD)中，在约6.1、 9. 2和15. 5。的2 Θ处显示出特征峰。
5. 根据权利要求2所述的盐，其是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单钙盐 的3. 5水合物。
6. 根据权利要求5所述的盐，其特征在于它在X-射线粉末衍射图（XRD)中，在约6. 2、 12. 4和22.4。的2 Θ处显示出特征峰。
7. 根据权利要求1所述的盐，其是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单钠盐 或其溶剂化物。
8. 根据权利要求7所述的盐，其是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单钠盐 的3水合物。
9. 根据权利要求8所述的盐，其特征在于它在X-射线粉末衍射图（XRD)中，在约6. 2、 20. 9和22.4。的2 Θ处显示出特征峰。
10. -种用于生产根据权利要求1至9中的任一项所述的盐的方法，所述方法使用下列 步骤： a. )将{8-氟-2- [4- (3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3- [2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯 基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其溶剂化物溶解在至少一种（q-C；)二烷基醚与至少 一种（q-c;)醇的混合物中，如果需要的话在加热下进行溶解， b. )向在步骤a.)中获得的溶液加入NaOH或Ca(OH)2， c. )从在步骤b.)中获得的溶液中除去一部分溶剂，并且如果需要的话用适合的种晶 接种，以引发所述盐或盐的溶剂化物的结晶， d. )分离在步骤c.)中获得的结晶出来的盐或其溶剂化物， e. )如果需要，将在步骤d.)中获得的盐或溶剂化物，在适合的溶剂中，优选地在水与 至少一种（Ci-C；)醇的混合物中搅拌，以获得所需溶剂化物，和 f. )将在步骤d.)或e.)中获得的盐或溶剂化物干燥。
11. 根据权利要求1至9中的任一项所述的盐，其用于疾病、尤其是病毒感染、优选为人 类巨细胞病毒（HCMV)感染或疱疹病毒科的另一种病毒的感染的治疗和/或预防方法中。
12. -种药物，其含有根据权利要求1至9中的任一项所述的盐与至少一种药学上可接 受的赋形剂的组合。
13. 根据权利要求12所述的药物，其用于病毒感染、优选为人类巨细胞病毒（HCMV)感 染或疱疹病毒科的另一种病毒的感染的治疗和/或预防方法中。
14. 根据权利要求1至9中的任一项所述的盐在疾病、尤其是病毒感染、优选为人类巨 细胞病毒（HCMV)感染或疱疹病毒科的另一种病毒的感染的治疗和/或预防方法中的用途。
15. 根据权利要求1至9中的任一项所述的盐用于制造药物的用途，所述药物用于病 毒感染、优选为人类巨细胞病毒（HCMV)感染或疱疫病毒科的另一种病毒的感染的治疗和/ 或预防。
16. -种在人类和动物中通过如下方式对抗病毒感染、优选为人类巨细胞病毒（HCMV) 感染或疱疹病毒科的另一种病毒的感染的方法：向需要此类治疗的人或动物施用根据权利 要求1至9中的任一项所述的盐或根据权利要求12或13所述的药物。
【文档编号】C07D239/84GK104144917SQ201380011794
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2013年2月28日 优先权日:2012年2月29日
【发明者】阿尔方斯·古朗恩贝格, 马蒂亚斯·贝尔韦, 比尔吉特·凯尔, 埃德温·阿雷特, 克斯廷·保勒斯, 维尔弗里德·施瓦布 申请人:艾库里斯有限及两合公司