3-甲基尿苷及4-甲基胞苷核苷类化合物、合成方法及其药物用途
【专利摘要】本发明公开了3-甲基尿苷和4-甲基胞苷核苷类化合物、合成方法及其药物用途，属药物化学领域。该类化合物具有如下结构通式：该类化合物对糖环和碱基同时进行修饰，增加了化合物的活性和减小毒性，为此类药物的开发提供了较好的应用前景，可以应用于抗HBV药物的制备。合成方法简单易行，为大量合成此类化合物提供了条件。
【专利说明】3-甲基尿苷及4-甲基胞苷核苷类化合物、合成方法及其药物用途
【技术领域】[0001]本发明涉及核苷类化合物、其制备方法及其应用，尤其涉及3-甲基尿苷和4-甲基胞苷核苷类化合物、合成方法及其药物用途，属药物化学领域。
【背景技术】
[0002]世界卫生组织估计全世界大约有20亿乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染者，其中3.5~4亿为HBV慢性感染者，每年由于急慢性HBV感染而死亡的人数达到100万，并呈上升趋势。而我国是乙肝大国，占据其中的1/3，有1.2亿HBV携带者。从数据可知，乙肝病毒感染已成为危害人类健康的重要疾病，因此对HBV感染者进行有效的抗HBV治疗在全世界特别是在我国显得尤为迫切。
[0003]国内外在治疗HBV感染研究中，认为HBV的持续感染是造成乙肝慢性化的主要原因，且可导致病情发展、恶化至肝硬化、HBV相关性肝细胞癌。因此，抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键，被认为是迄今为止治疗JBV感染最基本的病因治疗，以抑制肝炎病毒复制为依据。
[0004]干扰素(interferon，IFN)，是机体感染病毒时，宿主细胞通过抗病毒应答产生的一组结构类似、功能相近的低分子糖蛋白，是抗病毒感染最重要的一种细胞因子。主要分为
a、P和Y三型，其中IFN-a和0具有直接抗病毒作用。目前，IFN-a在抗HBV治疗中的问题是效果有限，抑制病毒复制但难以清除病毒，而且停药后有复发现象。
[0005]HBV为双股DNA病毒，其复制需经过逆转录过程，核苷类似物(nucleosideanalogue)可抑制HBV-DNA逆转录酶活性,从而达到破坏病毒的作用。
[0006]拉米夫定(lamivudine, LMV),是一种嘧啶核苷类抗病毒药，作为酶底物dCTP竞争性抑制剂，通过抑制病毒逆转录酶及DNA多聚酶，终止病毒DNA链延长，故可使HBV-DNA很快减少。清除HBe和促进HBeAg/抗HBe的血清转换，减少血液和肝脏内的病毒载量。Schmilovitz Weiss等的临床研究表明,给急性重型肝炎患者口服LMV后，能有效、迅速地抑制HBV-DNA的复制，使患者获得病毒学、肝组织学和肝脏生化功能的改善，且患者耐受性好，无明显不良反应。但长期用LMV易导致HBV突变株而降低疗效，且价格较贵，口服吸收率低，停药后极易产生“反跳”现象。
阿德福韦(adefovir，ADV),是一种无环腺嘌呤核苷单磷酸，可绕过第一步磷酸化，后者常常是核苷类药物在细胞内转化的关键步骤并影响药效。它不需要转化成三磷酸形式，只要二磷酸形式就能抑制HBV-DNA聚合酶与逆转录酶。体内外研究表明，ADV可明显抑制HBV野生型和LMV诱导病毒变异株的复制。对由LMV耐药病毒株引起的急性或亚急性重型肝炎，较早加用ADV，能减缓或终止病情恶化，降低病死率。目前尚未发现有对ADV耐药的病毒株，故其有望成为治疗对其他核苷类似物耐药病毒株的有效药物。
[0007]恩替卡韦(entecavir, ETV)、替比夫定(Telbivudine, LdT)已经批准上市，其他一些核苷类抗病毒药物如克拉夫定(clevudine) I期临床研究已经完成。恩曲他滨(emtricitabine, FTC)和替诺福韦(tenofovir)正在III期临床研究中。另外，如利巴韦林(病毒唑，ribavirin)、阿糖腺苷及其单磷酸盐、阿昔洛韦(无环鸟苷，acyclovir)、膦甲酸酯(phosphonoformate, foscarnet, PFA)、聚肌胞(双链多聚核苷酸，Poly:C)等也是直接或间接作用于病毒DNA-P的广谱抗病毒药，在慢性病毒性肝炎的治疗上也取得了一定的疗效，但也具有易复发等缺点。
目前，很多新的核苷类抗病毒药物正在进行抗HBV的评估，继续研究设计新的核苷类似物也可防备耐药突变株的出现。因此，这类药物为抗HBV的研究提供了新的希望。在现有的文献中，迄今尚未见到本发明3-甲基尿苷和4-甲基胞苷核苷类似物的合成，以及将其用于抗HBV和抗HIV及抗HCV病毒药物的相关报道。
【发明内容】
[0008]本发明的主要目的在于开发核苷类抗病毒新药，提供一种活性好、含3-甲基尿苷和4-甲基胞苷核苷类似物:另一目的在于提供该类化合物的合成方法:又一目的在于提供该类化合物在药物方面的用途。
[0009]为实现本发明目的，本发明利用1-0-乙酰基-1，3，5-0-三苯甲酰基-P-D-呋喃核糖I和1，3，5-0-三苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-P-D-阿拉伯呋喃糖21为原料合成出(2’ R)-0 -D-2’ -脱氧_2’ -氟-4’ -叠氮-3-甲基尿苷a和(2’ S)-0 -D-2’ -脱氧-2’ -氟-4’ -叠氮-3-甲基尿苷C。2’ -氟原子和4’ -叠氮原子的引入以及氮原子上甲基的引入是本实验的关键步骤:本发明先完成糖环上羟基的构型转化再使用二乙胺基三氟化硫(DAST)从糖环2’位羟基的对面取代羟基引入2’ -氟原子；采用叠氮钠和氯化碘，四氢呋喃做溶剂，室温条件下得到4’ -叠氮的单一构型化合物；使用氢化钠和碘甲烷，四氢呋喃做溶剂，回流条件下高收率地得到3-甲基尿苷核苷类化合物；完成尿苷到胞苷的转化后，以胞苷为原料在二甲基甲酰胺溶剂中与碘甲烷反应，经过Dimorth重排反应得到4-甲基胞苷核苷类化合物(对应化合物分别为(2’ R) - 3 -D-2’ -脱氧-2’ -氟_4’ -叠氮-4-甲基胞苷b和(2’S)-0-D-2’_脱氧-2’-氟-4’-叠氮-4-甲基胞苷d)。
[0010]本发明化合物具有如下结构通式:
【权利要求】
1.3-甲基尿苷及4-甲基胞苷核苷类化合物，其特征在于，其具有如下结构通式:
2.如权利要求1所述的合成3-甲基尿苷及4-甲基胞苷核苷类化合物的方法，其特征在于，具体包括以下实验步骤:
3.如权利要求1所述的3-甲基尿苷及4-甲基胞苷核苷类化合物的在制备药物方面的应用，其特征在于，以其为活性成分，将其应用于抗HBV药物的制备。
【文档编号】C07H19/073GK103709220SQ201410013037
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2014年1月13日 优先权日:2014年1月13日
【发明者】陶乐, 郭晓河, 李玉江, 王强, 常俊标, 董黎红 申请人:河南省科学院高新技术研究中心