一种苯甲酸阿格列汀的新制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备苯甲酸阿格列汀((R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈苯甲酸)的方法，包括烷基化、相转移催化反应、催化氢化、成盐保护等步骤，该工艺路线新颖，步骤短，反应收率高，生产成本低，具有较大的实施价值和社会经济效益。
【专利说明】一种苯甲酸阿格列汀的新制备方法
【技术领域】
[0001]本发明提供了一种苯甲酸阿格列汀的新制备方法。属于合成药物化学领域。
【背景技术】
[0002]糖尿病主要有两种类型，命名为I型和II型,其中II型糖尿病占全世界所有糖尿病的90%，II型糖尿病的特征为胰岛素分泌异常和随之而来的胰岛素耐受。二肽基肽酶IV(DPPIV)属于蛋白质水解酶的S9b肽酶家族，它通过控制胰高血糖素样肽I(GLP-1)和葡糖糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的肠促胰岛素活性，在维持葡糖糖内稳定中起到关键作用。苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate),化学名为(R) _2_[ (6-(3-氨基哌唳-1-基)-3-甲基-2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-1 (2H)-基)甲基]苄腈苯甲酸，是日本Takeda公司研发的DPP-1V抑制剂，能维持体内GLP-1和GIP的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。
[0003]苯甲酸阿格列汀的结构式如下:
【权利要求】
1.一种制备苯甲酸阿格列汀的方法，其特征在于包括以下步骤:式(IV)所示的2- (6-氯-3-甲基-2，4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈与(R) -3-N-Cbz-氨基哌啶在相转移催化剂和碱存在下反应得到式(X)所示的(R)-甲酸苄酯-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2，6- 二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯，反应式如下:
2.根据权利要求1所述的方法，其中还包括如下步骤:式(IX)所示的3-甲基-6-氯尿嘧啶在碱存在下与α -溴邻甲基苯甲腈进行烷基化反应制得式(IV)所示的2- (6-氯-3-甲基-2，4- 二氧代-3，4- 二氢-2Η-嘧啶-1-基甲基)_苄腈，反应式如下:.λ CC ?
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述的碱选自三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠、二乙胺。
4.根据权利要求1一 3所述的方法，其中还包括如下步骤:式(X)所示的(R)-甲酸苄酯-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶_4_基)哌啶_3_基氨基甲酸酯脱去保护基得到的游离阿格列汀，再与苯甲酸成盐制得式(I )所示的目标产物苯甲酸阿格列汀，反应式如下:
5.根据权利要求4所述的方法，其中式(X)所示的(R)-甲酸苄酯-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2，6- 二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯经催化氢化脱去保护基，优选催化剂为Pd/C。
6.根据权利要求1—5所述的方法，其中反应中溶剂可以为乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、N, N-二甲基甲酰胺(DMF)、2-甲基四氢呋喃、乙醇、丙酮、异丙醇、水中的一种或两种以上。
7.根据权利要求1一 6所·述的方法，其中反应的温度介于室温与溶剂的回流温度之间。
【文档编号】C07D401/04GK103819450SQ201410035065
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2014年1月25日 优先权日:2014年1月25日
【发明者】叶天健, 陈鑫, 叶继华, 盛荣 申请人:浙江永宁药业股份有限公司