一种n-（3-甲氧基丙基）-4-氨基哌啶的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种普芦卡必利关键中间体的合成方法，特别涉及一种N-（3-甲氧基丙基）-4-氨基哌啶的合成方法，所述方法包括1-（3-甲氧基丙基）哌啶-4-酮与苯环取代的苄胺在还原剂的作用下生成1-（3-甲氧基丙基）-4-苄胺基哌啶，经钯碳催化得到N-（3-甲氧基丙基）-4-氨基哌啶。
【专利说明】—种N- (3-甲氧基丙基)-4-氨基哌啶的合成方法
【技术领域】:
[0001]本发明涉及一种药物中间体化合物的制备方法，特别涉及一种普芦卡必利关键中间体:1- (3-甲氧基丙基)-4-氨基哌啶的合成方法，所述方法包括1- (3-甲氧基丙基)哌啶-4-酮与苯环取代的苄胺在还原剂的作用下生成1- (3-甲氧基丙基)-4-苄胺基哌啶，经钯碳催化得到1- (3-甲氧基丙基)-4-氨基哌啶。
【背景技术】:
[0002]慢性便秘(CC)是临床常见的消化系统疾病，发病率高，尤以女性和老年人常见。虽然CC的药物和非药物治疗的措施不少，但调查显示患者对疗效并不满意，而其对生活质量的影响和由此带来的经济负担更不容忽视。
[0003]普芦卡必利(Prucalopride Succinate)的结构如下式:
[0004]
【权利要求】
1.一种普芦卡必利中间体N-(3-甲氧基丙基)-4-氨基哌啶的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤: 步骤1，N- (3-甲氧基丙基)哌啶-4-酮与取代或未取代的苄胺在还原剂的作用下反应生成N- (3-甲氧基丙基)-4-苄胺基哌啶，
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤I所述取代的苄胺，取代基选自:甲基、甲氧基，取代基的位置选自:对位、间位、邻位的任一位置，使用的还原剂选自:氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化钾，使用的溶剂选自:甲醇、乙醇、异丙醇。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤2使用的催化剂选自:10%钯碳和5%钯碳，使用的还原剂选自:氢气、甲酸铵，使用的溶剂选自:甲醇、乙醇。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤I的方法可以采用以下步骤:将N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮和苄胺或苯环取代的苄胺加入溶剂中，搅拌溶解后，逐量加入还原剂，室温搅拌2-6个小时，加入浓度0.lmol/L的稀盐酸淬灭反应，减压蒸出溶剂，加入水和乙酸乙酯，搅拌分液，保留有机层，水层再用乙酸乙酯萃取2-4次，合并有机相，有机相用水洗涤2-4次后，用无水硫酸镁干燥浓缩得到油状物。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤2的方法可以采用以下步骤:将得到的油状物加入甲醇或乙醇中，搅拌至溶解，加入钯碳，用以下两种方式加入还原剂进行脱苄: A.常压下通入氢气，反应12-16小时，过滤掉钯碳，向滤液滴加浓度为2mol/L的HCl乙醇溶液至出现大量固体后，继续搅拌4-6小时，过滤得到白色固体，B.加入甲酸铵和甲酸，升温到30-50度，搅拌4-6小时，向反应体系中滴加浓度为2mol/L的HCl乙醇至出现大量固体后，继续搅拌4_6小时，过滤得到白色固体。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤I的方法如下:在室温下，取N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮、邻甲氧基苄胺、甲醇，搅拌溶解后，逐量加入三乙酰基硼氢化钠，室温搅拌2-6个小时，转化完全后加入0.lmol/L的稀盐酸淬灭，减压蒸出溶剂，加入体积比为1-2:1-2的水和乙酸乙酯，搅拌分液，保留有机层，水层再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，有机相用水洗涤2-3次，用无水硫酸镁干燥浓缩得到油状物。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤2的方法如下:室温下，取油状物中间体C-ι、甲醇，搅拌至溶解，加入10%钯碳，常压下通入氢气，反应12-14小时，转化完成后，过滤掉钯碳，向滤液滴加浓度为2mol/L的HCl乙醇至至出现大量固体后，继续搅拌4-6小时，过滤得到白色固体，干燥得到终产物。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤I的方法如下:在室温下，250ml的三口瓶中，加入17.1g N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮、13.7g对甲氧基苄胺、100ml甲醇，搅拌溶解后，逐量加入21.2g三乙酰基硼氢化钠，室温搅拌4个小时，TLC监测转化完全，加入100ml的0.lmol/L稀盐酸淬灭，减压蒸出溶剂，加入100ml水和100ml乙酸乙酯，搅拌分液，保留有机层，水层再用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥4小时浓缩得到23.2g油状物，摩尔收率88.6%。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤2的方法如下:室温下，在250ml三口瓶中，加入13.1g的N- (3-甲氧基丙基)-4-苄胺基哌啶以及100ml甲醇，搅拌至溶解，加入3gl0%钯碳，常压下通入氢气，反应12小时，TLC监测原料转化完全后，过滤掉钯碳，向滤液滴加50ml浓度为2mol/L的HCl乙醇溶液，出现固体后，继续搅拌4小时，过滤得到白色固体，烘干后称重为11.8g,摩尔收率为96.3%。·
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤I的方法如下:在室温下，250ml的三口瓶中，加入17.1g N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮、13.7g对甲氧基苄胺、100ml甲醇，搅拌溶解后，逐量加入21.2g三乙酰基硼氢化钠，室温搅拌4个小时，TLC监测转化完全，加入100ml的0.lmol/L稀盐酸淬灭，减压蒸出溶剂，加入100ml水和100ml乙酸乙酯，搅拌分液，保留有机层，水层再用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥4小时浓缩得到23.2g油状物； 其中，步骤2的方法如下:室温下，在250ml三口瓶中，加入13.1g的N- (3-甲氧基丙基)-4-苄胺基哌啶以及100ml甲醇，搅拌至溶解，加入3gl0%钯碳，常压下通入氢气，反应12小时，TLC监测原料转化完全后，过滤掉钯碳，向滤液滴加50ml浓度为2mol/L的HCl乙醇溶液，出现固体后，继续搅拌4小时，过滤得到白色固体。
【文档编号】C07D211/58GK103848777SQ201410100569
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2014年3月18日 优先权日:2014年3月18日
【发明者】葛志敏, 武艳朋, 杨磊, 陈林 申请人:悦康药业集团有限公司, 北京悦康科创医药科技有限公司