一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法，其特征在于：在极性有机溶剂中，以化合物Ⅳ为原料，在碱性条件下，温度10°-100°，反应时间为5-60分钟内经过水解转化得到化合物抗血栓药物阿哌沙班，抗血栓药物阿哌沙班通过重结晶、打浆、柱层析纯化得到，本发明的优点是：收率高且萃取、干燥、打浆、过滤、结晶和重结晶等操作方法，后处理简单方便，比较容易实现大规模生产。
【专利说明】一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及抗血栓药物阿哌沙班的合成方法，属于领域药物合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002]阿哌沙班(Apixaban，BMS_562247),化学名为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代_6_〔4- (2-氧代-1-哌啶基)苯基〕-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并〔3，4_c〕吡啶-3-甲酰胺，美国化学文摘登记号CAS: 503612-47-3，该药是由百时美施贵宝公司和辉瑞公司联合研制的一种新型口服直接Xa因子抑制剂。该药于2011年3月在欧盟批准上市，商品名Eliquis，临床用于预防进行择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现的静脉血栓栓塞症(VTE)。临床研究结果表明，与每日注射一次40 mg依诺肝素(enoxaparin)相比，每日口服两次该药对预防膝关节和全髋关节置换术后出现的VTE效果更好，且不会增加出血风险。本品表现出高度的选择性、良好的生物利用度和高效的治疗效果，其性能大大优于雷扎沙班(Razaxaban)，用于治疗深静脉血栓(DVT)和肺栓塞在内的静脉血栓。该药具有安全性高、不必接受监测以调整剂量、可口服、无交叉耐药性及不良反应少等优点，有望成为口服抗血栓的一线药物。
[0003]目前，现有技术中于阿哌沙班的合成方法有关的专利文献包括，PintoD.J.P.et al.J.Med.Chem.2007， 50(22)， 5339-5356; W02010/030983, W02003/049681 及CN101967145 等，公开了多个合成方法。文献(Pinto D.J.P.et al.J.Med.Chem.2007，50(22)，5339-5356)对阿哌沙班的发现过程进行了详细的论述并给出了一条药物化学合成路线(Scheme I)。
【权利要求】
1.一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法，其特征在于:在极性有机溶剂中，以化合物IV为原料，在碱条件下，化合物IV与碱的摩尔比为1.0:1.0-1.0:20，温度10° - 100°，反应时间为5-60分钟内经过水解转化得到化合物抗血栓药物阿哌沙班，抗血栓药物阿哌沙班通过重结晶、打浆、柱层析纯化得到，化合物IV的化学式为:
2.根据权利要求1所述的一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法，其特征在于:化合物IV的制备步骤:在非质子性溶剂中，化合物III在碱性条件下，化合物III与碱的摩尔比为1.0:1.0-1.0:10，温度为0° -100°之间，反应时间为1-8小时内经过分子环合后得到化合物IV，化合物IV可以通过重结晶、混合溶剂打浆、柱层析纯化得到，化合物III的化学式为:
3.根据权利要求2所述的一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法，其特征在于:化合物III的制备步骤:在非质子性溶剂下，在碱性条件下，化合物II与碱的摩尔比为1.0:.1.0-1.0:10，反应温度为0° -50°之间，在化合物II中滴加卤化试剂或甲磺酰氯、对甲基苯磺酰氯和对三氟甲基苯磺酰氯溶液反应得到化合物III，反应时间为30-60分钟，化合物III通过重结晶、混合溶剂打浆、柱层析纯化得到，合物II的化学式为:
4.根据权利要求3所述的一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法，其特征在于:化合物II的制备步骤:在非极性溶剂中，Lewis酸的催化下，反应温度为0° -80°，化合物I和化合物C进行氨酯交换得到化合物II，其中化合物1:化合物C: Lewis酸的摩尔比为1.0:.1.0:1.0-1.0:5.0:10，反应时间为3-5小时，化合物II通过重结晶、混合溶剂打浆、柱层析纯化得到，化合物I的化学式为:
5.根据权利要求4所述的一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法，其特征在于:化合物I的制备步骤:在非极性有机溶剂中，碱性条件下，以化合物A和化合物B为原料通过环合反应得到化合物I，化合物I通过打浆、混合溶剂打浆、柱层析纯化得到，反应温度为.20。-100。，反应时间为1-10小时，化合物A、化合物B、碱的摩尔比为0.5:0.5:0.5-3:.4.5‘9 化合物A的化学式为
6.根据权利要求5所述的一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法，其特征在于:化合物A的制备步骤:第一步:以对甲氧基苯胺为原料，在-10° -0°温度下，在亚硝酸钠、水和四氟硼酸的作用下生成对甲氧基苯胺重氮四氟硼酸盐，反应温度为20-50分钟，其中甲氧基苯胺、四氟硼酸、亚硝酸钠和水的摩尔比为1.0:1.0:1.0:10-1.0:5.0:5.0:50 ； 第二步:以甲酸甲酯和2-卤乙腈为原料，在-5° -0°，在四氢呋喃和甲醇钠溶液下作用得到的产物和对甲氧基苯胺重氮四氟硼酸盐反应，反应时间为0.25-8小时，得到化合物A，化合物A可以通过重结晶、混合溶剂打浆、柱层析等方法纯化得到，其中2-卤乙腈、甲酸甲酯、甲醇钠、对甲氧基苯胺重氮四氟硼酸盐、四氢呋喃和水的摩尔比为1.0:1.0:1.0:.1.0:20:5.0-1.0:5.0:5.0:5.0:50:30。
7.根据权利要求5所述的一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法，其特征在于:化合物B的制备步骤:以5，6-二氢-吡喃-2-酮为原料，在0° -30°下，在非质子性有机溶剂中，用液溴进行溴化，反应时间为0.5-6小时，得到化合物B，化合物B可以通过萃取，干燥，浓缩后得到，其中，5，6- 二氢-吡喃-2-酮、液溴和非质子性有机溶剂的摩尔比为1.0:1.0:.5.0-1.0:3.0:50o
【文档编号】C07D471/04GK103923080SQ201410135239
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2014年4月4日 优先权日:2014年4月4日
【发明者】吴嗣林, 彭少平 申请人:苏州景泓生物技术有限公司