含杂环的1,4-戊二烯-3-酮肟醚类化合物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种含杂环的1,4-戊二烯-3-酮肟醚类化合物1及其制备的方法和应用，结构式1中的X为杂原子O、S，R1O可在邻位和对位，R1，R2分别是单取代或多取代的芳基、取代杂环基团，且可被一个或多个基团所取代。本发明是在姜黄素衍生物1,4-戊二烯-3-酮的基础上，引入呋喃、噻吩及肟醚活性基团制备的一系列含杂环的1,4-戊二烯-3-酮肟醚类化合物，生物活性测试表明：这些化合物具有防治农作物害虫的作用，特别是对小菜蛾和蚜虫具有一定的防治效果；同时该类化合物对烟草花叶病毒(TMV)具有较好的抑制作用。
【专利说明】含杂环的1 ’ 4-戊二烯-3-酮肟醚类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及具有杀虫和抗病毒活性的1-芳基-5-杂环基-1，4-戊二烯-3-酮肟醚类化合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]姜黄素具有杀虫、抑菌、抗病毒、消炎抗氧化、抗癌等多种生物活性，其衍生物1，4-戊二烯-3-酮类化合物同姜黄素一样有广泛的生物活性，但稳定性更好，毒副作用更小。因此，以姜黄素为先导化合物对其进行结构修饰，期望得到更高活性的1，4_戊二烯-3-酮类化合物，为绿色仿生农药的设计合成提供理论支持。
[0003]以下主要说明姜黄素衍生物及其类似物1，4-戊二烯-3-酮类化合物在杀虫、抗病毒、抑菌等生物活性方面的研究进展。
[0004]在杀虫方面:邹怀波等(邹怀波，丁伟，周刚.姜黄素二硝基苯肼衍生物的合成及活性评价[J].西南农业大学学报(自然科学版),2006, 8(1): 58-60.)合成了姜黄素2，4-二硝基苯肼衍生物，初步的活性研究结果表明:目标化合物具有一定的杀螨活性。在浓度3 mg/mL时，24、48和72 h对朱砂叶螨的致死率分别为67.6%、91.3%和99.3%,比同浓度的姜黄素的防治效果好。冯小桂等(冯小桂，丁伟，张永强.姜黄素苯腙衍生物的合成及杀螨活性评价[J].西南师范大学学报(自然科学版)，2007, 32(3): 55-59.)用姜黄素和苯肼合成了一种苯腙类姜黄素衍生物，生物活性测试表明:目标化合物对柑桔全爪螨的触杀活性在48 h前高于姜黄素；在24 h前，对朱砂叶螨的触杀活性明显高于姜黄素；两者对腐食酪螨的触杀活性相当。2013年，罗金香等(罗金香，丁伟，张永强，杨振国，李阳.姜黄素异噁唑和吡唑衍生物的合成及杀螨活性[J].农药学学报，2013，15(4): 372-380.)设计合成了含异噁唑和吡唑的姜黄素衍生物。杀螨活性测试结果表明:药剂浓度为IX 10 —3 mol/L时，化合物对朱砂叶螨和柑橘全爪螨表现出较好的杀螨活性，均高于姜黄素；并且处理时间越长，活性越高。
[0005]在抗病毒方面:El-Subbagh等(El-Subbagh, H.1.; Abu-Zaid, S.Μ.; Mahran,M.A.; Badriaj M.A.; Al-Obaidj A.M.Synthesis and biological evaluation ofcertain α， β -unsaturated ketones and their corresponding fused pyridines asantiviral and cytotoxic agents [J].Journal of Medicinal Chemistry, 2000,43(15): 2915-2921.)合成了含有甲基哌啶酮的1，4-戊二烯-3-酮化合物，并对目标化合物进行了离体抗病毒活性筛选。结果表明:化合物对抗单纯疱疹病毒-1有一定的抑制活性。王振宁等(王振宁，胡德禹，宋宝安，杨松，金林红，薛伟.1，5-二取代吡唑基-1，4-戊二烯-3-酮类化合物的合成及生物活性研究[J].有机化学，2009, 29(9):1412-1418.)以姜黄素为先导化合物，设计合成了一系列1，5- 二取代吡唑基_1，4-戊二烯-3-酮类化合物，并对其进行抗烟草花叶病毒的活性测试。结果表明:部分化合物有较好的抗烟草花叶病毒活性。仇秋娟等(仇秋娟，薛伟，卢平，王贞超，魏学.含肟酯类姜黄素衍生物的合成及其抗病毒活性[J].合成化学，2011, 19(1): 36-40; 77.)将肟酯引入单羰基姜黄素衍生物1，5- 二芳基-1，4-戊二烯-3-酮结构中，合成了 11个不对称1，5- 二芳基-1，4-戊二烯-3-酮肟酯类化合物，对目标化合物进行了抗黄瓜花叶病毒(CMV)测试。结果表明:浓度为0.5 mg/L时，所有化合物有一定的抗CMV活性。
[0006]在抑菌方面:李少博等(李少博，胡德禹，宋宝安，杨松，金林红，薛伟，曾松，王俊，陈卓，卢平，周霞，樊玲娥.新型1，5-二苯基-1，4-戊二烯-3-酮肟酯类化合物的合成及其抑菌活性研究[J].有机化学，2008, 28(2): 311-316.)将肟酯引入到1，4-戊二烯-3-酮结构中，得到了一系列1，4-戊二烯-3-酮肟脂类化合物。抑菌活性结果表明:当药剂浓度为50 mg/L时，化合物对小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌、苹果腐烂病菌的抑制率为42~53%，与对照药剂恶霉灵的抑制活性相当。Sahu等以(Sahu，PramodK.; Sahu Praveen K.; Gupta S.K.; Thavaselvamj D.; Agarwalj D.D.Synthesisand evaluation of antimicrobial activity of 4H-pyrimido[2， 1-b] benzothiazole,pyrazole and benzylidene derivatives of curcumin [J].European Journal ofMedicinal Chemistry, 2012，54: 366-378.)姜黄素为原料，分别与取代肼、取代苯甲醛反应，设计合成了含吡唑和亚苄基的姜黄素衍生物。初步抑菌活性数据表明:大多数化合物对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、伤寒沙门氏菌、大肠杆菌、蜡样芽孢杆菌和普罗维登斯菌等细菌均有较好的抑菌活性，且均高于姜黄素，是其抑菌活性的4~16倍。Lal等(Lal，J.; Gupta, S.K.; Thavaselvamj D.; Agarwalj D.D.Biological activity, design,synthesis and structure activity relationship of some novel derivatives ofcurcumin containing sulfonamides [J].European Journal of Medicinal Chemistry,2013，64: 579-588.)对姜黄素的单羰基进行结构修饰，设计合成了含苯磺酰胺结构的姜黄素衍生物，抑菌活性表明:化合物对金黄色葡萄球菌、蜡状芽孢杆菌、伤寒沙门氏菌、绿脓杆菌和大肠杆菌等细菌 具有较好的抑制活性，且所有活性都至少是姜黄素的4倍。
[0007]肟醚类化合物有高效、低毒、低残留等优点，且具有杀虫、抑菌、抗病毒等多种生物活性，该类化合物的设计合成与活性研究引起了人们的广泛关注。
[0008]在杀虫方面:LiuAiping等(Liu, A.P.; 0u, X.Μ.; Huang, Μ.Z.; Wang, X.G.; Liu, X.P.; Wang, Y.Q.; Chen, C.; Yao, J.R.Synthesis and insecticidalactivities of novel oxime ether pyrethroids [J].Pest Management Science, 2005,61: 166 - 170.)以苯乙酮为原料，设计合成了含拟除虫菊酯的肟醚类化合物，并对目标化合物进行了杀虫活性测试。初步活性数据表明:所有化合物对同翅目昆虫和鳞翅目昆虫都有较好的杀虫活性。其中，部分化合物对黑尾叶蝉表现出较好的触杀活性，其效果是对照药剂溴虫腈的5-8倍。戴红等(戴红，刘建兵，苗文科，吴珊珊，秦雪，张欣，王婷婷.新型含吡啶环取代的吡唑肟醚类化合物的合成及生物活性研究[J].有机化学，2011，31(10): 1662-1667.)通过於吡啶基吡唑肟与2-氯-5-氯甲基吡啶的缩合反应，合成了一系列含吡啶环取代的吡唑肟醚类化合物，杀虫活性测试结果表明:部分化合物在浓度为500 μ g/mL时对蚜虫表现出50.3%的杀死率。Fu等(Fu，C.R.; Pei, J.; Ning,Y.; Liu, Μ.; Shan, P.C.; Liu, J.; Li, Y.Q.; Hu, F.Z.; Zhu, Y.Q.; Yang, H.Z.; Zou, X.M.Synthesis and insecticidal activities of novel pyrazole oximeether derivatives with different substituted pyridyl rings [J].Pest ManagementScience, 2013.)设计合成了一系列吡唑肟醚类化合物，并测试了目标化合物的杀虫和杀螨活性。初步活性数据显示:大部分化合物具有较好的杀虫和杀螨活性。其中，当药剂浓度为50 mg/L或100 mg/L时，部分对豆蚜的致死率为90%~100%(对照为98%);对朱砂叶螨的触杀效果为94%~100%(对照为100%)。
[0009]在抗病毒方面:杨松等(杨松，宋宝安，刘新华，逢丽丽，金林红，汪华，胡德禹，刘刚.2-(苯并噻唑-2-基硫代)-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)乙酮肟酯和肟醚新化合物合成与抗烟草花叶病毒活性研究[J].有机化学，2005，25: 1116-1120.)合成6个含苯并噻唑的肟醚类化合物，生物活性测试表明:大多数化合物对烟草花叶病毒有一定的活性。构效关系表明:R为苯基或芳杂环取代的化合物抗烟草花叶病毒活性优于烷基取代的化合物；苯环上含4-C1的化合物的抗病毒活性较好。薛伟等(薛伟，宋宝安，汪华，何伟，杨松，金林红，胡德禹，刘刚，卢平.2-[5-(3，4，5_三甲氧基苯基)-1，3，4_噻二唑-2-基硫代]-1-(2，3，4-三甲氧基)苯乙酮肟醚合成与抗烟草花叶病毒活性研究[J].有机化学，2006，26(5): 702-706.)合成了 2-[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4_ 噻二唑-2-基硫代]-1-(2，3，4-三甲氧基)苯乙酮肟醚类化合物。生物活性测试表明:化合物均有一定的抗烟草花叶病毒(TMV)活性。在浓度为500 mg/L时，部分化合物的活性分别为51.3%,41.1%，超过了商品抗病毒剂DHT (30.0%)、宁南霉素(40.9%)、病毒A (36.7%)。
[0010]在抑菌方面:Parthiban等(Parthiban, P.; Aridoss, G.; Rathika, P.;Ramkumar, V.; Kabilan, S.Synthesis, spectral, crystal and antimicrobialstudies of biologically potent oxime ethers of nitrogen, oxygen and sulfurheterocycles [J].Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19: 2981 -2985.)合成了两类含六元杂环的肟醚类化合物，并对目标化合物进行了抑菌活性测试。初步活性数据表明:大多数化合物对常见的细菌和真菌有较好的生物活性，且活性是对照的I~4倍。Ma等(Ma, X.B. ; Yin, A.Q.; Xue, S.J.Synthesis, crystal structure andbioactivity of 1- (4-MethylbenzyI) piperid1- n-4_one 0_ (6-chloropyridin_3-yl)methyl oxime [J].Journal of Shanghai Normal University (Natural Sciences)，2011，40(1): 41-46.)通过1-(4-甲基苄基)哌啶-4-酮肟与2-氯-5-氯甲基吡啶的亲核取代反应，合成了化合物1-(4-甲基苄基)哌啶-4-酮-6-氯吡啶-3-甲基肟醚。初步杀菌活性测试表明:在浓度为1X10_4 mg/L时，该化合物对镰刀枯萎病菌、立枯丝核菌、灰霉病菌、小麦赤霉病和大豆炭疽病菌的抑制率分别为85.71%,76.52%,84.25%,85.00%和65.45%ο
[0011]研究发现:姜黄素类似物1，4-戊二烯-3-酮类化合物同姜黄素一样，有多种生物活性，对其进行结构修饰，期望提高其生物活性和利用价值。在以往的研究中，宋宝安等(宋宝安，吴剑，薛伟，陈鹏丽，杨松，曾松，胡德禹，王贞超，徐维明.1，5_ 二取代芳基-1，4-戊二烯-3-酮肟醚类化合物及其制备方法和杀虫活性应用[P].CN:ZL201010272708.4，2012-06-27:)合成的一系列含肟醚结构的I, 5- 二取代芳基-1, 4-戊二烯-3-酮类化合物具有的一定杀虫活性，但未涉及到1-苯基-5-杂环基-1，4-戊二烯-3-酮肟醚的抗病毒活性。本发明是采用活性拼接原理，将在杀虫、抗病毒、抑菌等方面有较高的活性的杂环与肟醚引入到姜黄素衍生物戊二烯酮结构上，设计合成1-芳基-5-杂环基-1，4-戊二烯-3-酮肟醚类化合物，生物活性研究发现:该类化合物对小菜蛾、蚜虫有一定的触杀活性，同时具有较好的抗烟草花叶病毒(TMV)活性。
【发明内容】
[0012]本发明的目的，是以姜黄素为先导化合物，采用活性拼接原理，1，4-戊二烯-3-酮结构中引入杂环和肟醚，合成1-芳基-5-杂环基-1，4-戊二烯-3-酮肟醚类化合物，并对该类化合物进行了小菜蛾、蚜虫等杀虫及抗烟草花叶病毒活性测试。其化合物结构通式(I)如下:
【权利要求】
1.一种含杂环的1，4-戊二烯-3-酮肟醚类化合物，其特征为具有通式(I)的化合物:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述杂环基团为噻吩环、呋喃环、吡咯环；所述卤原子氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征为选自下列的具体化合物: 化合物A:2_氯-苄基-1-[2- (3-氟节氧基)苯基]-5- (2-噻吩)-1，4-戍二烯-3-酮肟醚；化合物B:2_氯-苄基-1-[2-(苄氧基)苯基]-5-(2-噻吩)_1，4-戊二烯-3-酮肟醚； 化合物C:2，4- 二氯-苄基-1-[2-(3-氟节氧基)苯基]-5_(2_噻吩)_1，4-戍二烯-3-酮厢醚；化合物D:4_硝基-苄基-1- [2-(苄氧基)苯基]-5- (2-噻吩)-1，4-戊二烯-3-酮肟醚； 化合物E: 2，4-二氯-苄基-1-[2-(苄氧基)苯基]-5-(2-噻吩)-1，4-戊二烯-3-酮肟醚； 化合物F: 4-甲氧基-苄基-1-[2-(3-氟苄氧基)苯基]-5-(2-噻吩)-1，4-戊二烯-3-酮厢醚； 化合物G:2_氯-5-甲基吡啶-1-[2-(3-氟苄氧基)苯基]-5-(2-噻吩)_1，4-戊二烯-3-酮厢醚； 化合物H:苄基-1-[2-(3-氟苄氧基)苯基]-5-(2-噻吩)_1，4-戊二烯-3-酮肟醚；； 化合物1:4_硝基-苄基-1-[4-(苄氧基)苯基]-5-(2-呋喃)-1，4-戊二烯-3-酮肟醚； 化合物J:2_氯-5-甲基吡啶-1- [4-(苄氧基)苯基]-5- (2-呋喃)-1，4-戊二烯-3-酮肟醚； 化合物K:2_氯-5-甲基吡啶-1-[4-(3-氟苄氧基)苯基]-5-(2-噻吩)_1，4-戊二烯-3-酮厢醚；化合物L:4_硝基-苄基-1-[4- (3-氟苄氧基)苯基]-5- (2-噻吩)-1，4-戊二烯-3-酮肟醚； 化合物M:苄基-1-[4-(3-氟苄氧基)苯基]-5-(2-噻吩)_1，4-戊二烯-3-酮肟醚；化合物N:2，4- 二氯-苄基-1- [2-(苄氧基)苯基]-5- (2-呋喃)-1，4-戊二烯-3-酮肟醚； 化合物O: 3-氟-苄基-1-[2-(苄氧基)苯基]-5-(2-呋喃)-1，4-戊二烯-3-酮肟醚。
4.如权利要求1-3之一所述化合物(I)的制备方法，其特征是以单羟基取代的苯甲醛和丙酮为初始原料，合成羟基苯基丁烯酮；与含杂环取代的甲醛反应，合成1-芳环-5-杂环取代-1，4-戊二烯-3-酮类化合物；对其1-芳环酚羟基进行醚化；然后肟化，再次醚化，合成含杂环的1，4-戊二烯-3-酮肟醚类化合物(I)，合成路线如下:
5.根据权利要求4所述的一种含杂环的1，4-戊二烯-3-酮肟醚类化合物的制备方法其特征是工艺步骤和工艺条件为: 第一步，4-(邻或对)羟基苯基-3-丁烯-2-酮的制备 将单羟基取代的苯甲醛加入到丙酮中，搅拌，冰浴下滴加5%氢氧化钠水溶液，反应液由淡黄色清液变为酒红色清液，反应结束后，冰浴条件下缓慢滴加稀盐酸溶液，有淡黄色固体产生，过滤，水洗，烘干，用丙酮/水重结晶，得到淡黄色固体； 物质的量之比，单取代羟基醛:丙酮:氢氧化钠=I:30:2.2~2.5 反应温度:20~24 V 反应时间:10~30 h 本步骤适用于所有上述4-(邻或对)羟基苯基-3- 丁烯-2-酮的合成； 第二步，1-(邻或对)羟基苯基-5- (2-杂环基)-1, 4-戊二烯-3-酮的制备将4-(邻或对)羟基苯基-3- 丁烯-2-酮和杂环醛，溶于无水乙醇中，搅拌，冰浴条件下滴加入5%氢氧化钠水溶液，反应液由淡黄色清液变为酒红色清液； 待反应完全后，冰浴条件下缓慢滴加稀盐酸溶液，有淡黄色固体产生，过滤，水洗，烘干，用无水乙醇/水重结晶，得到淡黄色晶体； 物质的量之比，4-(邻或对)羟基苯基-3- 丁烯-2-酮:氢氧化钠:杂环醛=1.1:2.5:I反应温度:20~25 V反应时间:15~20 h本步骤适用于所有上述1-(邻或对)羟基苯基-5-杂环基-1，4-戊二烯-3-酮的合成； 第三步，1-(取代苄氧基)苯基-5-(2-杂环基)_1，4-戊二烯-3-酮的制备将1_(邻或对)羟基苯基-5-(2-杂环基)_1，4-戊二烯-3-酮、无水碳酸钾、碘化钾溶于丙酮中，搅拌，滴加含有(取代)苄氯的丙酮溶液，加热回流； 反应结束后，冷至室温，过滤，旋蒸除去溶剂，乙醇或丙酮重结晶，得到黄色晶体； 物质的量之比，1-(邻或对)羟基苯基-5- (2-杂环基)-1，4-戊二烯-3-酮:(取代)苄氯:无水碳酸钾:碘化钾=1:1.2:1.5:0.3反应温度:50~60 V反应时间:4-8 h 本步骤适用于所有上述1-(取代苄氧基)苯基-5- (2-杂环基)-1，4-戊二烯-3-酮的合成； 第四步，1-(取代苄氧基)苯基-5-(2-杂环基)_1，4-戊二烯-3-酮肟的制备将1_(取代苄氧基)苯基-5-(2-杂环基)_1，4-戊二烯-3-酮、盐酸羟胺加入无水乙醇中，搅拌，滴加吡啶；室温下搅拌，溶液由悬浮液变为黄色清液，反应完全，旋转蒸发除去溶剂，加入二氯甲烷，滴加5%稀盐酸(体积比)，调节pH值约为5飞，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，得黄色粘稠液，柱层析分离得淡黄色粉末； 物质的量之比，1-(取代苄氧基)苯基-5- (2-杂环基)-1，4-戊二烯-3-酮:盐酸羟胺:吡啶=1:2.5:30 反应温度:20~25 V 反应时间:40~50 h 本步骤适用于所有上述1-(取代苄氧基)苯基-5-(2-杂环基)_1，4-戊二烯-3-酮肟的合成； 第五步，目标化合物取代苯基或杂环基-1-(取代苄氧基)苯基-5-(2-杂环基)-1, 4-戍二烯_3酮肟醚的合成 将1-(取代苄氧基)苯基-5-(2-杂环基)_1，4-戊二烯-3-酮肟、无水碳酸钾溶于干燥的乙腈中，搅拌，滴加含有取代苄氯的无水乙腈溶液，加热回流； 反应结束后，冷至室温， 过滤，浓缩滤液，得到棕色油状物，加入二氯甲烷，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，柱层析分离得到目标化合物； 物质的量之比，1-(取代苄氧基)苯基-5- (2-杂环基)-1，4-戊二烯-3-酮肟:碳酸钾:苄氯=1:2:1.2 反应温度:75~85 V 反应时间:2-6 h 本步骤适用于所有上述取代苯基或杂环基-1-(取代苄氧基)苯基-5-(2-杂环基)-1, 4-戊二烯-3酮肟醚的合成。
6.根据权利要求1-3任一项所述的化合物的应用，其特征是用作杀虫剂和抗病毒剂。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征是用作防治小菜蛾、蚜虫的药物及抗烟草花叶病毒(TMV)的药物。
【文档编号】C07D333/22GK103923061SQ201410154762
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2014年4月17日 优先权日:2014年4月17日
【发明者】薛伟, 陈玉, 张贤, 王忠波, 朱雪松, 柳敏, 夏丽娟, 龚华玉, 赵洪菊 申请人:贵州大学