三尖杉酯碱d环中间体合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种天然产物三尖杉酯碱具有D环的中间体的高效合成方法，是以N-酰基-3,4-亚甲氧基苯并-3-N-杂环庚酮为原料，经脱酰基、N-丙酰基化、羰基α-位烷基化等三步反应完成三尖杉酯碱D环的构建，即3,4-亚甲氧基苯并-3-N-杂环庚酮并吡咯烷酮。各步骤的产物均可采用重结晶的方法提纯，操作简便，总收率达81％，具有较好的工业化前景。
【专利说明】三尖杉酯碱D环中间体合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物中间体的合成方法，具体为三尖杉酯碱中间体的合成方法。
【背景技术】
[0002] 三尖杉酯碱是从三尖杉属植物中提取的一种生物碱，具有较好的抗癌活性，在临 床上主要用于治疗急性粒细胞白血病、急性单核型细胞白血病、早幼粒细胞白血病、慢性粒 细胞白血病及真红细胞增多症等疾病，对淋巴瘤也有一定的有治疗效果。
[0003]目前，临床上使用的三尖杉酯碱类药物都是从植物中提取的，由于三尖杉植物资 源有限，生长周期长，且植物中抗癌活性的酯类生物碱含量极低（每100g三尖杉枝叶中总 生物碱含量只有0. 39%)，若要大量投入用于制作抗癌药物，依靠从植物中提取的方法，显 然无法供应，其价格会相当昂贵。此外，植物的大量砍伐导致树种濒临灭绝，严重破坏生态 平衡。因此，开发新的药源非常有意义，人工合成三尖杉酯碱就是一条重要途径。
[0004] 文献报道的三尖杉酯碱的合成方法有十余条，但是这些路线或者路线太长，或者 原料过于昂贵，或因收率太低消耗高而导致严重的环境污染，与实际应用相距甚远。基于目 前报道的合成方法存在的问题，本发明期望提供一种新的合成路线。
[0005]
【权利要求】
1. 一种以N-酰基-3，4-亚甲氧基苯并-3-Ν-杂环庚酮为原料，合成3，4-亚甲氧基苯 并-3-Ν-杂环庚酮并吡咯烷酮的方法，其合成路径包括三个步骤： (1)、脱去酰基保护基：使Ν-酰基-3，4-亚甲氧基苯并-3-N-杂环庚酮I脱除Ν上的酰 基保护基而转化成3，4-亚甲氧基苯并-3-Ν-杂环庚酮的酮盐II，反应过程表示如下：
其中R为酰基或磺酰基，Α为有机酸或无机酸的酸根； (2)、N-取代丙酰基化：化合物II在碱性条件下与3-取代丙酸衍生物反应得到N-3-取 代丙酰_3，4-亚甲氧基苯并-3-N-杂环庚酮（化合物III)，反应过程表示如下：
其中 Y = Cl、Br、OMe、OEt、OCH = CH2 或0。(013) = CH2, X = Cl、Br、I、甲基磺酰氧基、甲基苯磺酰氧或三氟甲基磺酰氧基； (3)、成环步骤：化合物III在强碱性条件下发生分子内羰基α-位烷基化，化合物III的N 连接的3-取代丙酰基的3号位置的碳原子与C环上的羰基α -碳形成连接键，生成3，4-亚 甲氧基苯并-3-Ν-杂环庚酮并吡咯烷酮，即三尖杉酯碱D环中间体，反应过程表示如下：
X= Cl, Br, I,TsO, MsO, TI'O
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（1)中A为F_、Cl_、Br_、CF3C0 2_、 BF4_ 或 HCOO'
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（1)中，若N上连接的酰基是叔 丁氧甲酰基，则通过向底物加入三氟乙酸的二氯甲烷溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液、氯化氢 的乙醚溶液、氯化氢的四氢呋喃溶液、盐酸水溶液，氟硼酸乙醚溶液或氟硼酸水溶液进行脱 除； 若N上连接的酰基是苄氧甲酰基，则通过向底物加入Pd/C催化剂，并在无氧条件下通 入H2进行脱除； 若N上连接的酰基是磺酰基，则通过向底物加入苯硫酚钠、对甲氧基苯硫酚、苯硫酚、 巯基乙酸及1，2- 二硫醇中的一种或任何两种的混合物，在碱性条件下，非质子极性溶剂中 进行脱除。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：步骤（1)中，所述非质子极性溶剂选 择为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈或丙酮。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（2)中，丙酰基化所使用的3-取 代丙酸衍生物选择为3-卤代丙酰氯、3-卤代丙酰溴、3-卤代丙酸甲酯、3-卤代丙酸乙酯、 3-卤代丙酸乙烯酯、3-卤代丙酸异丙烯酯、3-磺酰氧基丙酰氯、3-磺酰氧基丙酰溴中的一 种；磺酰氧基为对甲基苯磺酰氧基、甲基磺酰氧基及三氟甲基磺酰氧基中的一种。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（2)中的碱选择为吡啶、三乙 胺、二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺、碳酸钾及碳酸钠中的一种或几种的组合。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤⑵中的溶剂选择为二氯甲烷、 氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷中的一种或前述各项的任意 混合。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（3)中使用的碱为二异丙基氨 锂、氢化钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、纳微米碳酸钾、无水碳酸钾、DBU、4-二甲氨基吡 啶、2，4，6-三甲基吡啶、2，4-二甲基吡啶及2，6-二甲基吡啶中的一种或前述各项任意的混 入 口 ο
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（3)中的溶剂为二氯甲烷、氯 仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1，2_ 二氯乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺、Ν-甲基 吡咯烷酮和二甲亚砜中的一种或前述各项任意的混合。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（1)中使用的原料Ν-酰 基-3，4-亚甲氧基苯并-3-Ν-杂环庚酮I通过以下方法合成： (1-1):以3，4-亚甲二氧基苯乙胺为原料，在碱性条件下与酰化剂于-10-84°C的温度 条件下反应生成氮端保护的中间体N-酰基-3，4-亚甲二氧基苯乙胺，以保护氨基以及活化 N-Η 键； (1-2):在碱性条件下，在有机溶剂中，中间体N-酰基-3，4-亚甲二氧基苯乙胺与 2-卤代乙酸、2-卤代乙酸酯或2-卤代乙酸盐发生氮上的烷基化反应，得到中间体N-酰 化-3，4-亚甲二氧基苯乙氨基醋酸； (1-3):在路易斯酸催化下，中间体N-酰化-3，4-亚甲二氧基苯乙氨基醋酸发生分子内 傅-克酰基化反应，得到N-酰基-3，4-亚甲氧基苯并-3-N-杂环庚酮。
【文档编号】C07D491/147GK104045646SQ201410224701
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2014年5月26日 优先权日:2014年5月26日
【发明者】刘守信, 杨建华, 张晓芳, 张志伟, 杨毅华, 冯娟 申请人:河北科技大学