专利名称：酰氧基烃基氨基甲酸酯前药及其中间体的合成的制作方法
技术领域：
提供了合成1_(酰氧基)_烃基氨基甲酸酯的方法。更特别地，描述了含伯胺或仲胺的药物的I-(酰氧基)_烃基氨基甲酸酯前药的合成。还描述了合成1_(酰氧基)_烃基N-羟基琥珀酰亚氨基碳酸酯的方法。
背景技术：
在药物开发中解决药物递送和/或生物利用度问题的一种方案是将已知药物转化成前药。典型地，在前药中，极性官能团(例如羧酸、氨基、羟基等)被前体部分掩蔽，其在生理条件下是不稳定的。因此，前药通常被转运通过疏水性生物屏障例如膜并且通常具有比母体药物更优异的物理化学性质。酰氧基烃氧羰基官能度是前体部分的例子，它可被用于调节药物的物理化学性质(Alexander,美国专利 No. 4, 916, 230; Alexander,美国专利 No. 5, 733, 907; Alexander 等人，美国专利No. 4，426，391)。典型地，当与母体药物相比时，药物的1_(酰氧基)_烃基衍生物具有优异的生物利用度，可能对局部和/或胃粘膜更少刺激并且通常更可透过所述膜。然而，尽管1_(酰氧基)_烃基氨基甲酸酯衍生物一直被频繁地用于掩蔽药物中的胺基团，但现存的制备这些理想的衍生物的合成方法还是不够的。现有技术中公开的合成酰氧基烃基氨基甲酸酯的方法通常是多步骤的路线，其利用不稳定的中间体和/或毒性化合物或盐，因此大规模和高收率地进行是困难的(Alexander，美国专利No. 4，760，057; Lund,美国专利 No. 5，401，868; Alexander,美国专利 No. 4，760，057; Saari等人，欧洲专利 0416689B1 ；Mulvihill 等人,Tetrahedron Lett. 2001, 7751-7754 ；Sun 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11,1875-1879 ；Sun 等人，Bioorg. Med. Chem.Lett. 2001, 11,3055-3059 ；Chen 等人，国际公开 No. WO 01/05813;Mulvihill 等人，Synthesis 2002,3,365-370)。因此，对快速和有效进行的I-(酰氧基)-烃基氨基甲酸酯类的新合成存在持续的需求，该新合成易于放大规模并且通过可轻易得到的合成前体而进行。
发明内容
概沭第一方面，提供了合成式(I)的I-(酰氧基)_烃基N-羟基琥珀酰亚氨基碳酸酯 化合物的方法，它包括
权利要求
1.式(I)的化合物，
2.权利要求I的化合物，其中 R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戍基、异戍基、仲戍基、新戍基、I,I- 二甲氧基乙基、1，I- 二乙氧基乙基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基； R2和R3独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、甲氧擬基、乙氧擬基、异丙氧擬基、环己氧擬基、苯基、节基和苯乙基；并且R5和R6独立地选自氢、酰氧基、烃氧羰基氧基、烃氧基、氨甲酰氧基和羟基。
3.权利要求I的化合物，其中 R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戍基、异戍基、仲戍基、新戊基、1，I- 二乙氧基乙基、苯基和环己基； R2选自氣、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、苯基和环己基； R3是氢；并且 R5和R6独立地选自乙酰氧基、异丁酰氧基、新戊酰氧基、苯甲酰氧基、CV4烃基-取代的苯甲酰氧基、甲氧基和苄氧基。
4.权利要求I的化合物，其中 R1是异丙基； R2是异丙基； R3是氢； R5是氢；并且 R6是氢。
5.权利要求I 4任一项的化合物，其中 与R2和R3连接的碳的立体化学是S-构型， 与R5连接的碳的立体化学是R-构型，并且 与R6连接的碳的立体化学是R-构型。
6.权利要求I 4任一项的化合物，其中 与R2和R3连接的碳的立体化学是R-构型， 与R5连接的碳的立体化学是S-构型，并且与R6连接的碳的立体化学是S-构型。
7.权利要求I 4任一项的化合物，其中与R2和R3连接的碳的立体化学是S-构型，与R5连接的碳的立体化学是S-构型，并且与R6连接的碳的立体化学是S-构型。
8.权利要求I 4任一项的化合物，其中与R2和R3连接的碳的立体化学是R-构型，与R5连接的碳的立体化学是R-构型，并且与R6连接的碳的立体化学是R-构型。
全文摘要
本发明涉及酰氧基烃基氨基甲酸酯前药及其中间体的合成，描述了合成1-(酰氧基)-烃基氨基甲酸酯,尤其是合成含伯胺或仲胺药物的1-(酰氧基)-烃基氨基甲酸前药的方法。还描述了合成是合成1-(酰氧基)-烃基氨基甲酸酯中的有用中间体的1-(酰氧基)-烃基N-羟基琥珀酰亚氨基碳酸酯的方法。
文档编号C07D207/404GK102702065SQ20121018375
公开日2012年10月3日 申请日期2004年12月30日 优先权日2003年12月30日
发明者M·A·盖洛普, M·卢德维克, R·A·肖伊尔曼, S·K·曼泰提, S·P·拉亚尔, S·巴特, T·潘, 彭舸, 戴学东, 要芬梅 申请人:什诺波特有限公司