专利名称：N-苯甲酰基哌嗪的制备及精制和检测方法
技术领域：
本发明属于新型抗艾滋病药物BMS-248中间体制备方法，特别涉及一种N-苯甲酰基哌嗪的制备及精制和检测方法。
背景技术：
艾滋病(AIDS)自从1981年首次被发现以来，至今医学界仍未成功研究出可以彻底治疗AIDS的方法，亦未成功制造疫苗以预防人类免疫缺陷病毒(HIV，也称艾滋病毒) 感染，但研制出许多抑制逆转录酶，阻断HIV的复制，减慢病毒的生长速度的药物和方法。 BMS-248是一种新型抗艾滋病药物，是艾滋病药物研制领域的一大突破，它将为越来越多的抗药性HIV感染者和艾滋病患者带来希望。苯甲酰基哌嗪基团的引入更强的增加了药物的溶解性。其合成方法在2004年由WangTao等人首次申请了合成专利(US2004110785)。N-苯甲酰基哌嗪的制备方法目前是(1)以苯甲酸和哌嗪为原料，在催化剂催化下合成。( 以苯甲酰氯和哌嗪或哌嗪盐酸盐为原料，醋酸做溶剂，( 先用氨基保护剂将哌嗪一侧的氮保护后再按以上两种方法反应，然后脱保护得到产品。前两种方法均生成二取代物产率较低，后一种方法可以避免二取代物，但会增加反应步骤，成本较高，损耗较大。
发明内容
本发明的目的是提供一种N-苯甲酰基哌嗪的制备及精制和检测方法。提高了反应收率，提高了产品含量，降低了生产危险性。本发明具体内容本发明以苯甲酸乙酯为原料，首先在非质子溶剂中与无水哌嗪在加热条件下反应得到N-苯甲酰基哌嗪粗品，再经提纯方法精制后得到精品N-苯甲酰基哌嗪，采用气相、液相两种方法检测产品含量。一种N-苯甲酰基哌嗪的制备方法，其特征在于，在非质子溶剂甲苯或二甲苯中，苯甲酸乙酯与无水哌嗪在加热条件下反应，得到 N-苯甲酰基哌嗪，反应温度140°C -160°C。非质子溶剂为甲苯，反应温度145°C -155°C。一种N-苯甲酰基哌嗪的制备的精制方法，其特征在于，精制溶剂采用甲苯石油醚混合溶剂，精制温度范围90°C -100°C。 一种N-苯甲酰基哌嗪的制备的检测方法，其特征在于，精制溶剂最终产品的检测方法采用气相和液相两种中的一种。所述N-苯甲酰基哌嗪的检测方法，采用液相检测。本发明特点及优点采用本N-苯甲酰基哌嗪的制备及精制方法，反应收率高，反应容易控制，二取代物较少，收率较高，精制条件简单，产品颜色好，含量高等优点。苯甲酸乙酯与无水哌嗪在非质子溶剂(甲苯，二甲苯)中，在加热条件下反应获得N-苯甲酰基哌嗪粗品，经蒸馏和精制两种方法提纯后，液相检测纯度高达99%。在提高反应收率和产品纯度的基础上改善生产过程和产品纯度。另外N-苯甲酰基哌嗪还可以作为新型抗生素的中间体使用。
具体实施例方式本发明N-苯甲酰基哌嗪的制备方法，该方法的特征在于，(1)在非质子溶剂(甲苯，二甲苯)中，苯甲酸乙酯与无水哌嗪在加热条件下反应，得到N-苯甲酰基哌嗪，这里非质子溶剂优选甲苯。反应温度140°C -160°C，优选 145°C -155°C ；( N-苯甲酰基哌嗪的提纯方法采用蒸馏和精制两种方法，优选精制方法，精制溶剂优选甲苯石油醚混合溶剂，精制温度范围90°C -100°C。最终产品的检测方法采用气相和液相两种，优选液相检测。工业领域中，N-苯甲酰基哌嗪可按照本发明者开发的方法，最好利用苯甲酸乙酯在非质子溶剂一甲苯，二甲苯中， 与无水哌嗪在加热条件下反应获得。对该方法进行详述，最好使用甲苯作为溶剂，另外，反应温度范围 140°C _160°C，优选 145°C _155°C。另外，本发明涉及的提纯方法，采用蒸馏和精制两种方法。优选精制方法，这里精制溶剂优选甲苯石油醚混合溶剂。精制反应温度可以选择60°C -110°C的范围，更好的温度范围在 90°C -IOO0C0此外，本发明涉及含量检测的方法，采用液相和气相两种检测方法。优选液相检测。实施例以下，通过实施例对本发明进行更详细说明。收率以摩尔百分数表示。第一部分N-苯甲酰基哌嗪的制备(实施例1)苯甲酸乙酯0. 9公斤溶解在3. 5L甲苯中，加入1. 2公斤哌嗪，升温到150°C反应 10小时，待原料基本反应完毕后，降温到0°C搅拌30分钟。过滤，回收哌嗪，向滤液中加入 2公斤水，搅拌后分层，再用3公斤水分三次洗涤，除去过量哌嗪，无水硫酸镁干燥，蒸干溶齐U，得到N-苯甲酰基哌嗪粗品0. 92公斤，收率80%。(实施例2)苯甲酸乙酯0.9公斤溶解在3. 5L 二甲苯中，加入1.2公斤哌嗪，升温到150°C反应11小时，待原料基本反应完毕后，降温到0°c搅拌30分钟。过滤，回收哌嗪，向滤液中加入2公斤水，搅拌后分层，再用3公斤水分三次洗涤，除去过量哌嗪，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得到N-苯甲酰基哌嗪粗品0. 72公斤，收率63%。第二部分N-苯甲酰基哌嗪的提纯方法(实施例3) N-苯甲酰基哌嗪粗品0. 8公斤溶解在0. 8公斤甲苯和0. 3公斤石油醚的混合溶液中，慢慢加热到90°C以上进行反应。待原料全部溶解后，搅拌1小时，缓慢降温，冰浴降温至0°C以下搅拌2小时后过滤，滤饼用少量甲苯石油醚混合溶液冲洗，抽干干燥的、得产品白色结晶性固体0. 69公斤，收率85%，熔点62-640C。
(实施例4)N-苯甲酰基哌嗪粗品0. 8公斤加入到IOOOmL单口平中，加30厘米精馏柱，油浴升温到210°C，油泵减压蒸馏，掐去前馏，收集190-197 馏分，得白色固体0. 65公斤，收率 81. 5%。第三部分N-苯甲酰基哌嗪的检测方法(实施例5)液相检测检测条件甲醇水=75 25，水用三乙胺调pH到8，流速lmL/min，检测波长 230纳米，进样量lmg/mL，主产品出峰时间为3. 07min，含量99. 23%。(实施例6)气相检测检测条件气相柱SE-M (30*0. 32*0. 5)；进样器280°C ；检测器280°C ；升温程序 梯度升温80-280°C。升温速率10°C /min，样品浓度lmg/mL的甲醇溶液，产品出峰时间 16. 53min，含量99. 05% (扣除溶剂峰)。
权利要求
1.一种N-苯甲酰基哌嗪的制备方法，其特征在于，在非质子溶剂甲苯或二甲苯中，苯甲酸乙酯与无水哌嗪在加热条件下反应，得到N-苯甲酰基哌嗪，反应温度140°C -160°C。
2.如权利要求1所述N-苯甲酰基哌嗪的制备方法，其特征在于，非质子溶剂为甲苯，反应温度 145°C -155°C。
3.—种N-苯甲酰基哌嗪的制备的精制方法，其特征在于，精制溶剂采用甲苯石油醚混合溶剂，精制温度范围90°C -100°C。
4.一种N-苯甲酰基哌嗪的制备的检测方法，其特征在于，精制溶剂最终产品的检测方法采用气相和液相两种中的一种。
5.如权利要求1所述N-苯甲酰基哌嗪的检测方法，其特征在于，采用液相检测。
全文摘要
一种N-苯甲酰基哌嗪的制备及精制和检测方法苯甲酸乙酯与无水哌嗪在非质子溶剂中，高温条件下反应得到的N-苯甲酰基哌嗪，粗品经提纯后，液相检测含量达到99％以上。反应收率高，反应容易控制，二取代物较少，收率较高，精制条件简单，产品颜色好，含量高等优点。另外N-苯甲酰基哌嗪还可以作为新型抗生素的中间体使用。
文档编号C07D295/192GK102491957SQ20111042520
公开日2012年6月13日 申请日期2011年12月14日 优先权日2011年12月14日
发明者尚振华, 张慧丽, 栗晓东 申请人:天津市筠凯化工科技有限公司