一种n-4苯甲酰基胞嘧啶的制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明属于药物化学合成技术领域，涉及索非布韦关键中间体起始原料的制备， 具体为一种N-4苯甲酰基胞嘧啶的制备方法。
【背景技术】
[0002] 吉利德公司的丙型肝炎药物索非布韦（商品名：Sovaldi，通用名：Sofosbuvir,之 前名为65-7977，？51-7977,40011^片剂)2013年12月6日获得美国食品药品监督管理局$0八） 批准用于基因1型，2型，3型和4型慢性丙型肝炎(Hepatitis C)成人患者的治疗。Sovaldi是 首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗方案的药物，在用于特定基因型（2型，3型）慢性丙型 肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素(IFN)的需求。
[0003] 索非布韦的制备已有较多的研究报道，如原研的美国专利US7429572B2、 1^796458082，卩(：1'专利而2006012440、￥02011123668、而2011123668、￥02012012465和 W02013040492,中国专利CN1816558A、CN101918425A、CN101600725A和CN102906102A，以及 J.Med.Chem.2010,53,7202-7218、J.Org.Chem.,2011,76(20)，pp 83H-8319、 J.Org.Chem.,2009,74(17)，pp 6819-6824和J.Med.Chem.,2005,48(17)，pp 5504-5508等 文献均从不同的角度揭示了索非布韦及其核心中间体的制备方法。通过中间体A和B的缩合 反应制备得到目标产物索非布韦：中间体A为(2'R)-2'_脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷，中间体B 为(2S)-2-(((4-硝基苯氧基)苯氧基磷酰基)氨基)丙酸异丙酯。
[0004] N-4苯甲酰基胞嘧啶为关键中间体A的起始原料，现有公开的关于N-4苯甲酰基胞 嘧啶的制备方法较少，国内有专利申请号为CN200910244035.9的名为《一种制备N-4苯甲酰 基胞嘧啶的方法》的发明专利，是将胞嘧啶的有机溶液与苯甲酰腈的有机溶液在三乙胺存 在下进行反应，所用溶剂为DMS0,甲苯或二甲苯，此工艺方法存在原料昂贵，反应时间长，反 应温度高，所用有机溶剂难以回收等特点，限制了其工业化应用。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种N-4苯甲酰基胞嘧 啶的制备方法，以解决现有技术对原料、生产条件和设备要求高，不利于工业生产的缺陷。
[0006] 本发明具体通过以下技术方案实现：
[0007] -种N-4苯甲酰基胞嘧啶的制备方法，以苯甲酸酐或苯甲酰氯和胞嘧啶为原料，在 三乙胺条件下，以高效酰化试剂4-二甲氨基吡啶为催化剂，在温度5_10°C条件下反应合成 得到目标产物。
[0008] 本发明所述的苯甲酸酐与胞嘧啶的摩尔比为1:1~1.5:1。
[0009] 本发明所述的苯甲酰氯与胞嘧啶的摩尔比为1:1~1.5:1。
[0010]本发明N-4苯甲酰基胞嘧啶制备方法具体包括以下步骤：
[0011] 1)在氮气条件下，将胞嘧啶、4-二甲氨基吡啶和三乙胺利用溶剂均匀溶解；
[0012] 2)在5-10°C下，缓慢滴加苯甲酸酐或苯甲酰氯，滴加完毕后搅拌均匀；
[0013] 3)自然升至室温，在25°C搅拌一小时，缓慢升温至40-45°C保温两小时，然后降至 室温；
[0014] 4)压滤，滤液收集后回用，滤饼分别用水和乙醇洗涤，干燥后得到目标化合物。
[0015]进一步，步骤⑴中所述的溶剂选自乙腈或二氯甲烷。
[0016] 进一步，步骤(2)中苯甲酸酐以其乙腈溶液进行滴加，所述苯甲酸酐的乙腈溶液浓 度为10~50wt%。
[0017] 本发明的有益效果为:本发明所提供的制备N-4苯甲酰基胞嘧啶的方法，所得产品 收率高，纯度高，成本低，适用于工业化放大生产。
【具体实施方式】
[0018] 下面结合实施例对本发明做进一步的说明，以下所述，仅是对本发明的较佳实施 例而已，并非对本发明做其他形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示 的技术内容加以变更为同等变化的等效实施例。凡是未脱离本发明方案内容，依据本发明 的技术实质对以下实施例所做的任何简单修改或等同变化，均落在本发明的保护范围内。
[0019] 本文发明一种以苯甲酸酐或苯甲酰氯，胞嘧啶为原料，以乙腈或二氯甲烷为溶剂， 以三乙胺为缚酸剂，以高效酰化试剂DMAP为催化剂，在5-10°C的温度下，2-8小时内，合成收 率2 93%，含量(HP LC) 2 99%的N-4苯甲酰基胞嘧啶产品。
[0020] 合成路线如下所示：
[0022]以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。
[0023] 实施例1
[0024] 反应器进行氮气置换后，加入100L乙腈，22Kg( 196mol)无水胞嘧啶，25gDMAP，24Kg 三乙胺，在5-8°C下，缓慢滴加34Kg苯甲酰氯，滴加完毕后，自然升至室温，在25°C搅拌一小 时，然后缓慢升温至40_45°C保温两小时，然后降至室温，压滤，滤液收集后蒸馏出乙腈60L 回用，滤饼分别用水和乙醇洗涤，干燥后得到类白色固体40Kg，液相含量为99.2%。
[0025] 实施例2
[0026] 反应器进行氮气置换后，加入150L二氯甲烷，22Kg( 196mol)无水胞嘧啶，30gDMAP， 27Kg三乙胺，在9-10°C下，缓慢滴加36Kg苯甲酰氯，滴加完毕后，自然升至室温，在25°C搅拌 一小时，然后缓慢升温至40-45°C保温回流2小时，然后降至室温，压滤，滤液收集后蒸馏出 二氯甲烷65L回用，滤饼分别用水和乙醇洗涤，干燥后得到白色固体38Kg，液相含量为 99.24%〇
[0027] 实施例3
[0028] 反应器进行氮气置换后，加入200L乙腈，22Kg( 196mol)无水胞嘧啶，50gDMAP，28Kg 三乙胺，在5-10°C下，缓慢滴加96Kg(苯甲酸酐占溶液:50wt % )苯甲酸酐的乙腈溶液，滴加 完毕后，自然升至室温，在25°C搅拌一小时，然后缓慢升温至45-50°C保温2小时，然后降至 室温，压滤，滤液收集后蒸馏出乙腈132L回用，滤饼分别用水和乙醇洗涤，干燥后得到白色 固体41Kg，液相含量为99.14%。
[0029] 实施例4
[0030] 反应器进行氮气置换后，加入150L二氯甲烷，22Kg( 196mol)无水胞嘧啶，20gDMAP， 2IKg三乙胺，在5-10°C下，缓慢滴加167Kg(苯甲酸酐占溶液:30wt % )苯甲酸酐的乙腈溶液， 滴加完毕后，自然升至室温，在25°C搅拌一小时，然后缓慢升温至40-45°C保温2小时，然后 降至室温，压滤，滤液收集后蒸馏出二氯甲烷100L回用，滤饼分别用水和乙醇洗涤，干燥后 得到白色固体36.5Kg，液相含量为99.14 %。
【主权项】
1. 一种N-4苯甲酰基胞嘧啶的制备方法，其特征在于：以苯甲酸酐或苯甲酰氯和胞嘧啶 为原料，在三乙胺条件下，以高效酰化试剂4-二甲氨基吡啶为催化剂，在温度5-10°C条件下 反应合成得到。2. 根据权利要求1所述的一种N-4苯甲酰基胞嘧啶的制备方法，其特征在于:所述的苯 甲酸酐与胞嘧啶的摩尔比为1:1~1.5:1。3. 根据权利要求1所述的一种N-4苯甲酰基胞嘧啶的制备方法，其特征在于:所述的苯 甲酰氯与胞嘧啶的摩尔比为1:1~1.5:1。4. 根据权利要求1~3中任一项所述的一种N-4苯甲酰基胞嘧啶的制备方法，其特征在 于具体包括以下步骤： 1) 在氮气条件下，将胞嘧啶、4-二甲氨基吡啶和三乙胺利用溶剂均匀溶解； 2) 在5-10°C下，缓慢滴加苯甲酸酐或苯甲酰氯，滴加完毕后搅拌均匀； 3) 自然升至室温，在25°C搅拌一小时，缓慢升温至40-45°C保温两小时，然后降至室温； 4) 压滤，滤液收集后回用，滤饼分别用水和乙醇洗涤，干燥后得到目标化合物。5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于:步骤（1)中所述的溶剂选自乙腈或二 氯甲烷。6. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于:步骤(2)中苯甲酸酐以其乙腈溶液进 行滴加，所述苯甲酸酐的乙腈溶液浓度为10~50wt%。
【专利摘要】本发明公开了一种N-4苯甲酰基胞嘧啶的制备方法，以苯甲酸酐或苯甲酰氯和胞嘧啶为原料，在三乙胺条件下，以高效酰化试剂4-二甲氨基吡啶为催化剂，在温度5-10℃条件下反应合成得到目标产物。所述的苯甲酸酐与胞嘧啶的摩尔比为1:1～1.5:1，所述的苯甲酰氯与胞嘧啶的摩尔比为1:1～1.5:1。本发明方法合成收率≥93％，产品含量≥99％，所得产品收率高，纯度高，成本低，适用于工业化放大生产。
【IPC分类】C07D239/47
【公开号】CN105541728
【申请号】CN201510968435
【发明人】杨文茂, 杨波, 叶敏, 尹利敏, 胡云峰
【申请人】宁夏联森生物科技有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2015年12月22日