一种阿米卡星及其中间体活性硫酯的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种阿米卡星及其中间体活性硫酯的制备方法。活性硫酯的结构式如式(Ⅰ)所示。以PHBA和DM为原料，在有机碱作催化剂的条件下，与吸水剂三苯基膦或亚磷酸酯类进行缩合反应，制得活性硫酯。以该活性硫酯为中间体，与卡那霉素A硅烷化衍生物进行酰化反应，经醇类试剂脱保护、肼解及结晶后得到阿米卡星。本发明的方法适宜于工业化生产，可以较大幅度地降低阿米卡星的合成成本。
【专利说明】-种阿米卡星及其中间体活性硫醒的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种阿米卡星及其中间体的制备方法，属于医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 氨基糖式类抗生素（Aminoglycoside antibiotics)具有氨基糖与氨基环醇结构， 并由氨基糖分子和非糖部分的式元结合而成，具有抗菌能力强、抗菌谱广、化学性质稳定、 易于吸收和代谢等特点；同时，它们在抗菌谱、抗菌机制、血清蛋白结合率、胃肠吸收、经肾 排泄及不良反应等方面也有共性。该类抗生素是临床上一类重要的广谱抗感染类药物，在 临床主要用于对革兰氏阴性菌、绿賊杆菌等感染的治疗。现在仍然是治疗细菌感染尤其是 结核菌和革兰氏阴性菌感染的首先药物。
[0003] 自1944年Waksman发现链霉素W来，已报道的天然和半合成氨基糖式类抗生素已 超过3000种。其中，阿米卡星为卡那霉素A的半合成衍生物，属于氨基糖式类抗生素的第H 代产品，其突出的优点是对于许多革兰氏阴性菌所产生的氨基糖式类纯化酶稳定，不会为 此类纯化酶而失去抗菌活性；其与半合成的青霉素类或头抱类抗生素合用常可获得协同抗 菌作用。阿米卡星作为氨基糖式类抗生素中优良品种，其应用广泛，其发展前景十分看好， 市场潜力较大。
[0004] 阿米卡星的合成方法于1972年由Yagisawa在Antibiotics杂志上公开，其结构 式为：
[0005]
【权利要求】
1. 如式（I)所示的活性硫酯：
2. 权利要求1所述的活性硫酯的制备方法，其特征是，在有机溶剂中，以Y-邻苯二甲 酰亚氨基-α-羟基丁酸和二硫化苯并噻唑为原料，在有机碱作催化剂的条件下，与吸水剂 三苯基膦或亚磷酸酯进行缩合反应，制得活性硫酯。
3. 权利要求2所述的活性硫酯的制备方法，其特征是，在有机溶剂中，加入Y-邻苯二 甲酰亚氨基-α-羟基丁酸和二硫化苯并噻唑，搅拌至少5分钟；然后在-100?KKTC温度 条件下，加入有机碱催化剂和吸水剂三苯基膦或亚磷酸酯，加完后保温反应，检测反应完全 后，过滤除去不溶固体，即得活性硫酯溶液。
4. 权利要求3所述的活性硫酯的制备方法，其特征是，活性硫酯溶液减压蒸馏除去溶 齐U，经纯化后得到固体活性硫酯。
5. 如权利要求2-4中任意一项所述的活性硫酯的制备方法，其特征是，所述有机溶剂 为正己烷、正庚烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、苯、甲苯、二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或它们的混合溶剂；所述有机碱催 化剂为二乙胺、三乙胺、三丁胺、吡啶和N-甲基吗啉中的一种，或者它们的混合液；所述亚 磷酸酯为亚磷酸三乙酯、亚磷酸三甲酯或者亚磷酸三丁酯。
6. 如权利要求2-4中任意一项所述的活性硫酯的制备方法，其特征是，所述Y-邻苯二 甲酰亚氨基-α-羟基丁酸、二硫化苯并噻唑、有机碱催化剂和吸水剂三苯基膦或亚磷酸酯 类的摩尔比为1 :〇· 5?100 :0· 01?100 :0· 01?100。
7. -种阿米卡星的制备方法，其特征是， (1) 硅烷化保护：卡那霉素A与硅烷化试剂进行反应，得到含有卡那霉素A硅烷化衍生 物的反应液； (2) 酰化：上述反应液中加入权利要求3制备的活性硫酯溶液或者权利要求4制备的 固体活性硫酯，在有机碱的催化作用下，进行酰化缩合反应，反应完全后得到酰化反应液； (3) 脱保护：酰化反应液中加入醇类试剂进行反应，脱除硅烷化保护基；反应完全后采 用纯化水提取产物，得到富集产物的水溶液； (4) 肼解及结晶：上述水溶液加入水合肼和盐酸进行肼解反应得到含有阿米卡星的水 溶液；水溶液浓缩后，加入醇类结晶溶剂，并加酸调解PH为3. 0-4.0进行析晶，再经过滤、干 燥后，即可得到阿米卡星。
8. 如权利要求7所述的一种阿米卡星的制备方法，其特征是，所述有机碱为吡啶、4-二 甲氨基吡陡、2-甲基吡陡、3-甲基吡陡、三甲胺、三乙胺，二乙胺、正丁胺、羟胺、N-甲基吗 啉、二异丙基乙基氨、四甲基氢氧化铵或者吡咯；所述醇类试剂为甲醇或者异丙醇；所述醇 类结晶溶剂为乙醇或者异丙醇。
9. 如权利要求7或8所述的一种阿米卡星的制备方法，其特征是，所述卡那霉素A、活 性硫酯和有机碱的摩尔比为1 :〇. 5?10 :0. 5?50。
10. -种硫酸阿米卡星的制备方法，其特征是， (1) 硅烷化保护：卡那霉素A与硅烷化试剂进行反应，得到含有卡那霉素A硅烷化衍生 物的反应液； (2) 酰化：上述反应液中加入权利要求3制备的活性硫酯溶液或者权利要求4制备的 固体活性硫酯，在有机碱的催化作用下，进行酰化缩合反应，反应完全后得到酰化反应液； (3) 脱保护：酰化反应液中加入醇类试剂进行反应，脱除硅烷化保护基；反应完全后采 用纯化水提取产物，得到富集产物的水溶液； (4) 肼解及结晶：上述水溶液加入水合肼和盐酸进行肼解反应得到含有阿米卡星的水 溶液；水溶液浓缩后，加入醇类结晶溶剂，并加硫酸调解PH为2.O进行析晶，再经过滤、干燥 后，即可得到硫酸阿米卡星。
【文档编号】C07H15/234GK104447732SQ201410698519
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年11月27日 优先权日:2014年11月27日
【发明者】王树鹏, 常宝磊, 秦春霞, 刘荣旺, 李保勇, 吴柯, 樊长莹, 张兆珍, 董廷华, 柏明士, 李德才 申请人:齐鲁天和惠世制药有限公司