他克林-β-咔啉异二连体类多功能胆碱酯酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类他克林-β-咔啉异二连体类化合物(I，II，III)，药效学试验证明，本发明的这类化合物可作为多功能胆碱酯酶抑制剂，临床可用于治疗阿尔茨海默病。
【专利说明】他克林-β -咔啉异二连体类多功能胆碱酯酶抑制剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类他克林-β-咔啉异二连体类化合物，这类化合物可作为多功能胆碱酯酶抑制剂。
【背景技术】
[0002]阿尔茨海默病简称AD。AD是一种多病机异质性疾病，其成因除了同脑内胆喊水平的降低相关外还同Αβ的聚集、金属离子代谢的紊乱、钙平衡的失调、自由基的增多以及炎症的发生等因素密切相关。针对上述病因，AD的治疗靶点主要有:乙酰胆碱酯酶(AChE)、金属离子、β淀粉样蛋白肽(Αβ)、单胺氧化酶(ΜΑ0)、自由基、τ蛋白、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体及其他相关靶点。目前临床上用于治疗AD的药物多属于针对单一靶点治疗药物，一类是以提高脑内胆碱水平为目的的乙酰胆碱酯酶抑制剂，有他克林(Tacrine)、多奈哌齐(Donepezil)、利伐司替明(Rivastigmine)和加兰他敏(Galanthamine)。另一类为NMDA受体拮抗剂美金刚(Memantine)。这些药物虽然能够提高患者的认知能力和日常行为能力，暂时缓解AD症状，但不能从根本上改善疾病状态或终止疾病的进程。
[0003]随着AD致病机理的不断阐明，发现AD的发生和发展是细胞内及生物体内复杂的调控网络和调控因子的多重作用结果，涉及多基因之间的关联。而针对单一靶点的单靶点药物往往只能调控其中的某一个生理途径不能从根本上抑制AD的病理进程。因此，寻求具有针对多个靶标的多靶点治疗药物成了 AD治疗药物研发的新趋势。他克林是最早的经FDA批准上市的AD治疗药物 ，能有效的抑制胆碱酯酶，其体外活性达到纳摩尔级，但是由于其严重的肝脏毒副作用，近些年来退出了临床应用。但尽管如此，他克林作为一个曾经上市过的药物还是受到了广泛的关注，他克林能很好的结合于乙酰胆碱酯酶的CAS，通过连接一个具有另外活性的结构片段不但能很好的发挥补充的生物活性而且还能有效结合于乙酰胆碱酯酶的PAS位点从而达到双作用、多靶点作用目的。因此，研究开发具有他克林骨架的新型多功能胆碱酯酶抑制剂不仅符合抗阿尔茨海默病的要求，而且具有良好的市场前景。
【发明内容】
[0004]本发明公开了一类他克林_β -咔啉异二连体类化合物，药效学实验证明，本发明的化合物可作为多功能胆碱酯酶抑制剂。
[0005]本发明的化合物结构如1、II或III所示:
[0006]
【权利要求】
1.一种通式1、II或III的他克林-β-咔啉异二连体类化合物或其药学上可接受的盐:
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物是:
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐是通式1、II或III化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、水杨酸盐、苯基乙酸盐、杏仁酸盐、碱性金属阳离子盐、碱土金属阳离子盐或铵阳离子盐。
4.一种药物组合物，含有权利要求1的通式1、II或III的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
5.权利要求1的通式1、11或III的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗与多功能胆碱酯酶抑制剂相关疾病的药物的用途。
6.权利要求5的用途，其中与多功能胆碱酯酶抑制剂相关疾病是阿尔茨海默病。
【文档编号】C07D401/12GK104003987SQ201410243460
【公开日】2014年8月27日 申请日期:2014年6月3日 优先权日:2014年6月3日
【发明者】孔令义, 王小兵, 兰金帅 申请人:中国药科大学