一种含硒苯并双呋喃类化合物及其制备和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种含硒苯并双呋喃类化合物及其制备和应用，所述含硒苯并双呋喃类化合物的结构如式(X-a)、式(X-b)或式(X-c)所示，其中，R1为酮基、酯基或氰基，R2为C1-C6的烷基、C1-C6的卤代烷基、或芳基。所述含硒苯并双呋喃类化合物的制备路线如下所示。所述的含硒苯并双呋喃类化合物具有良好的单胺氧化酶抑制活性，可用于制备单胺氧化酶抑制剂。
【专利说明】一种含硒苯并双映喃类化合物及其制备和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含硒苯并双呋喃类化合物及其制备和应用，尤其是在制备单胺氧 化酶抑制剂中的应用。
【背景技术】
[0002] 苯并呋喃，也称为香豆酮、氧茚、β -苯并呋喃，是一类重要的天然有机化合物，很 多天然产物都含有苯并呋喃的结构，是大量天然产物和候选药物的核心结构，它们的多种 生物活性主要包括激动雌激素受体β亚型（ERi3)、拮抗甲状腺素受体（THR)和比受体以 及抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC)等，它们在防治阿尔茨海默病、骨质疏松症、心律失常、 帕金森病以及肿瘤等方面发挥重要作用（Felder, C.C.et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 284(1), 291-297 ；Twyman, L. J. et al. Tetrahedron Letters, 1999, 40 (52), 9383-9384 ；Flynn, B. L. et al. Org. Lett. , 2001, 3 (5), 651-654 ； Gaisina, I. N. et al. J. Med. Chem. , 2009, 52 (7), 1853-1863 ；McCallion, G. D. et al. Current Organic Chemistry, 1999, 3(1), 67-76 ；Ichiro,H. et al. Bioorg Med Chem Lett.，2004, 14(13)，3411-3414.)。
[0003] 硒是人体必需的一种微量元素，对维持人体正常生理功能起着关键作用。研究表 明，硒与癌症、艾滋病、冠心病、贫血症、关节炎、糖尿病等40多种疾病的发生、发展有关，具 有广泛的生物学活性。临床实践与流行病学研究显示：硒对抑制肿瘤的发展有保护作用， 并通过多种机制产生抗癌作用，肿瘤细胞的许多发育模式都直接或间接地接受硒化合物调 控（CN103288818A)。
[0004] 单胺氧化酶（monoamine oxidase, MAO, EC1. 4. 3. 4)全名为单胺氧化还原酶，在19 世纪30年代由Balschko发现，是对神经递质代谢起重要作用的一种酶。它在大脑和周围 神经组织中催化一些生物体产生的胺，氧化脱氨产生过氧化氢。1968年，Johnston根据单 胺氧化酶对其不可逆抑制剂clorgyline (氯吉兰）的敏感度将其分成A和B两个亚类，单 胺氧化酶A对clorgyline敏感，而单胺氧化酶B不敏感。进一步研究表明单胺氧化酶在 代谢多巴胺的过程中，伴随产生自由基和过氧化氢等内源性物质，其表达量的异常与帕金 森病，抑郁症和攻击性行为有着极其密切的关系。随着人们生活节奏的逐渐加快，精神压 力不断增加，抑郁症的发病率正迅速攀升，预计至2020年，将成为世界上仅次于冠心病的 第二大疾病。这一疾病的引发可能与单胺氧化酶（ΜΑ0)的异常有关，而单胺氧化酶抑制剂 (ΜΑ0Ι)是一类特异性抑制体内ΜΑ0活性的药物，曾在50年代首个被用来治疗抑郁症。其 机理是通过抑制ΜΑ0，减少中枢神经系统内单胺类神经递质的降解，相对增加中枢单胺类 递质的浓度，提高情绪，产生抗抑郁作用。临床用过的单氨氧化酶抑制剂有肼类的苯乙肼 (Phenelzine，1)、异烟餅（Isonicotinyl hydrazide, 2)、异丙烟餅（Iproniazid, 3)、尼亚 拉胺（Nialamide, 4)等，非肼类以反苯环丙胺（Tranylcypromine, 5)为代表（结构如下所 示）。由于这些药物大部分毒副作用较大，且对单胺氧化酶的作用效果单一，所以寻求低毒， 效果良好的ΜΑ0Ι成为当今研究的新目标。
[0005]
【权利要求】
1. 一种含硒苯并双呋喃类化合物，其结构如式00所示：
其中，R1为酮基、酯基或氰基； R为〇或N-NH2或N-NH-C0R2,其中R2为C1-C6的烷基、C1-C6的卤代烷基、或芳基。
2. 如权利要求1所述的含硒苯并双呋喃类化合物，其特征在于：所述的酮基为C0R3,其 中R3为C1-C3的烷基；所述的酯基为C00R 4,其中R4为C1-C4的烷基。
3. 如权利要求1或2所述的含硒苯并双呋喃类化合物，其特征在于：所述的芳基为苯 基。
4. 如权利要求1或2所述的含硒苯并双呋喃类化合物，其特征在于：所述含硒苯并双 呋喃类化合物为下列之一：
5. -种制备如权利要求1所述的含硒苯并双呋喃类化合物的方法，当R为0时，所述的 含硒苯并双呋喃类化合物如式（Χ-a)所示，其制备方法包括如下步骤：
1) 在DMF中，化合物I与化合物III在碳酸钾的作用下于室温反应3-6小时，反应完全 后经分离纯化得到相应的化合物II ; 2) 在甲苯中，化合物II在1，8-二氮杂环[5, 4, 0] i^一烯_7 (DBU)作用下搅拌回流反 应6?10小时，反应完全后经分离纯化得到式（X-a)所示的含硒苯并双呋喃类化合物； 式（II)或式（III)中，R1的定义同式（X-a)，Y为C1或Br。
6. -种制备如权利要求1所述的含硒苯并双呋喃类化合物的方法，当R为N-NH2，所述 含硒苯并双呋喃类化合物的结构如式（Χ-b)所示，其制备方法包括如下步骤：
1) 在DMF中，化合物I与化合物III在碳酸钾的作用下于室温反应3-6小时，反应完全 后经分离纯化得到相应的化合物II ; 2) 在甲苯中，化合物II在1，8-二氮杂环[5, 4, 0] i^一烯_7 (DBU)作用下搅拌回流反 应6?10小时，反应完全后经分离纯化得到式（X-a)所示的含硒苯并双呋喃类化合物； 3) 在乙醇中，式（X-a)所示的含硒苯并双呋喃类化合物与水合肼在氮气保护下回流反 应8?12小时，反应完全后经分离纯化得到式（X-b)所示的含硒苯并双呋喃类化合物； 式（Π )或式（III)中，R1的定义同式（X-a)或式（X-b)，Y为C1或Br。
7. -种制备如权利要求1所述的含硒苯并双呋喃类化合物的方法，当R为N-NH-COR2， 所述含硒苯并双呋喃类化合物的结构如式（X-c)所示，其制备方法包括如下步骤：
1) 在DMF中，化合物I与化合物III在碳酸钾的作用下于室温反应3-6小时，反应完全 后经分离纯化得到相应的化合物II ; 2) 在甲苯中，化合物II在1，8-二氮杂环[5, 4, 0] i^一烯_7 (DBU)作用下搅拌回流反 应6?10小时，反应完全后经分离纯化得到式（X-a)所示的含硒苯并双呋喃类化合物； 3) 在乙醇中，式（X-a)所示的含硒苯并双呋喃类化合物与水合肼在氮气保护下回流反 应8?12小时，反应完全后经分离纯化得到式（X-b)所示的含硒苯并双呋喃类化合物； 4) 将式（Χ-b)所示的含硒苯并双呋喃类化合物溶于除水二氯甲烷中，加入三乙胺充分 搅拌，然后在冰水浴条件下加入式（IV)所示的酰氯，充分搅拌后转入室温反应2?5小时， 反应完全后经分离纯化得到式（X-c)所示的含硒苯并双呋喃类化合物； 式（Π )或式（III)或式（IV)中，R1和R2的定义同式（X-a)、式（X-b)或式（X-c)，Y为 C1 或 fc。
8. 如权利要求1所述的含硒苯并双呋喃类化合物在制备单胺氧化酶抑制剂中的应用。
9. 如权利要求8所述的应用，其特征在于：所述的单胺氧化酶抑制剂为MAO-A抑制剂。
【文档编号】C07D493/04GK104193757SQ201410243175
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年6月3日 优先权日:2014年6月3日
【发明者】王宇光, 朱冰春, 余丽华 申请人:浙江工业大学