N-(2-(胺甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺衍生物及其制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种N-(2-(胺甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺衍生物及其制备方法与应用。所述的N-(2-(胺甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺衍生物是具有通式Ⅰ所示结构的化合物。本发明还提供所述化合物的制备方法，以及含有一个或多个此类化合物的组合物作为FXa抑制剂在制备抗凝血药物中的应用。
【专利说明】N-(2-(胺甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺衍生物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种衍生物及其制备方法和应用，具体涉及N-(2-(胺甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺衍生物及其制备方法和应用，属于有机化合物合成和医药应用【技术领域】。
【背景技术】
[0002]心脑血管疾病是一类由于心脏或血管病变导致的循环系统功能紊乱的疾病的统称，是世界范围内尤其是亚洲地区的首要死亡原因，对人类的生命健康构成了严重威胁。根据世界卫生组织公布的报告，2011年全球约有730万人死于缺血性心脏病，620万人死于脑中风，在所有死亡因素中居于前两位，两者合并构成了大约21.8%的死亡人口(参见http://www.wh0.1nt/mediacentre/factsheets/fs310/en/)。在中国，每年死于心脑血管疾病约有300万人，为死亡人口总数的41%左右(参见Ohira T, Iso H.Cardiovasculardisease epidemiology in Asia: an overview.Circ J.2013 ；77 (7): 1646-52.Epub 2013Jun21.)。因此对心脑血管疾病的预防和治疗是药物研发领域的迫切任务。
[0003]由于心脑血管系统的复杂性，其致病因素颇为繁杂，其中血栓形成在心脑血管疾病的发病机制中起到关键作用。血栓形成是凝血过程和血小板聚集等复杂相互作用的结果。人体的凝血途径有内源性凝血途径和外源性凝血途径两种，其中凝血因子Xa(FXa, factor Xa)位于人体内、外两条凝血途径的交汇点，两条凝血途径均通过将无活性的X因子(Xa因子的前体)转化为激活态的Xa因子来实现凝血过程。对FXa的抑制能够同时切断两条凝血途径，因此FXa已经成为抗凝血药物研发的一个很有吸引力抗凝血药物革巴点(参见 Borenszt ajn Kl, Spek CA.Blood coagulation factor Xa as an emerging drugtarget.Expert Opin Ther Targets.2011 Mar ； 15 (3): 341-9)。FXa 中存在 S1、S4 两个结合口袋，SI 口袋为较小的特异性疏水口袋，S4 口袋为大的疏水口袋，两口袋之间存在一定的夹角。FXa抑制剂的分子结构也可分为三部分:P1区、P4区和两者之间的linker。Pl区与FXa的SI 口袋结合，P4区与FXa的S4 口袋结合，linker则呈一定的角度，使得FXa抑制剂适合结合入 FXa 的结合口袋中(参见 de Candia M, Lopopolo G, Altomare C.Novel factorXa inhibitors: a patent review.Expert Opin Ther Pat.2009 Nov ; 19 (I I): 1535-80)。目前已经有三种FXa抑制剂:利伐沙班(Ri varoxaban)、阿哌沙班(Ap ixaban)、依度沙班(Edoxaban)分别在美国、欧洲、日本上市，用于静脉血栓栓塞的预防。这些药物在血栓的预防上取得了巨大成功，然而也出现了一些副作用，如导致:血尿、血便、眼球出血等。
[0004]
【权利要求】
1.一种N-(2-(胺甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺衍生物，其特征在于，结构通式I如下:
2.权利要求1所述的N-(2-(胺甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺衍生物的制备方法，包括如下步骤: (1)2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(中间体I)的合成步骤 取5.0g 3-溴丙酮酸乙酯,加1.56g硫脲,于120°C回流反应0.5h,薄层色谱监测至反应完全；将反应液溶于乙酸乙酯，依次以蒸馏水、饱和食盐水洗有机层；有机层以无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得到2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯； (2)2-乙酰氨基噻唑-4-甲酸乙酯(中间体2)的合成步骤 在圆底烧瓶中，将4.39g上步所得2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯溶于无水四氢呋喃，加.5.2g三乙胺，搅拌5min后，滴加2.0g乙酰氯，室温下反应20min，反应结束后，加入乙酸乙酯，依次以蒸馏水、饱和食盐水洗有机层，干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，粗品以石油醚重结晶，得到中间体2 ； (3)2-乙酰氨基噻唑-4-甲酰氯(中间体4)的合成步骤 将1.9g中间体2溶于IOmL四氢呋喃=H2O =1:1的混合溶剂，加0.4g 一水合氢氧化锂的水溶液20mL，室温反应过夜；薄层色谱监测至反应结束后，以lmol/L稀盐酸调反应液PH值为3-4，乙酸乙酯萃取；有机层干燥，过滤，蒸除溶剂，得中间体3 ;取1.0g中间体3加过量氯化亚砜，回流反应3h,蒸除过量的氯化亚砜,得到中间体4 ； (4)单Boc选择性保护的氨基苄胺(中间体5)的合成步骤 取6.0g 2-氨基苄胺溶于二氯甲烷，氮气保护、冰浴下搅拌，并逐滴滴加10.7g 二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液，滴毕升至室温，搅拌反应过夜，薄层色谱检测至反应完全，反应结束后，依次以蒸馏水、饱和食盐水洗反应液，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得中间体5 ； (5)中间体7的合成步骤 取1.3g中间体5 ;于圆底烧瓶中，溶于30mL 二氯甲烷，加入2.2g碳酸钾，搅拌20min，将1.1g中间体4的二氯甲烷溶液逐滴加入圆底烧瓶中，滴毕，于室温下反应20min，薄层色谱检测至反应完全后，依次以蒸馏水、饱和食盐水洗反应液；干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得中间体6 ;将1.2g中间体6溶于15mL 二氯甲烧，加入7.5mL三氟乙酸，室温搅拌反应5h，薄层色谱检测至反应完全后，蒸除溶剂和过量三氟乙酸，得中间体7粗品，石油醚重结晶得中间体7 ； (6)终产物I的合成 取1.0eq中间体7，溶于无水THF,滴加3.0eq三乙胺，搅拌5min后，加入1.0eq各种芳香酰氯，室温反应20min ;反应结束后，加入乙酸乙酯，依次以蒸馏水、饱和食盐水洗有机层；干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，以石油醚重结晶得终产物I。
3.权利要求1所述的N-(2-(胺甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺衍生物作为FXa抑制剂在制备抗凝血药物中的应用。
4.一种抗凝血药物组合物，包含权利要求1所述的N-(2-(胺甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺衍生物或 其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
【文档编号】C07D277/56GK104016944SQ201410267280
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2014年6月16日 优先权日:2014年6月16日
【发明者】刘新泳, 陈洪飞 申请人:山东大学