一种3-溴吡啶的合成方法
【专利摘要】本发明提供了一种3-溴吡啶的合成方法。该合成方法包括将吡啶与氢溴酸溶液混合后在双氧水作用下反应生成粗产品，然后经提纯得到3-溴吡啶的步骤。本发明还提供上述的合成方法的得到的3-溴吡啶。本发明方法以一些廉价、易得的试剂，只需1步反应完成相应的转化，且不需高温高压，同时合成路线操作简便，没有复杂的后处理过程，降低了生产成本，这也使得本发明方法具有很好的工业应用前景。
【专利说明】一种3-溴吡啶的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种3-溴吡啶的合成方法，属于有机合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002]在医药及农药领域，3-溴吡啶有着广泛的应用，是抗抑郁药盐酸齐美定的重要中间体，也是神经类药物丙克拉莫的重要中间体；此外，3-溴吡啶在光电材料领域中也有着应用。因此，3-溴吡啶的需求是巨大的。
[0003]在工业相关产业中，一条廉价、高效、操作简便、适合于工业化生产的合成工艺，对于3-溴吡啶的应用将有很大的推动作用。
[0004]众所周知，由于吡啶环的缺电性，吡啶与卤素的亲电卤化反应很难进行。另外由于吡啶在含有亲电性的介质中立即就会转化成亲电试剂(或来自介质的质子，或Lewis酸)，并与氮原子形成吡啶阳离子。很显然，带有正电荷的吡啶阳离子要比不带电的杂环碳原子被亲电试剂进攻的容易程度还要低出许多个数量级；这进一步导致吡啶亲电取代的困难度，所以要进行吡啶的卤化反应通常需要高温和/或强酸条件。由于溴素沸点较低，所以反应还需要加压设备。Ciamician 和 Silber (Ueber Monobrompyridin, Chem.Ber, 1885:722)通过将吡啶盐酸盐与溴素在封管体系中，加热到210-230°C进行反应，获得3-溴吡啶并伴有大量的3，5- 二卤吡啶和焦油化合物，化学反应式如下:
[0005]
210-230°CBr^^^Br
U + & -^ IJ + IJ
NN
HCl
[0006]延长反应时间至24小时，单溴代和双溴代吡啶之和还不到反应体系中所有物质总量的 21 %。Blau(Notiz zur Darstellung von Mono-undD1-Brompyridin, Monatsh, 1889:372)报道了一个提高转化率的方法,其在封管体系中，通过将溴素和二氧化碳的混合物持续通入熔融的吡啶盐酸盐中，使单溴代和双溴代的总产率提高到42%。
[0007]Fred Lowell Taylor (US2480091)等在进行吡啶溴化时发现3_溴吡啶盐酸盐沸点远比吡啶盐酸盐要低，3-溴吡啶盐酸盐可以从反应体系中蒸馏出来。根据这一特性，作者通过在一专门设计的反应釜中进行边反应边蒸馏的方法进行溴化，最后将3-溴吡啶收率提高到理论量的70%。不过该反应需要在一特殊设计的加压设备中进行，而且依然需要高温(170°C )，高压。
[0008]为降低反应温度，Lokhov等(Brominat1n of pyridine in the presence ofsome lewis acids, Chemistry of Heterocyclic Compounds, 17:923-926)尝试用 Lewis酸催化吡啶与溴素的反应，使反应温度降至100°c。研究发现在InC13催化剂作用下结果最好，总转化率虽然达到60%以上。但在该条件下依然伴随大量3，5- 二溴吡啶的产生(43.1%,目标产物3-溴吡啶只有21.4% )。
[0009]吡啶与醋酸汞在室温下反应所生成的盐在180°C下加热可重排成3-乙酰氧汞吡啶进一步溴化转化为3-溴吡啶(J.A.焦耳K.米尔斯著.由业诚，高大彬等译，杂环化学(第四版)[M].科学出版社:66)，其化学反应式如下:
[0010]
【权利要求】
1.一种3-溴吡啶的合成方法，其包括将吡啶与氢溴酸溶液混合后在双氧水作用下反应生成粗产品，然后经提纯得到3-溴吡啶的步骤。
2.根据权利要求1所述的3-溴吡啶的合成方法，其包括如下步骤: 将吡啶与水混合后，再与HBr溶液混合，0-40°C的条件下搅拌至溶清，得到溴化反应液，其中，以重量份计，吡啶:水:HBr溶液=1: 1.67: (2.5-6)； 将溴化反应液与双氧水溶液在70°C _120°C混合，然后在80°C _120°C反应lh_48h，得到粗产品，其中，以重量份计，吡啶:双氧水溶液=1: (1.5-4); 将粗产品用3N的氢氧化钠水溶液调pH至碱性，然后用有机溶剂萃取，得到萃取液； 将萃取液浓缩后减压蒸馏，即得到3-溴吡啶。
3.根据权利要求2所述的3-溴吡啶的合成方法，其特征在于:以重量份计，吡啶:双氧水溶液=1: (1.5-3)。
4.根据权利要求2所述的3-溴吡啶的合成方法，其特征在于:所述HBr溶液的浓度为35%-48%。
5.根据权利要求2所述的3-溴吡啶的合成方法，其特征在于:所述双氧水溶液的浓度为 25%-35%。
6.根据权利要求2所述的3-溴吡啶的合成方法，其特征在于:所述有机溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯和甲基叔丁基醚中的一种或几种的组合。
7.权利要求1-6任一项所述的3-溴吡啶的合成方法得到的3-溴吡啶。
【文档编号】C07D213/61GK104130183SQ201410356568
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2014年7月24日 优先权日:2014年7月24日
【发明者】陈剑戈, 何牧, 张喜通 申请人:江苏暨明医药科技有限公司