替卡格雷无定形的制备方法
【专利摘要】本发明提供一种替卡格雷无定形的制备方法，所述方法首次从溶剂中析出替卡格雷无定形，工艺稳定可控，且制备得到的替卡格雷无定形稳定性好,所得替格格雷无定形稳定性好。
【专利说明】替卡格雷无定形的制备
【技术领域】
[0001] 本发明涉及固体化学领域，具体涉及替卡格雷无定形及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 替卡格雷是一种新型的，具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于 血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体亚型P2Y12,对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用， 且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。其化学名为（1S，2S，3R，5 S) -3-[7-[ (1R, 2S) _2_ (3, 4-二氟苯基）环丙氨基]_5_ (硫丙基）-3H_[1, 2, 3]二唑[4, 5_d] 嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基）环戊烷-1，2-二醇，其化学结构如式（I)所示：
[0003]
【权利要求】
1. 一种替卡格雷无定形的制备方法，包括以下步骤：室温下，把替卡格雷粗品加入 1，4-二氧六环中，加热至约50°C至70°C，搅拌溶解形成溶液，将上述溶液在45-50°C下减压 旋蒸除去约30%至约40%的1，4-二氧六环，然后将剩余的溶液一次性倒入约-10摄氏度 搅拌中的正己烷中，收集晶体。
2. 权利要求1所述的制备方法，所述替卡格雷无定形其粉末X-射线衍射图如图1所 /_J、1 〇
3. 权利要求1所述的制备方法，所述替卡格雷粗品与1，4-二氧六环的质量：体积比为 lg/5ml ?lg/15ml〇
4. 权利要求3所述的制备方法，所述替卡格雷粗品与1，4-二氧六环的质量：体积比为 lg/10ml。
5. 权利要求1所述的制备方法，所述替卡格雷粗品与正己烷的质量：体积比为 lg/10ml ?lg/40ml。
6. 权利要求5所述的制备方法，所述替卡格雷粗品与正己烷的质量：体积比为 lg/20ml ?lg/30ml。
7. 权利要求5所述的制备方法，所述搅拌的搅拌速度为300rmp/min以上。
8. 权利要求1所述的制备方法，其进一步包括在环己烷中预先加入少量新鲜制备的替 卡格雷无定形。
9. 权利要求1所述的制备方法，其包括：在反应容器1中，将500mg替卡格雷粗品加入 20mL的1，4_二氧六环中，65°C加热溶解。将上述溶液在约50°C下减压旋蒸除去约35%的 1，4-二氧六环；在反应容器2中，将正己烷（40ml)冷却至约-10摄氏度，加入约5mg新鲜 制备的替卡格雷无定形，搅拌速度调至约400rmp ;将然后将反应容器1剩余的溶液一次性 倒入反应容器2中，析出大量固体，约5分钟后即过滤。
10. 权利要求8或9所述的制备方法，所述新鲜制备的替卡格雷无定形的制备方法包 括：在20-25°C下替卡格雷溶解于甲醇中，形成溶液，所形成的溶液在真空度5mm Hg下减压 旋蒸，控制温度45-50°C，获得替卡格雷无定形。
【文档编号】C07D487/04GK104193747SQ201410392758
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年8月12日 优先权日:2014年8月12日
【发明者】许彩霞, 林玉治 申请人:许彩霞