盐酸苯达莫司汀的一氧化氮供体衍生物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种氮芥类抗肿瘤药物苯达莫司汀的一氧化氮供体类衍生物及其制备方法。苯达莫司汀的硝基氧基衍生物通式如式(Ⅰ)所示；苯达莫司汀的呋咱氮氧基衍生物通式如式(Ⅱ)(Ⅲ)所示；苯达莫司汀的苯并呋咱氮氧基衍生物通式如式(Ⅳ)所示。
【专利说明】盐酸苯达莫司汀的一氧化氮供体衍生物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新型的氮芥类抗肿瘤药物苯达莫司汀的一氧化氮供体类衍生物 及其制备方法。该类化合物是通过作为一氧化氮供体的硝基氧基衍生物、呋咱氮氧基衍生 物或苯并呋咱氮氧基衍生物与苯达莫司汀偶联而得到的，可作为抗肿瘤药物盐酸苯达莫司 汀的前药，在体内水解酶作用下释放一氧化氮供体和苯达莫司汀母核，达到协同作用的目 的。
【背景技术】
[0002] 慢性淋巴细胞白血病（chronicmyelogenousleukemia,CML)是一种较为常见的， 起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病。C印halon公司研制开发的盐酸苯达莫司汀，是一种 双功能烷化剂，该药于2008年3月被美国FDA批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病，商品名 %Rreanda〇
[0003] -氧化氮（NO)是重要的信使物质和效应分子，其参与了体内多种生理和病理过 程。在病理及生理条件下，N0由不同细胞诱导产生，并能影响多种细胞的凋亡，在多种病 理生理过程中发挥作用：N0能直接诱发巨噬细胞凋亡，诱导其他细胞如心肌细胞、软骨细 胞、内皮细胞、胰岛细胞、血管平滑肌细胞的凋亡；N0能抑制人类B淋巴细胞、脾细胞、嗜酸 性白细胞、肝细胞的凋亡。
[0004] 一氧化氮供体类药物可在体内经酶或非酶作用释放出N0,它即可作为一种N0的 体内运输形式，又可作为一种储存形式延长N0的半衰期。硝基氧基类一氧化氮供体与呋咱 氮氧化物类一氧化氮供体是近年来研究较多的一氧化氮供体，根据与N0释放部位相连的 原子的不同来分类，目前发现的一氧化氮供体除这两类外还包括C-N0供体（例如肟类化合 物，胍类化合物）、N-N0供体（例如N-亚硝基胺类，偶氮烯鎗二醇盐类）、S-N0供体（例如 硫代硝酸酯，S-亚硝基硫醇）和过渡金属-N0供体（例如铁-N0复合物）。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种盐酸苯达莫司汀的一氧化氮供体衍生物及其制备方法。
[0006] 为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：通式（I)、（II)、（111)和（IV)的 化合物及其可药用盐：
[0007]
【权利要求】
1. 通式（I )、（ II )、（ III)和（IV )的化合物及其可药用盐：
其中：通式（I )中X是0或s ;Y是含有下列含义的基团： a) - (CH2) η-, η = 2 ?8 ; b) -CH2CH(CH3) (CH2)n-，其中 η = 1 ?6 ; c) -CH2CH = chch2-, -ch2c = CCH2-； (1)-(〇12)11-0-(〇12)11-，其中11=1?4; e)-CH2-苯基-(CH2)n-(邻、间、对），其中n = 1 ?4 ; 通式（II )、（ III)和（IV )中Z是0或S况是含有下列含义的基团： a) - (CH2) nOm_, n = 0 ?4,m = 0，l; b) -CH2CH(CH3) (CH2)n〇-，其中 η = 1 ?4 ; c) -CH2CH = chch2o-, -ch2c = CCH2〇-； d) -(CH2)nCOO-，其中 n = 1 ?4 ;
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中，通式（I )中X是0或S;Y是含有下列含义 的基团： a) - (CH2) η-, η = 4 ； b) -CH2CH(CH3) (CH2)n-，其中 η = 2 ; c) -CH2CH = chch2-, -ch2c = CCH2-； (1)-(〇12)11-0-(〇12)11-，其中11 = 2; e) -CH2-苯基-(CH2) n-(邻、间、对），其中n = 1，对位取代的结构； 通式（II )、（ III)和（IV )中Z是0或S况是含有下列含义的基团： a) - (CH2) nOm_, n = 0 ?4,m = 0，l; b) -CH2CH(CH3) (CH2)n〇-，其中 η = 2 ; c) -CH2CH = chch2o-, -ch2c = CCH2〇-； d) -(CH2)nC00-，其中 n = 3 ;
3. 权利要求2任一项所述的化合物，其中，通式（II )、（ III)和（IV )中Z是0或S ; 札是 _ (CH2) nOm-，m = 0 时，n = 0;m= 1 时，n = 1 ?4。
4. 权利要求1?3任一项所述的化合物，所述化合物用于抗肿瘤药物。
5. 权利要求1?3任一项的通式（I )化合物的制备方法，其特征在于： 通式（I )的化合物，其中X = 〇,可通过将式（V )与式（VI)化合物反应制得：
其中A为氯、溴、碘；B为硝基氧基或与A基团相同；Y结构的定义与通式（I )的化合 物相同； 当B为硝基氧基时，式（V )化合物与式（IV)化合物在惰性有机溶剂如Ν，Ν'-二甲 基甲酰胺、四氢呋喃、笨、甲苯、多卤代脂肪族的碳氢化合物中，于l〇°C?50°C的范围内反 应0· 5?3h可得式（I )的化合物，投料摩尔比为1:1?5 ; 当B与A基团相同时，即均为氯、溴、碘时，首先式（V )化合物与式（VI)化合物在惰 性有机溶剂如Ν，Ν'-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、笨、甲苯、多卤代脂肪族的碳氢化合物中，于 10°C?80°C的范围内反应0. 5?3h可得中间体，投料摩尔比为1:1?5,然后所得的中间 体再与硝酸银在乙腈、四氢呋喃、甲乙酮或Ν，Ν'-二甲基甲酰胺中避光反应1?3h得到目 标化合物，路线如下：
6. 权利要求1?3任一项中通式（II )化合物的合成方法，其特征在于： 通式（II )的化合物，其中Z = 0时，可通过将式（V )化合物溶解于惰性有机溶剂如 Ν，Ν'-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、笨、甲苯、多--代脂肪族的碳氢化合物中，冰水浴下加入式 (W )化合物，在EDCI与DMAP的催化下，于10°C?50 °C的范围内反应0· 5?24h制得：
其中D为氯、溴、碘、羟基成结构的定义与通式（II )的化合物相同，式（ΥΠ )化合物 的制备，首先需要制得含有羟基的呋咱氮氧化物： 以肉桂醇为起始原料，与亚硝酸钠反应得3-羟甲基-4-苯基-1，2, 5-噁二唑-2-氧化 物，此氧化物可直接与化合物（V )发生反应生成符合通式（II )的化合物；或再与氯化亚 砜反应得3-氯甲基-4-苯基-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物之后，与二羟基化合物反应得到含 有羟基的呋咱氮氧化物，合成路线如下所示：
其中 R!是 _ (CH2) nOm-，m = 0 时，n = 0;m= 1 时，η = 1 ?4。
7. 权利要求1?3任一项中通式（III)化合物的合成方法，其特征在于： 通式（III)的化合物，其中Z = 0时，可通过将式（V )化合物溶解于惰性有机溶剂如 Ν，Ν'-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、笨、甲苯、多--代脂肪族的碳氢化合物中，冰水浴下加入式 (W)化合物，在EDCI与DMAP的催化下，于10°C?50°C的范围内反应0· 5?24h制得：
其中D为氯、溴、碘、羟基成结构的定义与通式（III)的化合物相同；式（III)化合物 的制备，首先需要制得含有羟基的呋咱氮氧化物： 苯硫基乙酸溶解在冰乙酸中，冰浴条件下滴加30%过氧化氢水溶液，至反应完全，冰浴 下与发烟硝酸反应得3,4-二磺酰基-1，2,5-噁二唑-2-氧化物，此氧化物与二羟基化合物 反应得到含有羟基的呋咱氮氧化物，合成路线如下：
其中 R!是 _ (CH2) nOm-，m = 0 时，n = 0;m= 1 时，n = 1 ?4。
8.权利要求1?3任一项中通式（IV )化合物的合成方法，其特征在于： 通式（IV )的化合物，其中Z = 0时，可通过将式（V )化合物溶解于惰性有机溶剂如 Ν，Ν'-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、笨、甲苯、多--代脂肪族的碳氢化合物中，冰水浴下加入式 (IX )化合物，在EDCI与DMAP的催化下，于10°C?50°C的范围内反应0· 5?24h制得：
其中D为氯、溴、碘、羟基成结构定义与通式（IV )的化合物相同；式（IV )化合物的 制备，首先需要制得含有羟基的呋咱氮氧化物： 以2-硝基-4-苯基苯胺为原料，与乙醇钠、次氯酸钠冰浴下反应，所得固体在过氧化苯 甲酰引发下与N-溴代丁二酰亚胺反应，得5-溴甲基-苯并（1，2, 5-噁二唑）-1-]氧之后， 与二羟基化合物反应得到含有羟基的苯并呋咱氮氧化物，合成路线如下：
其中 Ri 是-(CH2)nOm_，m = 0 时，n = 0;m= 1 时，n = 1 ?4〇
【文档编号】C07D235/16GK104292167SQ201410478910
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2014年9月18日 优先权日:2014年9月18日
【发明者】曹胜华, 高文磊, 赵俊, 杜伟宏, 叶家林, 李少华, 唐克慧, 王昉彤 申请人:成都大学