一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法，它以2-噻吩乙醛为基本起始原料，使其与邻氯苯甘氨酸甲酯发生缩合反应，生成相应的亚胺中间体，再用硼氢化钠或直接用腈基硼氢化钠将亚胺中间体还原为相应的仲胺中间体，然后这种仲胺中间体与甲醛反应关环得到氯吡格雷，经硫酸酸化后得到目标化合物硫酸氢氯吡格雷。本发明所提供的合成路线短，涉及的反应均为经典有机反应，反应条件温和，操作简便，总收率高，成本低，适合于工业化生产。
【专利说明】一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成【技术领域】，涉及一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法。
【背景技术】
[0002] 硫酸氢氯吡格雷，化学名（S) _(+)_α-(2-氯苯基）-6, 7-二氢噻吩并[3, 2-c]吡 啶-5 (4Η)乙酸甲酯硫酸氢盐，是法国赛诺菲（sanofic)公司于1986年研究开发的新一代血 小板聚集抑制剂，商品名波立维，结构式：
[0003]
【权利要求】
1. 一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤： 1) 2-噻吩乙醛与S-邻氯苯甘氨酸甲酯加入到反应瓶中，再加入有机溶剂和催化剂，力口 热搅拌回流反应，反应温度为40-1KTC，TLC检测反应结束后降温至20-30°C，加入与有机 溶剂等体积的水，搅拌后静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干得到固 体亚胺中间体粗产品，该粗产品用乙醇重结晶得纯品亚胺中间体；所用2-噻吩乙醛与S-邻 氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为1 : 1，2_噻吩乙醛的质量与有机溶剂的体积的比例为1 : 8， 催化剂用量为2-噻吩乙醛质量的3%?5% ; 2) 将步骤1)中的亚胺中间体与有机溶剂加入到新的反应瓶中，再加入还原剂，在 20-30°C温度下搅拌反应至结束，然后加入甲醇淬灭反应，蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯溶 解，水洗涤，干燥过滤蒸馏得仲胺中间体备用；其中所用亚胺中间体与还原剂的摩尔比为 1 : 1，亚胺中间体的质量与有机溶剂的体积的比例为1 : 6?8,乙酸乙酯的用量为亚胺中 间体体积的6-8倍量，水的用量为乙酸乙酯体积的0. 5倍量； 3) 称取步骤2)所得仲胺中间体溶于有机溶剂，所述称取的仲胺中间体的质量与有机 溶剂体积的比值为1 : 3. 5,得到仲胺中间体的有机溶剂溶液备用；向新取的空置反应瓶中 投入浓度为30% -40%的多聚甲醛和浓硫酸，降温至0-5°C，然后滴加仲胺中间体的有机溶 剂溶液，滴加完毕后升温至20-30°C搅拌反应至TLC检测反应结束，反应结束后加入3-4倍 量的水，搅拌静置分层，水层再用6-8倍量的溶剂洗涤，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液 洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得氯吡格雷游离碱；所用仲胺中间体与多 聚甲醛的质量比例为1 : 7,浓硫酸的质量为多聚甲醛质量的10%; 4) 将步骤3)中所得的氯吡格雷游离碱和5-7倍量的有机溶剂加入到反应瓶中，降温至 〇-l〇°C，滴加0. 2倍量的浓硫酸的有机溶剂溶液，滴加完毕后，在保持温度在0-10°C下继续 搅拌反应2h，然后过滤干燥得硫酸氢氯吡格雷。
2. 根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中所 用的催化剂取自氯化铵或醋酸铵的任意一种。
3. 根据权利要求1或2所述的硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于：所述步骤1) 中所用的有机溶剂取自甲苯、氯仿或二氯甲烷的任意一种。
4. 根据权利要求1或3所述的硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于：所述步骤2) 中所用的还原剂取自硼氢化钠、硼氢化钾或腈基硼氢化钠的任意一种。
5. 根据权利要求4所述的硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中所 用的有机溶剂取自四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺的任意一种。
6. 根据权利要求5所述的硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中所 用到的有机溶剂取自二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯的任意一种。
7. 根据权利要求4或5所述的硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于：所述步骤4) 中所用到的有机溶剂取自乙酸乙酯或丙酮的任意一种。
8. 根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于：所述步骤4)中的 浓硫酸的有机溶剂溶液为浓硫酸与乙酸乙酯或丙酮体积比为1 : 3. 5的混合物。
【文档编号】C07D495/04GK104370935SQ201410478320
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2014年9月12日 优先权日:2014年9月12日
【发明者】栗金梁, 乔爱红, 张福义, 郭永慧 申请人:河南普瑞医药科技有限公司