3-羟基-5-芳基吡啶-2-甲酰胺衍生物的制备方法及中间体的制作方法
【专利摘要】本发明涉及药物合成领域。具体公开了具有慢性肾性贫血治疗作用的3-羟基-5-芳基吡啶-2-甲酰胺衍生物(I)的制备方法，其特征是本方法从5-溴-2-氰基-3-苄氧基吡啶出发，经过酰胺化反应、偶联反应、脱保护反应共3步反应制备得到化合物(I)。本发明方法合成步骤短，反应条件温和，成本较低，后处理方便，适合于规模化生产。
【专利说明】3-羟基-5-芳基吡啶-2-甲酰胺衍生物的制备方法及中间 体
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药化学领域，具体涉及具有慢性肾性贫血治疗作用的3-羟基-5-芳 基吡啶-2-甲酰胺衍生物的制备方法及其合成中间体。
【背景技术】
[0002] 贫血是慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD)患者最常见的并发症，慢性 肾性贫血不仅影响CKD患者的生活质量，而且是导致心血管疾病发生率及死亡率增高的 重要因素。慢性肾性贫血形成的主要原因是促红细胞生成素（erythropoietin, EP0)分泌 不足。目前临床用于治疗慢性肾性贫血的药物主要为生物药物，如重组人EPO及其结构 修饰物，但是，生物药物不能口服，需要与铁剂联合用药，而且会有高血压、呕吐等副作用 (Rabinowitz，M.H.，Jour nal of Medicinal Chemistry, 2013, 56 (23): 19369-402)。这促 使人们去研究更好的治疗策略，希望能够降低副作用的同时又能有效改善贫血，小分子药 物由此而发展起来。
[0003] 缺氧诱导因子-脯氨酰羟化酶（HIF-PHD2)小分子抑制剂可以通过抑制PHD2酶的 活性，从而抑制HIF-I a的羟基化，进而使HIF-I a入核促使下游缺氧应激基因表达，使促 红细胞生成素（EPO)表达增多，用于治疗慢性肾性贫血。相对于目前用于临床的生物类药 物来说，该类PHD2小分子抑制剂具有多种优势，如可口服、价格相对较低、不需要和铁剂联 合用药。
[0004] 目前已有多个PHD2小分子抑制剂处于临床研究。2007年，Protcter&Gamble公司 公开了一类3-羟基-5-芳基吡啶-2-甲酰胺类PHD2抑制剂，用于治疗慢性肾性贫血，具有 良好的开发前景（Kawamoto, R. M.，US200702990861A1, 2007.)，其结构通式如下：
[0005]
【权利要求】
1. 一种通式（I)化合物的制备方法，包括：
其中L代表C1-C3的碳链； R,代表C1-C4烷基或苄基；
代表R取代的苯环或芳杂环，所述芳杂环是含有1?2个选自氮、氧或硫原子 的5员或6员杂环；R代表H、齒素、羧基、羟基、氰基、苄基、苄氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧 基、C1-C4烷基甲酰基、-NR2R3或-NR2R3取代的甲酰基或氨基，R是单、双或三取代的；R2、R3 各自独立的代表C1-C4烷基。
2. -种通式（I)化合物的制备方法，包括：
其中Ri、L、R的定义同权利要求1。
3. 权利要求1或2的制备方法，其中由化合物（IV)制备化合物（V)的步骤中，所述碱选 自三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、吡啶或对二甲氨基吡啶；所述缩合剂选自1-乙基-(3-二 甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺、苯并三氮 唑-1-基氧基三（二甲基氨基）磷鎗六氟磷酸盐或1-羟基苯丙三唑；在以下溶剂中进行反 应：选自乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、苯、甲苯中的一种 或几种。
4. 权利要求1或2的制备方法，其中反应物氨基酸酯（A)为甘氨酸甲酯或甘氨酸苄酯。
5. 权利要求1或2的制备方法，其中由化合物（V)制备化合物（VI)的步骤中，所述 碱选自磷酸钾、磷酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠或碳酸氢钠；所述钯催化剂选自 Pd(OAc) 2、PdCl2、Pd(PPh3) 4或Pd(PPh3) 2C12 ;在以下溶剂中进行反应：选自乙醚、四氢呋喃、 二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、乙腈中的一种或几种；化合物（V)与芳基苯 酸酯⑶的摩尔比为1:1?1:2 ;反应温度为30-KKTC。
6. 权利要求1或2的制备方法，其中由化合物（VI)制备化合物⑴的步骤中，所述碱 选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；在以下溶剂中 进行反应：选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环中的一种或两种 与水形成的混合溶剂。
7. 权利要求6的制备方法，其中由化合物（VI)制备化合物（I)的步骤中，碱为氢氧化 锂；反应溶剂为甲醇与水的混合溶剂。
8. 权利要求2的制备方法，其中由化合物（II)制备化合物（III)的步骤中，所述碱 选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或氢化钠；在以下反应溶剂中反应：四氢呋喃、 N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环或苯；由化合物（III)制备化合物（IV)的步骤中，所述 碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；在以下反应溶剂中反应：选自甲醇、乙醇、四 氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环中的一种或两种与水形成的混合溶剂。
9. 一种通式VI的化合物（I)中间体：
其中Ri、L、R的定义同权利要求1。
【文档编号】C07D213/81GK104276999SQ201410529380
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2014年10月10日 优先权日:2014年10月10日
【发明者】张晓进, 尤启冬, 雷永华, 孙昊鹏, 徐晓莉, 郭小可 申请人:中国药科大学