11β-羟基类固醇脱氢酶1的环状抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式Ik、Im1、Im2、Im5、In1、In2、In5、Io1、Io2、Io5、Ip1、Ip3的新型化合物，其药学上可接受的盐，及其药物组合物，其可用于与调节或抑制哺乳动物中11β-HSD1相关的疾病的治疗。本发明进一步涉及新型化合物的药物组合物以及使用它们减少或控制细胞中皮质醇的生成或抑制细胞中可的松到皮质醇的转化的方法。
【专利说明】11β-羟基类固醇脱氢酶1的环状抑制剂
[0001] 本申请是申请日为2009年07月23日和发明名称为"11β-羟基类固醇脱氢酶1 的环状抑制剂"的200980128441. 7号发明专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请
[0003] 本申请要求于2009年2月4日递交的美国临时申请号61/206, 785和2008年7 月25日递交的美国临时申请号61/137, 148的优先权。
[0004] 本申请还要求了指定美国并且2008年7月25日递交的用英语公开的国际申请号PCT八IS2008/009017的优先权。本申请还要求了指定美国并且2009年4月30日递交的用 英语公开的国际申请号PCT/US2009/002653的优先权，其要求了 2009年2月4日递交的美 国临时申请号61/206, 785和2008年7月25日递交的美国临时申请号61/137, 148的优先 权。
[0005] 上述申请的全部教导通过引用方式结合在本文中。 发明领域
[0006] 本发明涉及11β-羟基类固醇脱氢酶型1 (11β-HSD1)的抑制剂、其药物组合物以 及使用它的方法。
【背景技术】
[0007] 糖皮质激素,例如皮质醇（氢化可的松），为调节脂肪代谢、功能和分布的类固醇 激素，并且在碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢中起作用。还已知糖皮质激素对发育、神经生 物学、炎症、血压、新陈代谢和程序性细胞死亡具有生理作用。皮质醇和其他皮质类固醇结 合糖皮质激素受体（GR)和盐皮质激素受体（MR)二者，它们是核激素受体超家族的成员并 且已经显示在体内介导皮质醇功能。这些受体直接通过DNA结合锌指结构域和转录激活 结构域调节转录。
[0008] 直到最近,糖皮质激素作用的主要决定因素归于三个主要因素：（1)糖皮质激素 的循环水平（主要通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA)轴驱使）；（2)循环中糖皮质激素的蛋 白结合；和⑶靶组织内的细胞内受体密度。最近，已经确定了糖皮质激素功能的第四个决 定因素：通过糖皮质激素活化和钝化酶的组织特异性前受体（pre-receptor)新陈代谢。这 些11β-羟基类固醇脱氢酶（11β-HSD)前受体控制酶通过调节糖皮质激素来控制GR和MR 的激活。迄今为止，已经克隆和表征了 11-β-HSD的两种不同同工酶：11β-HSDl(亦称为 11-0-吧〇型1、110!?〇1、[?01181、[?1和[^0111)和110-!?02。110-[?01为从非活性 的U-酮形式再生活性皮质醇的双向氧化还原酶，而11β-HSD2为通过将其转化为可的松 来钝化生物学活性的皮质醇的单向性脱氢酶。
[0009] 按照它们生理作用中的差别，以不同组织特异性的方式表示两种同种型。 11β-HSDl广泛分布在鼠和人体组织中；酶和相应的mRNA的表达已经在人体肝脏、脂肪组 织、肺、睾丸、骨和睫状体____t皮中被检测到。在脂肪组织中，增加的皮质醇浓度刺激脂肪细 胞分化并且可在促进内脏肥胖病中起作用。在眼睛中，11β-HSDl可调节眼内压并且可造 成青光眼；某些数据表明11β-HSDl的抑制可引起患有眼内高血压的患者中眼内压的下降(Kotelevstev等人（1997)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA94 (26) :14924-9)。尽管 11β-HSDl 催化11-β-脱氢和反向11-氧化还原反应二者，但11β-HSDl主要充当完整细胞和组织中 的NADPH依赖性氧化还原酶,催化从惰性可的松生成活性皮质醇（Low等人（1994)J·Mol. Endocrin. 13 :第167-174页）。对比而言，11β-HSD2的表达主要发现于盐皮质激素靶组织 如肾（皮层和髓质）、胎盘、乙状结肠和直肠结肠、唾液腺和结肠上皮细胞系中。11β-HSD2 充当催化皮质醇钝化为可的松的NAD依赖性脱氢酶（Albiston等人（1994)MoLCell. Endocrin. 105 :R11-R17),并且已经显示保护MR免于糖皮质激素过量（例如高浓度的受 体-活性皮质醇）（Blum等人（2003)Prog.Nucl.AcidRes.Mol.Biol. 75 :第 173-216 贝）。
[0010] 在11β-HSDl或11β-HSD2基因中的突变导致人体病理学。例如,具有11β-HSD2 突变的个体缺乏这一皮质醇-钝化活性，并且因此表现为以高血压、低钾血和钠滞留为 特征的表观盐皮质激素过量综合征（还称为'SAME'）（Edwards等人（1988)Lancet2 : 986-989;Wilson等人（1998)Proc.Nat.l.Acad.Sci.95 :第 10200-10205 页）。类似地，在 11β-HSDl和在编码共定位NADPH产生酶、己糖6-磷酸脱氢酶（H6H))的基因中的突变,可 导致可的松还原酶缺乏症（CRD);这些个体表现为ACTH-介导的雄激素过量（多毛症、月 经紊乱、雄激素过多症）、表型类似多囊卵巢综合征（phenotyperesemblingpolycystic ovarysyndrome) (PCOS)(Draper等人（2003)Nat.Genet. 34 :434-439)。
[0011] 值得注意的是，在HPA轴中通过缺乏或过量分泌或作用破坏体内平衡分别导致库 兴氏综合征或者阿狄森氏病（Miller和Chrousos(2001)EndocrinologyandMetabolism, Felig和Frohraan编辑（McGraw-Hill，纽约），第4版：第387-524页）。患有库兴氏综合 征或接受糖皮质激素治疗的患者发展为可逆性内脏脂肪肥胖病。库兴氏综合征患者的表型 与Reaven代谢综合征（又名综合征X或胰岛素抵抗综合征）的表型十分相似,其症状包 括内脏肥胖病、葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗、高血压、2型糖尿病和高脂血症Reaven(1993) Arm.Rev.Med. 44 :第121-131页）。尽管糖皮质激素在人类肥胖病中的作用没有充分表征， 越来越多的证据表明11β-HSDl活性在肥胖病和代谢综合征中起重要作用（Bujalska等 人（1997)Lancet349 :第 1210-1213 页）；（Livingstone等人（2000)Endocrinology131 : 第 560-563 页；Rask等人（2001)J.Clin.Endocrinol.Metab. 86 :第 1418-1421 页；Lindsay 等人（2003)J.Clin.Endocrinol·Metab. 88 :第 2738-2744 页；Wake等人（2003)J.Clin. Endocrinol.Metab. 88 :第 3983-3988 页）。
[0012] 来自小鼠转基因模型中的研究数据支持脂肪细胞ΙΙβ-HSDl活性在内脏肥胖 病和代谢综合征中起重要作用的假设（Alberts等人（2002)Diabetologia. 45(11):第 1526-32页）。在aP2启动子的控制下，在转基因小鼠中在11β-HSD1的脂肪组织中的 过表达产生与人类代谢综合征非常相似的表型（Masuzaki等人（2001)Science294:第 2166-2170 页；Masuzaki等人（2003)J.ClinicalInvest. 112 :第 83-90 页）。此外，在 这些小鼠中，11β-HSD1的增加的活性与在人类肥胖病中观察到的非常相似（Rask等人 (2001)J.Clin.Endocrinol.Metab. 86 :第 1418-1421 页）。另外，对通过同源重组产生的 缺乏11β-HSDl的小鼠的研究的数据表明：由于活性糖皮质激素浓度中组织特异性的缺 乏，ΙΙβ-HSDl的损失导致胰岛素敏感度和葡萄糖耐量的增加（Kotelevstev等人（1997) Proc.Natl.Acad.Sci. 94 :第 14924-14929 页；Morton等人（2001)J.Biol.Chem. 276 :第 41293-41300 页；Morton等人（2004)Diabetes53 :第 931-938 页）。
[0013] 公开的数据支持以下假设：11β-HSDl的增加的表达有助于提高脂肪组织中可的 松到皮质醇的局部转化，并且因此11β-HSDl对人类中向心性肥胖病的致病原因和代谢 综合征的出现起作用（Engeli等人，（2004)0bes.Res. 12 :第9-17页）。因此，11β-HSDl 为用于治疗代谢综合征的有希望的药物祀标（Masuzaki等人，（2003)Curr.DrugTargets ImmuneEndocr.Metabol.Disord. 3 :第 255-62 页）。此外，司证实对 11β-HSDl活性的 抑制在治疗许多糖皮质激素相关的紊乱中有益。例如，11β-HSDl抑制剂可有效用于抗击 肥胖病和/或代谢综合症候群的方面,包括葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗、高血糖症、高血压 和 / 或高脂血症（Kotelevstev等人（1997)Proc.Natl.Acad.Sci. 94 :第 14924-14929 贝； Morton等人（2001)J.Biol.Chem. 276 :第 41293-41300 页；Morton等人（2004)Diabets53 : 第931-938页）。另外,对11β-IISD1活性的抑制可对胰腺具有有益影响,包括增强葡萄糖 刺激的姨岛素释放（Billaudel和Sut.ter(1979)Horra.Metab.Res. 11 :第 555-560 页；Ogawa 等人（1992)J.Clin.Invest.· 90 :第 497-504 贝；Davani等人（2000)J.Biol.Chem. 275 :第 34841-34844 页）。
[0014] 此外,假定在一般认知功能中的个体间差异已经与长期暴露于糖皮质激素中的变 化性（L.upien等人（1998)Nat.·Neurosci. 1 :第69-73页）相关，以及在某些脑亚区中导致慢 性暴露于糖皮质激素过量的HPA轴的失调已经在理论上被认为导致认知功能衰退（McEwen 和Sapolsky(1995)Curr.Opin.Neurobiol. 5 :第 205-216 页），则人们可预测对 11β-HSDl 的抑制可减少在脑中对糖皮质激素的暴露并且从而防止对神经元功能有害的糖皮质激素 影响,包括认知损害、痴呆病、和/或抑郁症。值得注意的是，已知压力和糖皮质激素影响认 知功能（deQuervain等人（1998)Nature394 :第787-790页）；并且已经表明通过其控制 脑中的糖皮质激素作用，11β-HSDl可影响神经毒性（Rajan等人（1996)Neuroscience16 : 第 65-70 页；Seckl(2000)Neuroendocrinol. 18 :第 49-99 页）。
[0015] 还存在糖皮质激素和11β-HSDl在调整眼内压（_[0P)中起作用的证据（Stokes 等人（2000)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci. 41 :第 1629-1683 贝；Rauz等人（2001)Invest. Ophthalmol.Vis.Sci. 42 :第2037-2042页）；如果不做处理，升高的IOP可导致部分视野损 失以及最终导致失明。因此，在眼睛中对11β-HSDl的抑制可降低局部糖皮质激素浓度和 Ι0Ρ,并且因此11β-HSDl可潜在地用于治疗青光眼和其他视力障碍。
[0016] 转基因aP2-llPHSDl小鼠显示高动脉血压并且对食盐具有增加的敏感度。此 夕卜,转基因小鼠中血浆血管紧张素原浓度提高，如为血管紧张素II和醛留酮；并且用血管 紧张素II拮抗药治疗小鼠降低高血压（Masuzaki等人（2003)J.ClinicalInvest. 112 :第 83-90页）。这表明通过11β-HSDl活性可引起或恶化高血压。因此，11β-HSD1抑制剂可 用于治疗高血压和高血压相关心血管紊乱。在成熟脂肪细胞中对11β-HSDl的抑制还预期 减少纤溶酶原激活剂抑制剂I(PAI-I)的分泌,其为独立的心血管风险因素（Halleux等人 (1999)J.Clin.Endocrinol.Metabl. 84 :第 4097-4105 页）。
[0017] 糖皮质激素可对骨组织具有不利影响；并且暴露至甚至中等糖皮质激素剂量的延 长可导致骨质疏松症（Cannalis(1996)J.Clin.Endocrinol.Metab. 81 :第 3441-3447 贝）。 另外，11β-HSDl已经表明存在于人类主要的成骨细胞以及来自成人骨细胞的培养物中 (Cooper等人（2000)Bone27 :第375-381页），以及11β-HSDl抑制剂生胃酮已经表明削弱 糖皮质激素对骨结节形成的负面作用（Bellows等人（1998)Bone23:第119-125页）。因 此，对11β-HSDl的抑制预计降低成骨细胞和破骨细胞内的局部糖皮质激素浓度，从而在 各种形式的骨疾病,包括骨质疏松症中产生有益效果。
[0018] 11β-HSDl抑制剂还可用于免疫调节。尽管察觉到糖皮质激素抑制免疫系统,但事 实上,存在HPA轴和免疫系统之间的复杂的动态交互作用（Rook(1999)BaillieysClin. Endocrinol.Metabl. 13 :第576-581页）。糖皮质激素在调节细胞介导的响应和体液免疫响 应之间的平衡中起作用，具有通常与体液响应有关的高糖皮质激素活性。因此对11β-HSDl 的抑制可用作将免疫响应转向细胞介导的响应的方式。某些疾病状态,例如肺结核、麻疯病 (汉森氏病）和牛皮癣引发转为体液响应的免疫响应,然而更有效的免疫响应可为细胞介 导的响应。因此，11β-HSDl抑制剂可用于治疗这样的疾病。
[0019] 据报导糖皮质激素抑制伤口愈合，特别是在患有溃疡的糖尿病患者中（Bitar等 人（1999)」·Surg.Res. 82:第 234-243 页；Bitar等人（1999)Surgery125:第 594-601 页； Bitar(2000)Surgery127 :第 687-695 页；Bitar(1998)Am.J.Pathol. 152 :第 547-554 页）。 表现为减少的葡萄糖耐量和/或2型糖尿病的患者通常还具有受损的伤口愈合。已经表明 糖皮质激素增加了感染的风险和伤口愈合的延缓（Anstead(1998)Adv.WoundCare11:第 277-285页）。此外，存在伤口体液和未愈合伤口中皮质醇的提高的浓度的相互关系（欧洲 专利申请号〇 902 288)。最近公开的专利申请表明某些11β-HSDl抑制剂可用于促进伤口 愈合（PCI7US2006/043, 951)。
[0020] 如本文证实，持续需要抑制11β-HSDl的新的和改进的药物。本发明的新型化合 物为11β-HSDl的有效抑制剂。
【发明内容】
[0021] 现已发现式Im1化合物或其药学上可接受的盐为11β-HSDl的有效抑制剂。
[0022] 本发明为式（Im1)表示的化合物
[0023]
【权利要求】
1. 一种具有式（Ip1)的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中： G1为（C「C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、（C 1-C4)卤代烷基、（C「C4)卤代烷氧基、卤素、氰基 或硝基； n为0、1或2 ; G2a为（C3-C4)环烷基或（C3-C 4)环烷基（C1-C2)烷基； G2b为氢、甲基或乙基； .R1为甲基或乙基； R2为苯基或氟代苯基；和 R3为2_轻基_2_甲基丙基或2_氣基_2_甲基丙基。
2. 如权利要求1所述的化合物,其中n为0。
3. 如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
4. 如权利要求1所述的化合物,其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
5. -种药物组合物,包含i)药学上可接受的载体或稀释剂；和ii)权利要求1-4中任 一项的化合物。
6. 权利要求1-4中任一项的化合物在制备用于治疗患有与11 -HSD1的活性或表达相 关的疾病的受试者的药物中的用途。
7. 如权利要求6所述的用途，其中所述疾病是糖尿病。
8. 权利要求1-4中任一项的化合物在制备用于在需要这样的治疗的哺乳动物中抑制 11运-HSDl活性的药物中的用途。
9. 权利要求1-4中任一项的化合物在制备用于治疗患有与11 P -HSDl的活性或表达相 关的疾病的人的药物中的用途。
10. 如权利要求9所述的用途,其中所述疾病是糖尿病。
11. 权利要求1-4中任一项的化合物在制备用于在需要这样的治疗的人中抑制 11 -HSDl活性的药物中的用途。
【文档编号】C07D413/10GK104327062SQ201410529486
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2009年7月23日 优先权日:2008年7月25日
【发明者】F·希梅尔斯巴赫, D·A·克拉雷蒙, 庄凌航, K·勒弗瑟里斯, 徐振荣, C·M·泰斯 申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司, 生命医药公司