专利名称：苯并呋喃衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新颖的苯并呋喃衍生物及其制备方法。具体地讲，它涉及一种结构式为
的苯并呋喃，或其一种药物学上可接受的盐，其中R1为氢原子，一种低级烷氧基基团或一种卤素原子，R2和R3之一为一种低级烷基基团，另一个为一种低级烷基基团或一种苯基-低级烷基基团，或R2和R3与相邻的氮原子结合而形成一种单杂环基团，环A为一种取代的或未取代的苯基基团，Y为氧原子或硫原子，且n为一个整数2或3。
尿频(即，频繁排尿)是一种缩减了有效的膀胱容量的一种症状，并在一个人的日常生活中引起了许多麻烦。由于排尿是由含尿膀胱的反射性收缩所引起，因此一种抑制该反射收缩的药是可用于治疗尿频的。这种药的一个典型的实例为黄酮哌酯(flavoxate)(化学名称3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并呋喃-8-羧酸2-哌啶子基乙基酯)[临床药理学杂志，第10卷，65-68页(1970年)]。
作为各种研究的一个结果，我们目前已发现本发明的化合物(Ⅰ)或它的一种盐对含尿膀胱的反射收缩具有有效的抑制活性。例如，当通过将一种测试化合物用至雌鼠的十二指肠中来测定抑制活性时，本发明的2-苯基-5-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙基硫代甲基)苯并呋喃对含尿的膀胱的反射收缩的抑制活性比黄酮哌酯强10倍多。
本发明的化合物的有代表性实例包括结构式(Ⅰ)的化合物，其中R1为氢原子，一种低级烷氧基基团(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基)或一种卤素原子(例如，氟，氯或溴);R2和R3之一为一种低级烷基基团(例如，甲基，乙基，丙基或丁基)，且另一个为一种低级烷基基团(例如，甲基，乙基，丙基或丁基)或一种苯基-低级烷基基团(例如，苄基)，或R2和R3与相邻的氮原子结合而形成一种单杂环基团(例如，吡咯烷子基(pyrrolidino)，哌啶子基或吗啉代基团);环A为苯基基团或一种用低级烷基基团(例如，甲基，乙基，丙基或丁基)，一种低级烷氧基基团(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基)或一种卤素原子(例如，氟，氯或溴)取代的苯基基团;Y为氧原子或硫原子;且n为一个整数2或3。
在以上这些化合物中，一种较好的亚属是包括结构式(Ⅰ)的化合物，其中R1为氢原子，甲氧基或氯，R2为甲基或乙基，R3为甲基，乙基或苄基，或R2和R3与相邻的氮原子结合而形成吡咯烷子基，哌啶子基或吗啉代基团，环A为苯基，甲基苯基，甲氧基苯基或氯代苯基，Y为氧原子或硫原子，且n为2或3。
另一较好的亚属为结构式(Ⅰ)的化合物，其中R1为氢原子，甲氧基或氯，R2为甲基或乙基，R3为甲基，乙基或苄基，或R2和R3与相邻的氮原子结合而形成吡咯烷子基，哌啶子基或吗啉代基团，环A为苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基或4-氯代苯基，Y为氧原子或硫原子，且n为2或3。
更好的亚属为结构式(Ⅰ)的化合物，其中R1为氢或甲氧基，R2和R3与相邻的氮原子结合而形成哌啶子基基团，环A为苯基，Y为硫原子，且n为2。
根据本发明，化合物(2)或其一种盐可以例如，通过结构式
的一种苯并呋喃，其中X1为一种活性残基，且R1和环A均如上定义，与结构式
的一种胺化合物，其中R2，R3，Y和n均如上定义反应，或通过结构式
的一种苯并呋喃化合物，其中R1，环A和Y均如上定义，与结构式
的一种胺化合物，其中X2为一种活性残基，且R2，R3和n均如上定义反应来制备。
在起始化合物(Ⅱ)或(Ⅴ)中的活性残基(X1或X2)的实例包括，例如，一种卤素原子如氟，氯，溴，一种低级烷基磺酰氧基(alkayl sulfonyloxy)基团如甲(烷)磺酰氧基基团，或一种取代的或未取代的芳基磺酰氧基基团如甲苯磺酰氧基基团。起始化合物(Ⅲ)或(Ⅴ)的盐的实例包括，例如，盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐等。
化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)或其盐的反应及化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)或其盐的反应可在无酸接受体或有酸接受体存在下进行。酸接受体的实例包括，例如，一种碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠或氢氧化钾)，一种碱金属碳酸盐(例如，碳酸钠或碳酸钾)，一种碱金属碳酸氢盐(例如，碳酸氢钠或碳酸氢钾)，一种碱金属氢化物(例如，氢化钠)，一种碱金属烷酸盐(例如，甲醇纳或乙醇钠)，三烷基胺(例如，三甲胺或三乙胺)或吡啶。低级链烷醇，四氢呋喃，二噁烷，二甲基甲酰胺和二甲基亚砜适合用作溶剂。可以优选地选择温度在0℃至100℃下进行这些反应。
因此所得到的化合物(Ⅰ)通过一种传统的方法(例如，酸处理)可很容易地转化为其一种盐。
如上所述，化合物(Ⅰ)和其一种盐对含尿膀胱的反射收缩具有有效的抑制活性。因此，化合物(Ⅰ)和其一种盐对治疗和/或预防带有含尿膀胱或输尿管的收缩功能失调，例如，尿频(频繁排尿)，尿痛(痛苦的排出)，夜尿症(在晚上排泄)，遗尿(在晚上尿床)，膀胱过敏等的泌尿系统疾病是有用的。
本发明的化合物(Ⅰ)可以以游离子形式或以其一种药物学上可接受的盐的形式作为药物应用。化合物(Ⅰ)的盐的实例包括无机酸加成盐如盐酸盐，氢溴酸盐或硫酸盐，和有机酸加成盐如草酸盐，氨基磺酸盐，乙酸盐，富马酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐或甲烷磺酸盐。
化合物(Ⅰ)或其一种盐可以用口服或非肠道给药。对于口服，化合物(Ⅰ)或其一种盐可以以固体形式如片剂，粉末，胶囊或颗粒剂应用，它可包含常用的载体，粘合剂，稀释剂，崩解剂(disintegrators)，润湿剂等。它们也可以以液体形式如水质的或油质的悬浮液，溶液，糖浆或酏剂应用。另一方面，对于非肠道给药，化合物(Ⅰ)或其一种盐可以，例如，以注射液的形式给药。
化合物(Ⅰ)或其一种盐的剂量可以根据给药途径，病人的年龄，体重或病况等及需治疗的疾病的种类和严重程度在一个较宽广的范围内变动。总之，不管怎样，化合物(Ⅰ)或其一种盐的较好的日剂量在0.01至100毫克/千克/天范围内，特别是在口服情况下为0.1至30毫克/千克/天，或在非经肠道施用情况下为0.05至10毫克/千克/天。
起始化合物(Ⅱ)或(Ⅳ)可通过下述方法来制备。即，用一种还原剂(例如，氢化锂铝)还原结构式
的一种苯并呋喃-7-羧酸化合物或其一种低级烷基酯，其中R1和环A均如上定义，得到化合物(Ⅳ)(Y＝氧原子)，并将该产物的羟基基团转化为活性残基而给出起始化合物(Ⅱ)。再将化合物(Ⅱ)用硫酸脲处理而给出化合物(Ⅳ)(Y＝硫原子)。
贯穿说明书和权利要求书，术语“低级烷基”和“低级烷氧基”应分别解释为1至4个碳原子的直链或带支链的烷基及1至4个碳原子的直链或带支链的烷氧基。
实验1(静脉内给药)用尿(1.1克/千克，皮下给药(S.C.))麻醉Sprague-Dawley雌鼠(体重200-300克)。切开腹部后，将一根导管插入含尿膀胱的末端中，该导管的一端连接至一个注射器。通过该注射器，以恒定的速度将一种生理盐水溶液连续注射至该含尿膀胱中，并连续测定排尿的时间间隔。将一种溶于一种生理盐水溶液中的测试化合物(剂量2毫克/千克)施用于股静脉中。比较在施用该测试化合物之后所得到的排尿时间间隔与在施用前所得到排尿时间间隔，并根据“排尿时间间隔率”，它通过下列公式计算，来测定该测试化合物对含尿膀胱的收缩的抑制活性。
排尿时间间隔率＝ (在施用该测试化合物之后30分钟内所得到的最长的排尿时间间隔(分))/(在施用该测试化合物之前所得到的3个排尿时间间隔(分)的平均值)(结果)在表1中所示的全部化合物的排尿时间间隔率均大于1.4。
实验2(十二指肠内给药)用尿烷(1.1克/千克，皮下给药)麻醉Sprague-Dawley雌鼠(体重200-300克)。以0.06毫升/分的速度将一种5%甘露醇水溶液连续注射至股静脉中，并测定排尿时间间隔(分)。将一种溶于水中的测试化合物施用于十二指肠中。比较在施用该测试化合物之后所得到的排尿时间间隔与在施用前所得到的，并根据“排尿时间间隔率”，它通过下列公式计算，来测定该测试化合物对含尿膀胱的收缩的抑制活性。
排尿时间间隔率＝ (在施用该测试化合物之后2小时内所得到的最长的排尿时间间隔(分))/(在施用该测试化合物之前2小时内所得到的最长的排尿时间间隔(分))(结果)剂量为30毫克/千克的本发明的2-苯基-7-(2-哌啶子基乙基硫代甲基)苯并呋喃草酸盐的排尿时间间隔率为2.7。另一方面，剂量为100毫克/千克的黄酮哌酯盐酸盐的排尿时间间隔率为1.3。
实验3(十二指肠内给药)用尿烷(1.1克/千克，皮下给药)麻醉Sprague-Dawley雌鼠(体重200-300克)。在实验期间在肾脏中所产生的尿通过插在两根输尿管中的一根聚乙烯管排出体外。另外，一根聚乙烯管通过尿道插入含尿膀胱中，且该聚乙烯管的一端与一个换能器相连，通过它测定膀胱内压的变化。含尿膀胱中装满一种生理盐水溶液(0.5毫升)，并以一个53微克/千克/分的速度将溶于一种生理盐水溶液中的氯贝胆碱连续注射至静脉中。在证实有节奏的收缩连续至少30分钟之后，以体积0.1毫升/100克将溶于蒸馏水中的一种测试化合物施用至十二指肠中。比较在施用该测试化合物之后所得到的收缩次数与在施用之前所得到的，并根据“抑制率(%)”，它通过下列公式计算，来测定该测试化合物对含尿膀胱的收缩的抑制活性。
(结果)剂量为30毫克/千克的本发明的2-苯基-5-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙基硫代甲基)苯并呋喃草酸盐的抑制率为67%。另一方面，剂量为300毫克/千克的黄酮哌酯盐酸盐的抑制率为28%。
实施例1(1)将2-苯基苯并呋喃-7-羧酸(40克)溶于四氢呋喃(300毫升)中，且在冰冷却下将该溶液滴加至在四氢呋喃(130毫升)中的氢化锂铝(19.12克)的一种悬浮液中。在70℃下搅拌该混合物2小时后，将水加至该混合物中以分解过量的氢化锂铝及其复合物。滤去不溶物质，并在减压下浓缩滤液以除去溶剂。残余物溶于乙酸乙酯中，该溶液用水洗涤，干燥，并在减压下浓缩以除去溶剂。从乙酸乙酯和正己烷的一种混合液中重结晶残余物，因此，得到7-羧甲基-2-苯基苯并呋喃(34.4克)。产率91%。熔点117.5-118.5℃。
(2)在冰冷却下，将亚硫酸酰氯(0.65毫升)加至7-羟甲基-2-苯基苯并呋喃(1.0克)、吡啶(0.38毫升)和二氯甲烷(8毫升)的一种混合物中，并在室温下搅拌该混合物30分钟。在减压下浓缩该混合物以除去溶剂，且将残余物溶于乙酸乙酯中。该溶液用水洗涤，干燥，且在减压下浓缩以除去溶剂。从正己烷中重结晶残余物，因此得到7-氯代甲基-2-苯基苯并呋喃(0.9克)。产率83%。熔点72-73℃。
(3)将N-(2-巯基乙基)哌啶(0.73克)加至在四氢呋喃(3毫升)中的氢化钠(60%油悬浮液)(0.2克)中，且向其中加入溶于四氢呋喃(3毫升)中的7-氯代甲基-2-苯基苯并呋喃(1.21克)的一种溶液。在室温下搅拌该混合物2小时，且再回流1小时。冷却后，该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，并在减压下浓缩以除去溶剂。将残余物转化为其草酸盐，并从乙醇中重结晶，因此得到2-苯基-7-(2-哌啶子基乙基硫代甲基)苯并呋喃草酸盐(1.8克)。产率82%。熔点187-188℃。
实施例2回流7-氯代甲基-2-苯基苯并呋喃(7.0克)、硫脲(2.5克)、水(2毫升)和乙醇(38毫升)的一种混合物1.5小时。将在水(18毫升)中的氢氧化钠(1.73克)的一种溶液加至该混合物中，并再回流该混合物1.5小时。冷却后，该混合物用10%硫酸调节至pH3，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，并在减压下浓缩以除去溶剂。将残余物(7-巯基甲基-2-苯基苯并呋喃)溶于乙醇(15毫升)中，并向其中加入4.7%氢氧化钾-乙醇(100毫升)和N-(2-氯代乙基)哌啶盐酸盐(5.5克)。在60℃下搅拌该混合物1小时，并在减压下浓缩。浓缩液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，并在减压下浓缩以除去溶剂。从异丙醇中重结晶残余物，因此得到2-苯基-7-(2-哌啶子基乙基硫代甲基)苯并呋喃(8.43克)。产率83%。熔点64.5-65.5℃。产物的盐酸盐，熔点196-197℃(从乙醇重结晶)。
实施例3至9
用如实施例2中所述的相同的方法处理相应的起始化合物，因此得到如表2所示的化合物。
实施例10至14(1)用如实施例1～(1)中所述的相同的方法处理相应的起始化合物，因此得到如表3所示的化合物。
(2)用如实施例1-(2)中所述的相同的方法处理相应的起始化合物，因此得到如表4所示的化合物。
(3)用实施例2中所述的相同的方法处理相应的起始化合物，因此得到如表5所示的化合物。
实施例15将7-羟甲基-2-苯基苯并呋喃(1.57克)溶于二甲基亚砜(10毫升)中，并向其中加入氢化钠(60%油悬浮液)(0.57克)。在搅拌该混合物10分钟之后，将N-(2-氯代乙基)哌啶盐酸盐(1.35克)加至该混合物中，并在室温下搅拌该混合物4小时。该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，并在减压下浓缩以除去溶剂。将残余物转化为其盐酸盐，并从乙酸乙酯中重结晶，因此得到7-[(2-哌啶子基乙氧基)甲基]-2-苯基苯并呋喃盐酸盐(1.32克)。产率51%。熔点135-136℃。
实施例16用如实施例15中所述的相同的方法处理7-羟甲基-2-苯基苯并呋喃(1.57克)、氢化钠(60%油悬浮液)(0.57克)和N-(3-氯代丙基)哌啶盐酸盐(1.47克)，因此得到7-[(3-哌啶子基丙氧基)甲基]-2-苯基苯并呋喃草酸盐(2.09克)。产率68%。熔点178.5-179.5℃(从甲醇中重结晶)。
起始化合物的制备制备1(1)通宵加热在三氟乙酸中的5-氯-2-羟基苯甲酸(102克)和六亚甲基四胺(166克)。将稀盐酸加至该混合物中，并加热该混合物。冷却后，通过过滤收集沉淀物，因此得到5-氯-3-甲酰-2-羟基苯甲酰(96.9克)。熔点218℃。
(2)将在第(1)节中所得到的产物(193克)溶于甲醇中，且使该溶液用氧化氢饱和。将亚硫酰氯(100毫升)加至该溶液，并回流该混合物。冷却后，通过过滤收集沉淀物，且干燥，因此得到5-氯-3-甲酰-2-羟基苯甲酸甲酯(190克)。熔点132-134℃。
(3)加热在第(2)节中所得到的产物(3.0克)、2-溴代苯乙酸甲酯(3.44克)、碳酸钾(8.28克)和二甲基甲酰胺的一种混合物。该混合物用盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，并在减压下浓缩以除去溶剂。将残余物溶于乙醇中，并向其中加入氢氧化钾(4.5克)。回流该混合物，且然后在减压下浓缩以除去溶剂。将水加至残余物中，并用盐酸酸化该水质混合物。该混合物用乙酸乙酯萃取，且干燥萃取液，并在减压下浓缩以除去溶剂。将二甲苯和对甲苯磺酸加至残余物中，并回流该混合物。该混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯中。该溶液用水洗涤，干燥，并在减压下浓缩以除去溶剂。将残余物在异丙醚中重结晶，因此得到5-氯-2-苯基苯并呋喃-7-羧酸(2.32克)。熔点255-258℃。
用如第(1)至(3)节中所述的相同的方法处理2-羟基-5-甲氧基苯甲酸(15克)，因此得到5-甲氧基-2-苯基苯并呋喃-7-羧酸(10.8克)。熔点185-187℃。
(4)将10%钯-碳(500毫克)和甲酸铵(1.6克)加至在第(3)中所得到的产物(1.46克)、1，2-亚乙基二醇单乙基醚和甲醇中，并在40至45℃下加热该混合物。过滤该混合物，滤液在减压下浓缩以除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，并洗涤该溶液，干燥，且在减压下浓缩以除去溶剂，因此得到2-苯基苯并呋喃-7-羧酸(1.0克)。熔点212-214℃。
制备2(1)在室温下搅拌5-氯-3-甲酰-2-羟基苯甲酸甲酯(73.2克)、1，2-亚乙基二醇(350毫升)和三甲基氯硅烷(129毫升)的混合物2小时。将该反应混合物倒入一种碳酸氢钠饱和水溶液和三乙胺的一种混合物中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取液用水洗涤，干燥，并浓缩以除去溶剂，因此得到黄色粉末5-氯-3-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(86克)。
(2)将在第(1)节中得到的产物(86克)溶于甲醇(700毫升)和四氢呋喃(50毫升)的一种混合物中，并向其中加入三乙胺(70毫升)和10%钯-炭(7克)。该混合物在大气压下催化氢化。过滤该反应混合物，并浓缩滤液以除去溶剂。将10%盐酸加至残余物中，并浓缩该混合物。将水加至残余物中，该含水混合物用乙酯萃取。干燥萃取液，并浓缩以除去溶剂。收集所产生的结晶物，用冷的乙醇洗涤，并干燥，因此得到无色针状结晶物3-甲酰-2-羟基苯甲酸甲酯(5.1克)。熔点82-84℃。
(3)在70-80℃下加热在第(2)节中所得到的产物(2.0克)，α-溴-对氯苯乙酸甲酯(3.51克)、碳酸钾(5.55克)和二甲基甲酰胺(60毫升)的一种混合物15分钟，并在100℃下再加热10分钟。过滤该反应混合物，并用乙酸乙酯洗涤。合并洗涤液和滤液，并将水加至该混合物中。用10%盐酸酸化该混合物。收集有机层，且用乙酸乙酯萃取含水层。合并该有机层和萃取液，用水洗涤，干燥，并浓缩以除去溶剂。将残余物溶于乙醇(30毫升)中，并向其中加入氢氧化钾(3.25克)。回流该混合物1小时。浓缩该混合物以除去溶剂。并将水加至残余物中。(该)含水混合物用10%盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，并浓缩以除去溶剂。将二甲苯(100毫升)和对甲苯磺酸(150毫克)加至残余物中，并回流该混合物1小时。冷却后，将乙酸乙酯加至该混合物中，且用水洗涤该混合物，干燥，并浓缩以除去溶剂。从乙酸乙酯中重结晶残余物，因此得到无色针状结晶物2-(4-氯代苯基)苯并呋喃-7-羧酸。熔点228-230℃。
用如上所述的相同的方法处理相应的起始化合物，因此得到下列化合物。
ⅰ)2-(4-甲基苯基)苯并呋喃-7-羧酸熔点227-229℃(从乙酸乙酯-正己烷中重结晶)。
ⅱ)2-(4-甲氧基苯基)并苯并呋喃-7-羧酸熔点249-250.5℃(从四氢呋喃和异丙醚中重结晶)。
权利要求
1.结构式
的一种苯并呋喃衍生物或其一种药物学上可接受的盐，其中R1为氢原子，一种低级烷氧基基团或一种卤素原子，R2和R3之一为一种低级烷基基团，且另一个为一种低级烷基基团或一种苯基-低级烷基基团，或R2和R3与相邻的氮原子结合而形成一种单杂环基团，环A为一种取代的或未取代的苯基基团，Y为氧原子或硫原子，且n为一个整数2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于其中R1为氢原子，1至4个碳原子的一种烷氧基基团或一种卤素原子，R2和R3之一为1至4个碳原子的烷基基团，且另一个为1至4个碳原子的一种烷基基团或7至8个碳原子的一种苯基-烷基基团，或R2和R3与相邻的氮原子结合而形成吡咯烷子基(pyrrolidino)基团，哌啶子基基团或吗啉代基团，环A为苯基基团，甲基苯基基团，甲氧基苯基基团或氯代苯基基团。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于其中R1为氢原子，甲氧基或氯，R2为甲基或乙基，R3为甲基，乙基或苄基，或R2和R3与相邻的氮原子结合而形成吡咯烷子基，哌啶子基或吗啉代基团，环A为苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基或4-氯代苯基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于其中R1为氢或甲氧基，R2和R3与相邻的氮原子结合而形成哌啶子基基团，环A为苯基，Y为硫原子，且n为2。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于其为2-苯基-5-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙基硫代甲基)苯并呋喃或其一种药物学上可接受的盐。
6.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于其为2-苯基-7-(2-哌啶子基乙基硫代甲基)苯并呋喃或其一种药物学上可接受的盐。
7.一种药物组成，它包括药物有效量的如权利要求1中所述的化合物和其一种药物学上可接受的载体。
8.一种制备结构式，
的一种苯并呋喃衍生物或其一种药物学上可接受的盐的方法，其中R1为氢原子，一种低级烷氧基基团或一种卤素原子，R2和R3之一为一种低级烷基基团，且另一个为一种低级烷基基团或一种苯基-低级烷基基团，或R2和R3与相邻的氮原子结合而形成一种单杂环基团，环A为一种取代的或未取代的苯基基团，Y为氧原子或硫原子，且n为一个整数2或3，它包括步骤[Ⅰ]-(a)使结构式
的一种苯并呋喃化合物，其中X1为一种活性残基，且R1和环A均如上定义，与结构式
的一种胺化合物或其一种盐，其中R2，R3，Y和n均如上定义反应;或-(b)使结构式
的一种苯并呋喃化合物，其中R1，环A和Y均匀如上定义，与结构式
的一种胺化合物或其一种盐，其中X2为一种活性残基，且R2，R3和n均如上定义反应，且(Ⅱ)如果需要，再将该产物转化为其一种药物学上可接受的盐。
全文摘要
结构式
文档编号C07D307/79GK1031840SQ8810649
公开日1989年3月22日 申请日期1988年9月3日 优先权日1987年9月4日
发明者饭岛郁夫, 大関正胜, 雑贺豐, 石徹, 野坂邦雄 申请人:田辺制药株式会社