专利名称：新的喹啉羧酸衍生物、含有它们的抗菌剂及它们的制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的喹啉羧酸衍生物、含有所述化合物作为活性成分的抗菌剂、所述化合物的制备方法以及用于制备所述化合物的新中间体。更具体地讲，本发明涉及用下式(Ⅰ)表示的新的喹啉羧酸衍生物及其可药用的盐、含有所述式(Ⅰ)化合物作为活性成分的抗菌剂、制备所述式(Ⅰ)化合物的方法和用于制备化合物(Ⅰ)的新的中间体化合物
其中R1为氢原子、卤素原子、羟基或低级烷氧基;R2为卤素原子、羟基或低级烷氧基;R3为低级烷基;R4为羟基或二(低级烷基)氨基。
自从发现了作为合成抗菌剂萘啶酸以来，人们已对包括稠合的三环化合物和稠合的四环化合物在内的各种喹啉羧酸衍生物进行了研究，以改进其抗菌活性。例如，美国专利4，382，892公开了包括下述化合物(X)在内的具有吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪环的稠合三环化合物，此外，欧洲专利申请286089(相应于美国专利4，808，584，其分案申请为美国专利4，853，469)和Proceeding of the 109th Annual Mcetings of the Pharmaceutical Society of Japan，Nagoya1989，Vol.IV，P30中公开了包括下述化合物(Y)在内的具有9，1-环氧亚甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉环的稠合四环化合物
然而，上述公开物中没有公开本发明的具有9，1-亚氨基亚甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉环的稠合四环化合物(Ⅰ)。
在1990年11月20日颁布的美国专利4，971，967中公开了一些具有9，1-亚氨基亚甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉环的稠合四环化合物，但所述专利晚于本申请的优先权日(1990年8月30日)。上述美国发明专利是Kondo等人发明的，Kondo等人也是本发明的发明人，因此，该美国专利没有公开本发明的新的式(Ⅰ)化合物。
本发明人早已开始寻找具有改进的抗菌活性的具有稠合四环结构的新的喹啉羧酸衍生物，并已发现，这类新的式(Ⅰ)所示的具有稠合四环结构的新的喹啉羧酸衍生物具有改进的抗菌活性并可用作抗菌剂。
本发明的目的之一就是提供具有改进的抗菌活性的含稠合四环结构的新的喹啉羧酸衍生物。本发明的目的之二是提供含有所述化合物作为活性成分的优良的抗菌剂。本发明的目的之三是提供制备所述化合物的方法。本发明的目的之四是提供用于制备所述化合物的新的中间体化合物。
本发明的喹啉羧酸衍生物是上述式(Ⅰ)所示的9，1-亚氨基亚甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸衍生物及其可药用的盐，它们具有很强的抗菌活性。
贯穿于本说明书和权利要求中的术语“低级烷基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基等。二(低级酰氧基)硼基是指由一个硼原子和两个具有2-5个碳原子的酰氧基构成的式-B(OCOR3)2基团，其中R3如上定义，例如，二乙酰氧基硼基、二丙酰氧基硼基、二丁酰氧基硼基等。
上述环状氨基(Z)的合适的实例有2-甲基吗啉代、2-羟甲基吗啉代、2-氟甲基吗啉代、2-氯甲基吗啉代、2-甲氧甲基吗啉代、2-乙氧甲基吗啉代、4-甲基-3-氟甲基-1-哌嗪基、4-甲基-3-羟甲基-1-哌嗪基、4-甲基-3-甲氧甲基-1-哌嗪基、4-羟基哌啶子基、4-二甲氨基哌啶子基、1，8-二氮杂-4-氧杂双环〔4.4.0〕癸-8-基、4-氧代哌啶子基等。
在环状氨基(Z)中，基团
含有不对称碳原子，因此，含有这些环状氨基的化合物(Ⅰ)包括光学异构体。这样，本发明的化合物也包括这些光学异构体及其混合物。
本发明的化合物包括式(Ⅰ)化合物的可药用的盐。优选的本发明化合物(Ⅰ)的可药用的盐是金属盐如钠盐、钾盐和钙盐、铵盐以及碱性氨基酸盐如在羧基上与赖氨酸和精氨酸形成的盐;并且当Z为其中R2和R3如上定义的
，或4-二(低级烷基)氨基哌啶子基或1，8-二氮杂-4-氧杂双环〔4.4.0〕癸-8-基(
，时，也包括无机酸如盐酸和硫酸的加成盐以及有机酸如马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸和对甲苯磺酸的加成盐。
本发明的化合物(Ⅰ)或其盐可按如下的方法(A)进行制备，即通过，例如，在极性有机溶剂如二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺中在酸清除剂存在下使中间体化合物(Ⅱ)与环状胺(ZH)或其酸加成盐反应，然后可任意地进行产物水解来制备方法(A)
其中R为氢原子、低级烷基、二(低级酰氧基)硼基或二氟硼基，Z如上所定义。
也就是说，本发明的化合物可以直接通过使其中R为氢原子的化合物(Ⅱ)与环状胺(ZH)或其酸加成盐反应来制备，或者通过使其中R为低级烷基、二(低级酰氧基)硼基〔-B(低级酰氧基)2〕或二氟硼基(-BF2)的化合物(Ⅱ)与环状胺(ZH)或其酸加成盐反应，生成酯，然后水解所述酯来制备。
酸清除剂包括叔胺如三乙胺或无机碱如碳酸钠或碳酸钾。也可以使用过量的上述环状胺(ZH)作为酸清除剂。如果用叔胺或无机碱作为酸清除剂，该反应通常以这样一种方式进行，即用2-6摩尔酸清除除剂使1摩尔化合物(Ⅱ)与1-1.5摩尔环状胺(ZH)或其酸加成盐进行反应。如果使用环状胺(ZH)作为酸清除剂，那么使1摩尔化合物(Ⅱ)与过量、通常是3-7摩尔的环状胺(ZH)反应。
在化合物(Ⅱ)与环状胺(ZH)或其酸加成盐的反应中，反应温度可以根据这些化合物的种类而变化，但通常为室温至150℃。当用其中R为二(低级酰氧基)硼基的化合物〔称为“化合物(Ⅱ-1)”〕、其中R为二氟硼基的化合物〔称为“化合物(Ⅱ-2)”〕、或其中R为氢的化合物〔称为“化合物(Ⅱ-3)”〕作为化合物(Ⅱ)时，反应在较温和的条件下迅速进行，该反应条件比用其中R为低级烷基的化合物〔称为“化合物(Ⅱ-4)”〕的反应条件温和。也就是说，用前述化合物(Ⅱ-1)、(Ⅱ-2)或(Ⅱ-3)进行的反应通常进行大约1-30小时，而用化合物(Ⅱ-4)进行的反应通常要进行10-250小时。
化合物(Ⅱ-1)和环状胺(ZH)或其酸加成盐的反应产物的水解反应通常在可溶于水的有机溶剂(如丙酮、甲醇、乙醇等)和水的混合物中，在室温至溶剂的沸腾温度下，在酸性条件、最好是盐酸酸性条件下反应1-10小时。
化合物(Ⅱ-2)或化合物(Ⅱ-4)与环状胺(ZH)或其酸加成盐的反应产物的水解反应通常在可溶于水的有机溶剂(如丙酮、甲醇、乙醇等)和水的混合物中，在室温至溶剂的沸腾温度下，在碱性条件下反应1-12小时。
本发明的其中Z为2-羟甲基吗啉代的式(Ⅰ)化合物〔称为“化合物(Ⅰ′)”〕也可以按照下述方法(B)进行制备。
方法(B)
其中R如上所定义，R5为低级烷基、苯基或低级烷基取代的苯基。
也就是说，使化合物(Ⅱ)与2-乙酰氧基甲基吗啉或其酸加成盐以与上述方法(A)同样的方法进行该反应，然后通过常规方法水解反应产物，便得到了本发明的化合物(Ⅰ′)。
通过常规方法，例如，硅胶柱层析或重结晶法，可将通过上述方法制得的本发明化合物(Ⅰ)或其酸加成盐分离和纯化。通过常规方法也可以将本发明的化合物(Ⅰ)转化成其可药用的盐。
在上述制备本发明的化合物(Ⅰ)中所用的中间体化合物(Ⅱ)可以通过下述反应式所示的方法来制备
其中R3如上所定义。
也就是说，首先，在有机溶剂如氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷或低级醇中使已知化合物(Ⅲ)(参见欧洲专利公报286089)与1，3-二氯丙酮反应，生成N-(2，3，4-三氟苯基)二硫代氨甲酸3-氯-2-氧代丙基酯(Ⅳ)。然后，使化合物(Ⅳ)在低级醇如乙醇或乙酸乙酯中与无机酸如氯化氢或硫酸反应，得到4-氯甲基-3-(2，3，4-三氟苯基)-2(3H)-1，3-噻唑硫酮(Ⅴ)。接着在有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中使化合物(Ⅴ)与甲胺反应，得到1H，4H-噻唑并〔3，4-a〕喹喔啉-1-硫酮衍生物(Ⅵ)。再在极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或乙醇中使化合物(Ⅵ)与低级碘代烷反应，得到1-(低级烷基)硫基喹喔啉并〔1，2-c〕噻唑鎓碘化物(Ⅶ)。然后再在有机溶剂如四氢呋喃或二噁烷中使化合物(Ⅶ)与丙二酸二(低级烷基)酯钠盐(由丙二酸二(低级烷基)酯与氢化钠制得)反应，得到(1H，4H-噻唑并〔3，4-a〕喹喔啉-1-亚基)丙二酸二(低级烷基)酯(Ⅷ)。
或者，先在惰性溶剂如甲苯或苯中使化合物(Ⅵ)与光气或氯甲酸三氯甲基酯反应，然后在溶剂如乙腈中在叔胺如三乙胺存在下使所得产物与丙二酸二(低级烷基)酯反应，也可制得化合物(Ⅷ)。
然后，将化合物(Ⅷ)与缩合剂如多磷酸或多磷酸乙酯一起加热，使化合物(Ⅷ)环化，得到其中R为低级烷基的化合物(Ⅱ)，即化合物(Ⅱ-4)。
在低级烷基羧酸酐中使化合物(Ⅱ-4)与三(低级酰氧基)硼烷反应，得到了其中R为二(低级酰氧基)硼基的化合物(Ⅱ)，即化合物(Ⅱ-1)。
在酸性条件、最好是盐酸酸性条件下对化合物(Ⅱ-1)进行水解，或在浓硫酸中于60-100℃下加热化合物(Ⅱ-4)，制得其中R为氢的化合物(Ⅱ)，即化合物(Ⅱ-3)。
在酸酐如乙酐中，通过化合物(Ⅷ)与三氟化硼或三氟化硼配合三氟化硼、三氟化硼乙醚合物、氟硼酸或氟硼酸盐(如氟硼酸铵)反应，可容易地制得其中R为二氟硼基的化合物(Ⅱ)，即化合物(Ⅱ-2)。
在环状胺(ZH)中，式
化合物〔化合物(Ⅸ)〕(其中R1如上定义)、式
化合物〔化合物(Ⅹ)〕(其中R2和R3如上定义)和式
化合物〔化合物(Ⅺ)〕或它们的酸加成盐按照下述方法制备。
如下述反应式所示，通过在低级醇或乙酸或含有有机或无机酸(如乙酸、盐酸等)的低级醇中在钯催化剂存在下对相应的4-苄基吗啉衍生物(Ⅻ)或其酸加成盐进行水解，可以制得化合物(Ⅸ)或其酸加成盐。
式中R1如上定义。
化合物(Ⅻ)中，其中R1为氢、卤素原子或羟基的式(Ⅻ)化合物〔称为“化合物(Ⅻ-1)”〕或其酸加成盐可以如下述反应式所示通过环氧化合物(ⅩⅢ-1)和N-苄基乙醇胺反应，然后在浓硫酸中脱氢缩合来制备(参见Synthetic Communication，Vol.10，P59-73，1980)。
式中R6为氢原子、卤素原子或羟基。
4-苄基-2-羟甲基吗啉〔其中R6为氢的化合物(Ⅻ-1)〕也可以通过水解4-苄基-2-氯甲基吗啉〔其中R6为氯的化合物(Ⅻ-1)〕制备(参见Synthetic Communication，Vol.10，P59-73，1980)。
通过4-苄基-2-卤甲基吗啉〔其中R6为卤素原子的化合物(Ⅻ-1)〕或已知的4-苄基-2-(对甲苯磺酰氧基甲基)吗啉与低级醇盐反应，或者如下述反应式所示，从环氧化合物(ⅩⅢ-2)，可以制得其中R1为低级烷氧基的4-苄基吗啉衍生物(Ⅻ)〔称为化合物(Ⅻ-2)〕。
式中R3如上所定义。
也就是说，在非质子性有机溶剂中，在相转移催化剂(如三(3，6-二氧杂庚基)胺、18-冠醚-6等)和无机碱(如氢氧化钾、氢氧化钠等)存在下，使环氧化合物(ⅩⅢ-2)与N-苄基乙醇胺反应，然后使反应产物与低级烷磺酰氯(如甲磺酰氯等)或芳基磺酰氯(如对甲苯磺酰氯等)反应，得到化合物(Ⅻ-2)。
在上述方法(B)中用于制备化合物(Ⅰ′)的其中R5如上定义的下式所示的2-酰氧基甲基吗啉也可以如上所述通过对相应的4-苄基化合物氢解来制备。
通过用酰氯或酸酐对4-苄基-2-羟甲基吗啉进行酰化，或通过在极性有机溶剂中在无机碱(如碳酸钾、碳酸钠等)存在下使4-苄基-2-(对甲苯磺酰氧基甲基)吗啉与羧酸反应可制得所述的4-苄基化合物。
此外，如下述反应式所示，在乙酸或含有有机或无机酸(乙酸、盐酸等)的有机溶剂中，在钯催化剂存在下，对相应的N-苄基化合物(ⅩⅣ)进行氢解，然后用碱处理所得的化合物(Ⅹ)的酸加成盐，也可以制得其中R2和R3如上所述的式
式中R2和R3如上所定义。
如下述反应式所示，上述N-苄基化合物(ⅩⅣ)可以根据取代基的种类以各种不同的方法制得
其中R3如上所定义，X1为氯原子或溴原子，X2为氟原子或碘原子。
也就是说，在有机溶剂(如二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯等)中，在有机碱性化合物(如三乙胺、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯等)存在下，使哌嗪-2-羧酸乙酯(参见Helv.Chim.Acta，Vol.45，P2383，1962)或其酸加成盐与大约等摩尔量的苄基溴反应，得到4-苄基哌嗪-2-羧酸乙酯(ⅩⅤ)。使化合物(ⅩⅤ)与低级卤代烷反应，得到化合物(ⅩⅥ)。使化合物(ⅩⅤ)与甲醛水或甲酸反应，也可制得其中R3为甲基的化合物(ⅩⅥ)。
然后，用还原剂(如氢化锂铝等)处理上述得到的化合物(ⅩⅥ)，得到了其中R2为羟基的化合物(ⅩⅣ)〔称为“化合物(ⅩⅣ-1)”〕。再在溶剂(如四氯化碳、氯仿等)中使化合物(ⅩⅣ-1)与卤化剂(如亚硫酰氯、亚硫酰溴等)反应，得到了其中R2为氯或溴的化合物(ⅩⅣ)〔称为“化合物(ⅩⅣ-2)”〕。使化合物(ⅩⅣ-2)与低级醇盐反应，得到了其中R2为低级烷氧基的化合物(ⅩⅣ)〔称为“化合物(ⅩⅣ-3)”〕。使化合物(ⅩⅣ-2)与氢氟酸盐(如氟化钠等)或氢碘酸盐(如碘化钠等)反应，可以制得其中R2为氟原子或碘原子的化合物(ⅩⅣ)〔称为“化合物(ⅩⅣ-4)”〕。
此外，作为众多环状胺(ZH)中的一个化合物，式(Ⅺ)化合物可以按下述反应式所示的方法制备
式中R3如上所定义，Boc是指叔丁氧羰基。
也就是说，在二氯甲烷中，在缩合剂如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐存在下，使N-叔丁氧羰基丝氨酸(ⅩⅦ)与苄胺缩合，得到苄氨基化化合物(ⅩⅧ)。在四氢呋喃中，在叔丁醇钾存在下，使化合物(ⅩⅧ)与溴乙酸反应，得到了化合物(ⅩⅨ)。然后在极性有机溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等)中，在无机碱(如碳酸钾、碳酸钠等)存在下，使化合物(ⅩⅨ)与低级卤代烷反应，得到化合物(ⅩⅩ)。在4N氯化氢二噁烷溶液中处理化合物(ⅩⅩ)，除去叔丁氧羰基保护基，然后在极性有机溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、甲醇等)中用碱性物质(如碳酸钾、碳酸钠等)处理，使所得化合物环化，得到化合物(ⅩⅪ)。然后在惰性有机溶剂(如甲苯、乙醚等)中用还原剂(如氢化铝锂、氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠等)处理化合物(ⅩⅪ)，得到化合物(ⅩⅫ)。然后，在极性有机溶剂(N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等)中，在无机碱(碳酸钾、碳酸钠等)存在下，使化合物(ⅩⅫ)与1，2-二溴乙烷反应，得到化合物(ⅩⅩⅢ)。最后，在钯催化剂存在下对化合物(ⅩⅩⅢ)进行氢解，得到化合物(Ⅺ)。通过用有机或无机酸(如乙酸盐酸等)处理化合物(Ⅺ)，可容易地将其转化成酸加成盐。
本发明的化合物(Ⅰ)包括上面提到的光学异构体，这些光学异构体也可以用光学活性的环状胺(ZH)或其衍生物通过方法(A)或(B)制备。
光学活性的环状胺可以通过拆分外消旋混合物来制备，也可以用光学活性的环状胺(ZH)或其衍生物通过方法(A)或(B)制备。
光学活性的环状胺可以通过拆分外消旋混合物来制备，也可以用光学活性中间体来制备。光学活性中间体，例如，光学活性的4-苄基-2-低级烷氧基甲基吗啉可以通过下述方法制备拆分已知的4-苄基-(2-对甲苯磺酰氧基甲基)吗啉的外消旋混合物(参见Journal of Meclicinal Chemistry，Vol.19，P.1074，1976)，然后使所得物与低级醇盐反应。此外，使上述拆分后的4-苄基-2-(对甲苯磺酰氧基甲基)吗啉与羧酸反应，可以制得光学活性的4-苄基-2-酰氧基甲基吗啉。
本发明的化合物(Ⅰ)和其可药用的盐显示出优良的抗菌活性，同时具有低毒性(如下文所述)并可用作抗菌剂。
当将本发明的化合物(Ⅰ)及其可药用的盐用作抗菌剂时，通常将其通过口服或非胃肠途径如注射给药。口服用剂型包括固体制剂如片剂、颗粒剂、粉剂、细颗粒剂和硬胶囊以及液体制剂如糖浆剂和软胶囊。药物制剂可以通过常规方法制备。片剂、颗粒剂、粉剂和细颗粒剂通过将本发明的化合物(Ⅰ)或其可药用的盐与常规的可药用无毒载体如乳糖、淀粉、结晶纤维素、硬脂酸镁、羟丙基纤维素、滑石等混合来制备。硬胶囊通过将上述细颗粒或粉末填充到胶囊中来制备。糖浆剂通过将本发明化合物(Ⅰ)或其可药用的盐溶解或悬浮于含糖、羧甲基纤维素等的水溶剂中来制备。软胶囊如下制备将本发明的化合物(Ⅰ)或其可药用盐溶解或悬浮在脂肪类稀释剂如植物油、油乳液和二醇中，然后将所得溶液或悬浮液填充到软胶囊中。
注射液如下制备将本发明的化合物(Ⅰ)或其可药用的盐溶解或悬浮在生理盐水或脂肪类稀释剂如植物油、油乳液和二醇中，然后在无菌条件下将所得溶液或乳液填充到安瓿或小药瓶中。
本发明化合物(Ⅰ)的剂量虽然可以根据病人的年龄或体重或疾病的严重程度进行改变，但通常为0.5～30mg/kg体重/天，优选为2～20mg/kg体重/天〔就化合物(Ⅰ)而言〕，该剂量可以一次性给药，也可以每天分2-4次给药。
本发明的化合物(Ⅰ)及其可药用的盐具有较宽的抗菌谱和强有效的抗菌活性，如下述实验1所表明的那样。具体地讲，本发明的化合物(Ⅰ)及其可药用的盐具有强的抗革兰氏阳性菌的活性，同时也具有强的抗临床分离菌的活性，正如下述实验2所表明的那样。此外，动物试验表明，本发明的化合物(Ⅰ)及其可药用的盐，例如，在实施例1、2、3、7、11和20中制得的化合物具有优良的预防感染作用，如下述实验3和4表明的那样，同时具有低毒性，如下述实验5-8所表明的那样。因此，显而易见，本发明的化合物(Ⅰ)及其可药用的盐可用作优良的防治各种感染性疾病、特别是革兰氏阳性菌引起的感染性疾病的药剂。下列实验对本发明的化合物(Ⅰ)及其可药用的盐的抗菌活性进行了测试。在这些实验中所用的化合物包括具有不对称碳的化合物，但是除非指明了不对称碳的构型，否则这些化合物是指外消旋化合物。
实验1抗菌活性(最小抑制浓度MIC)1.试验化合物
用下列本发明化合物进行抗菌活性试验。上述的已知化合物作为参考也进行了试验。
化合物(A)9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔实施例1化合物〕化合物(B)9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-羟甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔实施例2化合物〕化合物(C)9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-氟甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔实施例3化合物〕化合物(D)9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-氯甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔实施例4化合物〕化合物(E)9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-甲氧甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔实施例5化合物〕化合物(F)9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-〔(6R)-1，8-二氮杂-4-氧代双环〔4.4.0〕癸-8-基〕-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔实施例7化合物〕化合物(G)9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(4-氧代哌啶子基)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔实施例8化合物〕化合物(H)9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(4-二甲氨基哌啶子基)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔实施例9化合物〕化合物(I)9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(3-羟甲基-4-甲基-1-哌嗪基)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸盐酸盐〔实施例10化合物〕化合物(J)9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(3-甲氧甲基-4-甲基-1-哌嗪基)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸盐酸盐〔实施例11化合物〕化合物(K)9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(3-氟甲基-4-甲基-1-哌嗪基)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸盐酸盐〔实施例12化合物〕化合物(L)9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(4-羟基哌啶子基)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔实施例13化合物〕化合物(M)9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-〔(2S)-2-羟甲基吗啉代〕-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔实施例17化合物〕化合物(N)9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-〔(2R)-2-羟甲基吗啉代〕-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔实施例18化合物〕化合物(O)9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-〔(2S)-2-甲氧甲基吗啉代〕-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔实施例21化合物〕化合物(P)9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-〔(2R)-2-甲氧甲基吗啉代〕-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔实施例22化合物〕化合物(Q)9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-乙氧甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔实施例24化合物〕化合物(X)9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸(在美国专利4，382，892中公开的参照化合物)化合物(Y)9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸盐酸盐(在欧洲专利公报286089中公开参照的化合物)2.试验方法将本发明化合物(A、C、D、F和L)和作为参考的已知化合物(X)各溶于0.1N氢氧化钠水溶液中，制备浓度为5000μg/ml的溶液。将本发明的化合物(B、E、G、H、M、N、O、P和Q)各溶于二甲基亚砜中，制备浓度为5000μg/ml的溶液。将本发明化合物(I、J和K)和已知化合物(Y)各溶于无菌蒸馏水中，制备浓度为5000μg/ml的溶液。用无菌蒸馏水稀释每种溶液，制备每一试验化合物浓度均为1000μg/ml的标准溶液。按照Japan Society of Chemtherapy〔参见Chemotherapy，29，76-79(1981)，TOKYO〕提供的方法进行试验。
对于Sterptococcus pneumoniae和Streptococcus pyogenes，用脑心肉浸液(由DIFCO生产)作为其预培养的培养基，用含有5%去纤维蛋白马血液的心浸液琼脂培养基(由Nissui Seiyaku K.K.，Japan生产)作为最小抑制浓度(MIC)测定的培养基。对于其它微生物，用敏感性试验肉汤(由Nissui Seiyaku K.K.生产)作为其预培养的培养基，用敏感性试验琼脂培养基(由Nissui Seiyaku K.K.生产)作为MIC测定的培养基。
3.结果试验结果列于表1-1～1-4中。
实验2体外抗临床分离菌的活性1.试验化合物与实验1相同(即本发明化合物(A)～(Q)和已知化合物(X)和(Y))。
2.方法分别将本发明化合物(A)、(C)、(D)、(F)和(L)以及已知化合物(X)溶于0.1N氢氧化钠水溶液中，将本发明的化合物(B)、(E)、(G)、(H)、(M)、(N)、(O)、(P)和(Q)溶于二甲基亚砜中，将本发明的化合物(I)、(J)和(K)以及已知化合物(Y)溶于无菌蒸馏水中，制备浓度为5000μg/ml的溶液。然后用无菌蒸馏水稀释上述溶液，制备试验化合物浓度各为1000μg/ml的标准溶液。按照Japan Society of Chemotherapy (Chemotherapy，29，76-79(1981)，TOKYO)提供的方法进行试验，测定对下述菌株的最小抑制浓度(MIC)25株临床分离的Staphylococcus aureus，包括16株耐二甲氧基苯青霉素钠的菌株，二甲氧基苯青霉素钠对这些菌株的MIC大于6.25μg/ml;25株临床分离的Staphylococcus epidermidis;25株临床分离的Enterococcus faecalis;和25株临床分离的Enterococcus faecium。由此计算试验化合物对这些抗性菌株的MIC范围(MIC范围)、抑制50%菌株生长的最小浓度(MIC50)和抑制90%菌株生长的最小浓度(MIC90)。
使用敏感性试验肉汤培养基(由Nissui Seiyaku K.K.，Japan生产)进行每种微生物的预培养，而使用敏感性试验琼脂培养基(由Nissui Seiyaku K.K.生产)进行MIC测定。
上述所用的临床分离菌株是于1988年11月至1989年6月间分离出来的，它们是从Research Section，Tokyo Clinical Research Center得到的。
3.结果试验结果列于表2中。
表2
表2(续)
实验3对一般感染性疾病的治疗效果1.试验化合物化合物(A)9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔2，3-a〕喹啉-4-羧酸(实施例1化合物)化合物(B)9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-羟甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔2，3-a〕喹啉-4-羧酸(实施例2化合物)化合物(C)9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-氟甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔2，3-a〕喹啉-4-羧酸(实施例3化合物)化合物(F)9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-〔(6R)-1，8-二氮杂-4-氧杂双环〔4.4.0〕癸-8-基〕-5-氧代-5H-噻唑并〔2，3-a〕喹啉-4-羧酸(实施例7化合物)化合物(J)9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(3-甲氧甲基-4-甲基-1-哌嗪基)-5-氧代-5H-噻唑并〔2，3-a〕喹啉-4-羧酸盐酸盐(实施例11化合物)化合物(X)9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸(在美国专利4，382，892中公开的参照化合物)化合物(Y)9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸盐酸盐(在欧洲专利公开286089中公开的参照化合物)。
2.试验微生物Staphylococcus aureus IID 8033.方法将试验微生物在脑心肉浸液(由DIFCO生产)中于37℃下培养16-18小时。然后用PBS(Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水)稀释培养物，将细菌浓度调节至4-8×107CFU/ml，然后将混合物与等量的10%(W/V)Mucin(BACTO MUCIN BACTERIOLOGICAL，由Difco Co.生产)混合，制备细菌悬浮体。将由此制得的细菌悬浮体(各0.5ml)对ddY雄性小鼠(5周龄，重24-27g，每组5只)进行腹膜内接种，对动物进行感染，由此制作全身感染模型。
感染后1小时，将悬浮在1%(W/V)阿拉伯树胶水溶液中的本发明化合物(A)、(B)、(C)或(F)或已知化合物(X)或者溶解在无菌蒸馏水中的本发明化合物(J)或已知化合物(Y)通过口服对小鼠给药。
每天对小鼠进行观察，观察一周，然后从一周后小鼠的存活数目，用Weil方法计算50%有效剂量(ED50)。重复试验数次，计算ED50平均值。
4.结果试验结果列于表3中。
表3试验化合物 ED50(mg/kg)化合物(A) 3.5化合物(B) 5.1化合物(C) 1.9化合物(F) 2.3化合物(J) 4.4化合物(X) 11.4化合物(Y) 10.8实验4一般感染性疾病的治疗效果1.试验化合物化合物(E)9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-甲氧甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸(实施例20化合物)2.试验微生物Staphylococcus aureus IID 8033.方法将试验微生物在脑心肉浸液(由DIFCO生产)中于37℃下培养16-18小时。然后用PBS(Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水)稀释培养物，将细菌浓度调至3×107CFU/ml。将该混合物与等量的10%(W/V)Mucin(BACTO MUCIN BACTERIOLOGICAL，由Difco Co.生产)混合，制备细菌悬浮体。将由此制得的细菌悬浮体(各0.5ml)对ddY雄性小鼠(5周龄，重22-29g，每组10只)进行腹膜内接种，对动物进行感染，由此制作全身感染模型。
感染后1小时，将悬浮在1%(W/V)阿拉伯树胶水溶液中的试验化合物通过口服对小鼠给药。
每天对小鼠进行观察，观察一周，然后从一周后小鼠的存活数目，用Weil方法计算50%有效剂量(ED50)。
4.结果试验结果列于表4中。
表4试验化合物 ED50(mg/kg)化合物(E) 1.7实验5急性毒性1.试验化合物化合物(A)9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸(实施例1化合物)化合物(B)9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-羟甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸(实施例2化合物)化合物(C)9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-氟甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸(实施例3化合物)2.方法
将本发明的化合物(A)或(B)悬浮于蒸馏水中，制备浓度为200mg/ml的悬浮液，而将本发明化合物(C)悬浮在蒸馏水中，制备浓度为100mg/ml的悬浮液。将所述悬浮液通过口服对ddY雄性小鼠(5周龄，重19-24g，每组5只)给药，给药剂量为每千克体重2000mg试验化合物，给药前使动物禁食18小时。对这些动物观察一周，观察其死亡数目。
3.结果将本发明化合物(A)、(B)或(C)以2000mg/kg体重的剂量给药后，没有观察到有小鼠死亡。
实验6急性毒性1.方法将9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-甲氧甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸(实施例20化合物)〔本发明的化合物(E)〕悬浮在1%阿拉伯树胶水溶液中，制备浓度为100mg/ml的悬浮液。将悬浮液通过口服给予F344/DuCrj雄性和雌性大鼠(5周龄，雄性重110～115g，雌性重91-95g，每组3只大鼠)，剂量为每千克体重1000和2000mg试验化合物(E)，给药前将大鼠禁食5小时。对这些大鼠观察一周，观察其死亡数目。
2.结果将本发明的化合物(E)以1000和2000mg/kg体重给药后，没有观察到有大鼠死亡。
实验7微核试验1.方法将9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-氟甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸(实施例3化合物)〔本发明化合物(C)〕悬浮于无菌蒸馏水中。将悬浮液以每千克体重3000、1000、300或100mg试验化合物(C)的剂量使ICR雄性小鼠(8周龄，重30-36g，每组3只)口服。24小时后，将这些小鼠杀死，收集骨髓，观察微核的存在。
2.结果本发明化合物(C)没有核诱导活性。
实验8微核试验1.试验化合物化合物(B)9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-羟甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸(实施例16化合物)化合物(E)9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-甲氧甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸(实施例20化合物)2.方法将本发明的化合物(B)或(E)悬浮在1%阿拉伯树胶水溶液中。将悬浮液以每千克体重3000、1000或300mg试验化合物(B)或(E)的剂量使ICR雄性小鼠(7-8周龄，重30-39g，每组5只)口服。24或48小时后，处死这些小鼠，收集骨髓，观察微核的存在。
3.结果本发明的化合物(B)和(E)没有核诱导活性。
本发明化合物的制备可以通过下列参考实施例和实施例来说明，但并不构成对本发明的限制。在这些实施例中，化合物为外消旋混合物，除非指明不对称碳原子的构型。
参考实施例1N-(2，3，4-三氟苯基)二硫代氨甲酸3-氯-2-氧代丙基酯〔化合物(Ⅳ)〕的制备将1，3-二氯丙酮(2.0g)加到二氯甲烷(100ml)中，然后在2至5℃，搅拌下向该反应物加入N-(2，3，4-三氟苯基)二硫代氨甲酸三乙铵〔参见欧洲专利公开286089)(5.0g)，将混合物再搅拌60分钟，然后依次用3N盐酸和水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。残留物用己烷-乙酸乙酯-乙醚的混合物进行结晶，得到标题化合物(4.2g)。
质谱(m/e)313(M+)参考实例24-氯甲基-3-(2，3，4-三氟苯基)-2(3H)-噻唑硫酮〔化合物(Ⅴ)〕的制备将N-(2，3，4-三氟苯基)二硫代氨基甲酸3-氯-2-氧代丙基酯(4.0g)加到30%氯化氢-甲醇溶液(15ml)中，将混合物回流3小时。减压蒸除溶剂，向残留物中加入冷水，然后用氯仿提取混合物。提取液用盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残留物用环己烷重结晶，得到标题化合物(2.6g)，为浅黄色结晶。
M.p.127-130℃NMR(CDCl3)δ4.1(1H，d，J＝13Hz)，4.2(1H，d，J＝13Hz)，6.8(1H，s)，7.2(2H，m)IR(KBr)νmaxcm-13072，1516，1504，1314，1260，1102
元素分析 C10H5NS2F3Cl计算值(%)C，40.61;H，1.70;N，4.74实验值(%)C，40.59;H，1.80;N，4.71参考实例35-甲基-6，7-二氟-1H，4H-噻唑并〔3，4-a〕喹喔啉-1-硫酮〔化合物(Ⅵ)〕的制备将4-氯甲基-3-(2，3，4-三氟苯基)-2(3H)-噻唑硫酮(2.5g)溶于乙腈(25ml)中，向其中加入浓度为40%的甲胺(3.3g)甲醇溶液，并在50℃下将混合物搅拌16小时。减压下将反应混合物蒸干，向残留物中加入水，用氯仿提取混合物。提取液用盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。残留物用环己烷-乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(2.0g)，为黄色结晶。
M.p.165-167℃NMR(CDCl3)δ3.0(3H，d，J＝2.5Hz)，4.0(2H，d，J＝1Hz)，6.4(1H，t，J＝1Hz)，6.9(1H，dt，J＝8Hz，J＝9Hz)，9.3(1H，ddd，J＝2.5Hz，J＝5Hz，J＝9.5Hz)IR(KBr)νmaxcm-11502，1492，1306，1290，1032元素分析 C11H8N2S2F2计算值(%)C，48.87;H，2.98;N，10.36实验值(%)C，49.04;H，2.96;N，10.41参考实例45-甲基-6，7-二氟-1-甲硫基-4H-喹喔啉并〔1，2-c〕噻唑鎓碘化物〔其中R3为甲基的化合物(Ⅶ)〕的制备将5-甲基-6，7-二氟-1H，4H-噻唑并〔3，4-a〕喹喔啉-1-硫酮(0.4g)和碘甲烷(0.4g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，并将混合物在暗室中于室温下放置40小时。滤集沉淀物，依次用乙腈和乙醚洗涤，得到黄色结晶状的标题化合物(0.5g)。
NMR(DMSO-d6)δ3.0(3H，d，J＝4Hz)，3.1(3H，s)，4.4(2H，s)，7.3(1H，dt，J＝8Hz，J＝9.5Hz)，7.9(1H，ddd，J＝2Hz，J＝5Hz，J＝9.5Hz)，8.0(1H，s)参考实例5(5-甲基-6，7-二氟-1H，4H-噻唑并〔3，4-a〕喹喔啉-1-亚基)丙二酸二乙酯〔其中R3为乙基的化合物(Ⅷ)〕的制备将氢化钠油分散体(含量约60W/W%)(54mg)悬浮于四氢呋喃(3ml)中，在20℃下向其中滴加丙二酸二乙酯(0.2g)，将混合物搅拌20分钟。在10℃下向混合物中加入5-甲基-6，7-二氟-1-甲硫基-4H-喹喔啉并〔1，2-c〕噻唑鎓碘化物(0.5g)，然后在室温下将混合物搅拌30分钟。减压下将反应混合物蒸干。然后向残留物中加入水，滤出不溶物，用水洗涤，干燥，用己烷-乙酸乙酯重结晶，得到黄色结晶状标题化合物(0.34g)。
M.p.146-148℃NMR(CDCl3)δ1.2(6H，t，J＝7Hz)，3.1(3H，d，J＝4.5Hz)，3.9(4H，q，J＝7Hz)，4.0(2H，s)，6.5(1H，t，J＝1Hz)，6.8(1H，dt，J＝8Hz，J＝9Hz)，7.3(1H，ddd，J＝2Hz，J＝5Hz，J＝9Hz)
IR(KBr)νmaxcm-11700，1642，1506，1426，1294，1188，1082元素分析 C18H18N2O4SF2计算值(%)C，54.54;H，4.58;N，7.07实验值(%)C，54.45;H，4.61;N，6.89参考实例6(5-甲基-6，7-二氟-1H，4H-噻唑并〔3，4-a〕喹喔啉-1-亚基)丙二酸二乙酯〔其中R3为乙基的化合物(Ⅷ)〕的制备向5-甲基-6，7-二氟-1H，4H-噻唑并〔3，4-a〕喹喔啉-1-硫酮(参见参考实例3)(18g)中加入甲苯(110ml)和氯甲酸三氯甲基酯(9.74ml)，并在80℃下将混合物搅拌17小时。倾析分离所产生的沉淀物，向含有少量甲苯的沉淀物中加入乙腈(60ml)和丙二酸二乙酯(12.88g)。在冰冷却下向混合物中加入三乙胺(14.9g)，并将混合物在室温下搅拌40分钟。减压下将反应混合物蒸干。然后向残留物中加入水，用氯仿提取混合物。提取液用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残留物用异丙醚洗涤后，得到标题化合物(24.3g)。该产物在物理性质方面与参考实例5得到的(5-甲基-6，7-二氟-1H，4H-噻唑并〔3，4-a〕喹喔啉-1-亚基)丙二酸二乙酯相同。
参考实例79，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸乙酯(其中R3为乙基的化合物(Ⅱ-4)〕的制备将(5-甲基-6，7-二氟-1H，4H-噻唑并〔3，4-a〕喹喔啉-1-亚基〕丙二酸二乙酯(参见参考实例5)(1.2g)和多磷酸(10g)的混合物在100℃下搅拌5小时。向反应混合物中加入冷水，用氯仿提取混合物。提取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。残留物用氯仿-乙醇重结晶，得到标题化合物(0.6g)，为浅黄色结晶。
M.p.约在285℃时分解NMR(DMSO-d6)δ1.3(3H，t，J＝7Hz)，3.2(3H，d，J＝5.5Hz)，4.3(2H，q，J＝7Hz)，4.5(2H，d，J＝1Hz)，7.3(1H，s)，7.4(1H，dd，J＝7.5Hz，J＝10.5Hz)IR(KBr)νmaxcm-13060，1708，1574，1496，1478，1456，1050元素分析 C16H12N2O3SF2计算值(%)C，54.85;H，3.45;N，8.00实验值(%)C，54.65;H，3.59;N，7.97参考实例89，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔化合物(Ⅱ-3)〕的制备向9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸乙酯(1.6g)中加入浓硫酸(18ml)，并将混合物在85℃下搅拌6小时。向反应混合物中加入冰，滤出产生的沉淀物，用水洗涤，得到产物(1.25g)，为浅黄色粉末。将该产物用二甲亚砜-乙醇重结晶，得到标题化合物(1.0g)。
M.p.约在262℃时分解NMR(DMSO-d6)δ3.2(3H，d，J＝6Hz)，4.6(2H，s)，7.5(1H，s)，7.6(1H，dd，J＝7Hz，J＝9Hz)，15.6(1H，bs)IR(KBr)νmaxcm-11690，1552，1506，1480，1472，1456，1404元素分析 C14H8N2O3SF2计算值(%)C，52.17;H，2.50;N，8.69实验值(%)C，52.07;H，2.77;N，8.47参考实例99，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔化合物(Ⅱ-3)〕的制备将二丙酰氧基〔9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧基〕硼烷(参见下文实施例26)(0.5g)悬浮于丙酮(2ml)，向其中加入浓盐酸(0.15ml)，在室温下搅拌混合物。滤集所产生的固体产物，依次用水、丙酮和异丙醚洗涤，然后用二甲亚砜-乙醇重结晶，得到标题化合物(0.36g)。
该产物在物理性质方面与参考实例8中得到的9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸相同。
参考实例102-甲氧甲基吗啉〔其中R1为甲氧基的化合物(Ⅸ)〕的制备2-甲氧甲基吗啉按下述两步来制备。
(1)4-苄基-2-甲氧甲基吗啉将N-苄基乙醇胺(459g)与1，2-环氧-3-甲氧基丙烷(422g)混合，并将混合物在50℃下搅拌16小时，然后减压下蒸掉过量的1，2-环氧-3-甲氧基丙烷。将残留物溶于1，4-二噁烷(3升)中，向其中加入粉状氢氧化钾(692.5g)和三(3，6-二氧杂庚基)胺(11.4g)。搅拌下用1.5小时向该混合物中滴加对甲苯磺酰氯(809.4g)在1，4-二噁烷(2升)中的溶液，在此期间，反应混合物的温度上升，溶剂发生回流。滴加完毕后，将混合物搅拌2小时，滤出不溶物，用乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗涤液，减压蒸馏除去溶剂。向残留物中加入水(600ml)，然后加入浓盐酸(300ml)酸化。在冷却下，水层用乙酸乙酯洗涤，然后加入氢氧化钠(160g)使水层呈强碱性，并用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯层用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。对所得残留物进行减压蒸馏，得到无色液体状的标题化合物(391.3g)。
元素分析 C13H19NO2计算值(%)C，70.56;H，8.65;N，6.33实验值(%)C，70.53;H，8.70;N，6.19(2)2-甲氧甲基吗啉〔其中R1为甲氧基的化合物(Ⅸ)〕将N-苄基-2-甲氧甲基吗啉(412.3g)溶于甲醇(2升)中，向其中加入10%钯-炭(33g)，将混合物在9kg/cm2的氢气压下于100℃进行搅拌，反应完毕，滤出钯-炭，在大气压下蒸除溶剂，得到浅黄色油状物。减压蒸馏该油状物，得到标题化合物(212.3g)，为无色液体。
B.p.90℃/19mmHgNMR(CDCl3)δ2.0(1H，bs)，2.6(1H，dd，J＝12Hz，J＝10.5Hz)，2.8-3.0(3H，m)，3.4(3H，s)，3.3-3.5(2H，m)，3.6-3.7(2H，m)，3.9-4.0(1H，m)参考实施例11(2S)-2-甲氧甲基吗啉盐酸盐〔其中R1为甲氧基、2位为S-构型的化合物(Ⅸ)的盐酸盐〕的制备(2S)-2-甲氧甲基吗啉盐酸盐按下述三步来制备(1)4-苄基-2-(对甲苯磺酰氧基甲基)吗啉将4-苄基-2-羟甲基吗啉(以在Synthetic Communication，Vol.10，p.59-73，1980中所述的同样方法制备)(51g)溶于吡啶(100ml)中，在冰冷下向其中加入对甲苯磺酰氯(51.7g)，并将混合物在室温下搅拌12小时。滤出沉淀出的结晶物，用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物的盐酸盐(70g)。将该产物(50g)悬浮于水(200ml)中，将混合物用2N氢氧化钠水溶液调至pH10，用乙醚提取。提取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到标题化合物(43g)。
NMR(CDCl3)δ1.7-2.9(4H，m)，2.4(3H，s)，3.4-4.1(5H，m)，3.5(2H，s)，7.2-7.5(7H，m)，7.8(2H，d，J＝9Hz)(2)(2S)-4-苄基-2-甲氧甲基吗啉按在Journal of Medicinal Chemistry，Vol.19，P.1074-1076，1976中所述的同样方法，用N-(对甲苯磺酰基)-L-谷氨酸(如在Journal of the Chemical Society，P.706，1940中所公开的那样制备)，将上述4-苄基-2-(对甲苯磺酰氧基甲基)吗啉拆分成(2S)-4-苄基-2-(对甲苯磺酰氧基甲基)吗啉·N-(对甲苯磺酰基)-L-谷氨酸盐。
将该化合物(10g)溶于甲醇(10ml)中，向其中加入28%甲醇钠/甲醇(53g)，并将混合物回流18小时。用稀盐酸将反应混合物调至pH8，用乙醚提取。提取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱层析纯化，用氯仿洗脱，然后减压蒸馏，得到标题化合物(3.5g)，为无色液体。
B.p.119℃/0.25mmHgNMR(CDCl3)δ2.0(1H，dd，J＝11Hz，J＝10.5Hz)，2.2(1H，td，J＝11Hz，J＝3Hz)，2.6-2.7(1H，m)，2.7(1H，dt，J＝11Hz，J＝2Hz)，3.3-4.0(7H，m)，3.4(3H，s)，7.2-7.4(5H，m)元素分析 C13H19O2N计算值(%)C，70.56;H，8.65;N，6.33实验值(%)C，70.33;H，8.84;N，6.29[α]21D+28.1°(c＝1.0，CH3OH)(3)(2S)-2-甲氧甲基吗啉盐酸盐将(2S)-4-苄基-2-甲氧甲基吗啉(3g)溶于乙醇(50ml)中，向其中加入4N氯化氢/己烷(3.4ml)和10%钯-炭(0.3g)，将混合物在5kg/cm2的氢气压下于40℃搅拌6小时。除去钯-炭后，减压蒸除溶剂。残留物用乙酸乙酯-甲醇重结晶，得到标题化合物(1.8g)。
M.p.141-142℃NMR(CDCl3)δ3.0-3.2(2H，m)，3.4(3H，s)，3.3-3.6(4H，m)，4.0-4.2(3H，m)，10.0(2H，br)元素分析 C6H13O2N·HCl计算值(%)C，42.99;H，8.42;N，8.36实验值(%)C，43.10;H，8.40;N，8.28[α]20D-1.7°(c＝1.0，CH3OH)参考实例12(2R)-2-甲氧基甲基吗啉盐酸盐〔其中R1为甲氧基、2位为R-构型的化合物(Ⅸ)的盐酸盐〕的制备(2R)-2-甲氧甲基吗啉盐酸盐按下述两步制备。
(1)(2R)-4-苄基-2-甲氧甲基吗啉从参考实例11-(2)的拆分母液中，回收富含(2R)-4-苄基-2-(对甲苯磺酰氧基甲基)吗啉的部分，按在Journal of Medicinal Chemistry，Vol.19，P1074-1076，1976中所述的同样方法，用N-(对甲苯磺酰基)-D-谷氨酸(按照Journal of the Chemical Society，P.706，1940中所述的方法制备)，对上述产物进行拆分，得到(2R)-4-苄基-2-(对甲苯磺酰氧基甲基)吗啉·N-(对甲苯磺酰基)-D-谷氨酸盐。
按在参考实例11-(2)中所述的同样方法，使该化合物用甲醇钠反反应，得到标题化合物。
B.p.120℃/0.45mmHgNMR(CDCl3)δ2.0(1H，dd，J＝11Hz，J＝10.5Hz)，2.2(1H，td，J＝11Hz，J＝3Hz)，2.6-2.7(1H，m)，2.7(1H，dt，J＝11Hz，J＝2Hz)，3.3-4.0(7H，m)，3.4(3H，s)，7.2-7.4(5H，m)元素分析 C13H19O2N计算值(%)C，70.56;H，8.65;N，6.33实验值(%)C，70.38;H，8.84;N，6.26[α]21D-27.9°(c＝1.0，CH3OH)(3)(2R)-2-甲氧甲基吗啉盐酸盐按参考实例11-(3)中所述的同样方法，只是用(2R)-4-苄基-2-甲氧甲基吗啉代替(2S)-4-苄基-2-甲氧甲基吗啉，得到标题化合物。
M.p.141-142℃NMR(CDCl3)δ3.0-3.2(2H，m)，3.4(3H，s)，3.3-3.6(4H，m)，4.0-4.2(3H，m)，10.0(2H，br)元素分析 C6H13O2N·HCl计算值(%)C，42.99;H，8.42;N，8.36实验值(%)C，42.95;H，8.39;N，8.34[α]20D+1.9°(c＝1.0，CH3OH)参考实施例132-氟甲基吗啉盐酸盐〔其中R1为氟原子的化合物(Ⅸ)的盐酸盐〕的制备
2-氟甲基吗啉按下述两步制备。
(1)N-苄基-2-氟甲基吗啉盐酸盐〔其中R6为氟原子的化合物(Ⅻ-1)〕将N-苄基乙醇胺(10g)和表氟醇(10g)的混合物在45℃下搅拌3小时，然后减压下蒸掉过量的表氟醇。向所得油状物中加入浓硫酸(20ml)，将混合物在150℃下搅拌1小时。使反应混合物冷却后，倒入冰水中。加入氢氧化钠水溶液碱化该溶液，用甲苯提取。提取液用盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压下蒸除溶剂。向所得油状物中加入4N氯化氢/乙酸乙酯溶液，滤集产生的沉淀物，用乙醚洗涤，得到标题化合物(8.9g)。
M.p.160-163℃NMR(D2O)δ3.1-3.3(2H，m)，3.5-3.6(2H，m)，3.9-4.2(3H，m)，4.4-4.7(4H，m)，7.5(5H，s)元素分析 C12H16NOF·HCl计算值(%)C，58.66;H，6.97;N，5.70实验值(%)C，58.45;H，6.82;N，5.63(2)2-氟甲基吗啉盐酸盐向N-苄基-2-氟甲基吗啉盐酸盐(1.46g)在乙醇(85ml)中的溶液中加入10%钯-炭(0.2g)，并在氢气氛(最大氢压6kg/cm2)下于室温下对混合物进行搅拌。吸氢完毕后，滤去钯-炭，减压浓缩滤液。向残留物中加入乙醚(2ml)和乙醇(0.5ml)。过滤分出沉淀的结晶物，减压下干燥，得到标题化合物(0.6g)。
NMR(D2O)δ3.1-3.5(4H，m)，3.9-4.2(3H，m)，4.5-4.7(2H，m)IR(KBr)νmaxcm-12920，1460，1086，1028参考实例142-甲基吗啉盐酸盐〔其中R1为氢原子的化合物(Ⅸ)的盐酸盐〕的制备2-甲基吗啉盐酸盐按下述两步制备。
(1)N-苄基-2-甲基吗啉〔其中R6为氢原子的化合物(Ⅻ-1)〕将N-苄基乙醇胺(14g)和氧化丙烯(16.1g)的混合物在室温下搅拌55.5小时，然后减压下蒸除过量的氧化丙烯。向所得残留物中加入浓硫酸(30ml)，将混合物在145℃下搅拌30分钟。使反应混合物冷却后，倒入冰水中。加入氢氧化钾(150g)碱化混合物，用乙酸乙酯提取。提取液用盐水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压下蒸除溶剂，得到标题化合物(12.5g)，为油状物。
NMR(CDCl3)δ1.1(3H，d，J＝6.5Hz)，1.6-2.9(4H，m)，3.4(2H，s)，3.4-4.0(3H，m)，7.3(5H，s)(2)2-甲基吗啉盐酸盐将N-苄基-2-甲基吗啉(6.5g)和10%钯-炭(1.1g)加到乙酸(60ml)中，将混合物在氢气氛(最大氢压为6kg/cm2)在室温下搅拌60小时。滤出钯-炭，向滤液中加入4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(15ml)，并减压浓缩混合物。向浓缩物中加入甲苯，将混合物蒸干。重复该步骤两次，得到标题化合物(4.6g)，为无色粉未。
NMR(D2O)δ1.2(3H，d，J＝6.5Hz)，2.7-4.3(7H，m)参考实例152-氯甲基吗啉盐酸盐〔其中R1为氯原子的化合物(Ⅸ)的盐酸盐〕的制备将按如在Synthetic Communication，Vol.10(1)，P.59-73，1980中所述的同样方法制得的N-苄基-2-氯甲基吗啉溶于3N氯化氢/乙醇(10ml)中，向其中加入钯-炭(330mg)，并将混合物在6kg/cm2的氢压下于室温下进行搅拌。吸氢结束后，滤出钯-炭，减压浓缩滤液。向残留物中加入乙醚(2ml)和乙醇(0.5ml)。过滤分离沉淀出的结晶物，减压干燥，得到标题化合物(1.4g)。
NMR(D2O)δ2.9-3.1(4H，m)，3.5-4.0(5H，m)参考实例162-羟甲基吗啉盐酸盐〔其中R1的羟基的化合物(Ⅸ)的盐酸盐〕的制备按在参考实例15中所述的同样方法在含氯化氢的乙醇中对N-苄基-2-羟甲基吗啉(1.3g)(按Synthetic Communication，Vol.10(1)，P.59-73，1980中所述的同样方法制备)进行氢解，得到2-羟甲基吗啉盐酸盐(1.3g)。
NMR(D2O)δ3.0-3.2(4H，m)，3.5-4.0(5H，m)参考实例172-甲氧甲基吗啉盐酸盐〔其中R1为甲氧基的化合物(Ⅸ)的盐酸盐〕的制备2-甲氧甲基吗啉盐酸盐按下述两步来制备。
(1)4-苄基-2-甲氧甲基吗啉向由钠(0.58g)和无水甲醇(28ml)制得的甲醇钠溶液中加入N-苄基-2-氯甲基吗啉(参见参考实例15)(2.9g)和碘化钠(2.8g)，将混合物回流24小时，然后在压力容器中于165-170℃下回流23小时。减压蒸除溶剂。向残留物中加入氯仿，滤出不溶物。减压下蒸干滤液，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂∶氯仿-甲醇＝100∶1)，得到标题化合物(1.05g)。
NMR(CDCl3)δ2.0(1H，t，J＝11Hz)，2.2(1H，dt，J＝3Hz，J＝11Hz)，2.6-2.8(2H，m)，3.4(3H，s)，3.3-3.5(2H，m)，3.5(2H，s)，3.7-3.8(2H，m)，3.9-4.0(1H，m)，7.2-7.4(5H，m)(2)2-甲氧甲基吗啉盐酸盐〔其中R1为甲氧基的化合物(Ⅸ)〕按照与参考实例15中所述的同样方法，在含氯化氢的乙醇中对N-苄基-2-甲氧甲基吗啉进行氢解，得到2-甲氧甲基吗啉盐酸盐。
NMR(D2O)δ3.0-3.3(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，3.4(3H，s)，3.5-3.7(2H，m)，3.8-4.2(3H，m)参考实例182-羟甲基-1-甲基哌嗪二乙酸盐〔其中R2为羟基、R3为甲基的化合物(Ⅹ)的二乙酸盐〕的制备2-羟甲基-1-甲基哌嗪二乙酸盐按下述四步来制备。
(1)1-苄基哌嗪-3-羧酸乙酯〔化合物(ⅩⅤ)〕在搅拌和冰冷却下，向哌嗪-2-羧酸乙酯二乙酸盐(35.0g)在二氯甲烷(400ml)中的悬浮液中滴加1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕-7-十一烯(60ml)在二氯甲烷(50ml)中的溶液和苄基溴(15.0ml)在二氯甲烷(50ml)中的溶液，然后在室温下将混合物搅拌1.5小时。用水(150ml)洗涤反应混合物两次。有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱层析纯化，用氯仿-甲醇(50∶1)洗脱，得到标题化合物(18.6g)。
质谱 (m/e)248(M+)NMR(CDCl3)δ1.2(3H，t，J＝7Hz)，2.1(1H，s)，2.2-2.3(1H，m)，2.3-2.5(1H，m)，2.5-2.6(1H，m)，2.8-3.0(2H，m)，3.0-3.1(1H，m)，3.5(1H，d，J＝13Hz)，3.6(1H，d，J＝13Hz)，3.6(1H，dd，J＝3Hz，J＝8Hz)，4.2(2H，q，J＝7Hz)，7.2-7.3(5H，m)(2)4-苄基-1-甲基哌嗪-2-羧酸乙酯〔其中R3为甲基的化合物(ⅩⅥ)〕在搅拌和室温下，向4-苄基哌嗪-3-羧酸乙酯(4.25g)中加入甲醛水(2.1ml)和甲酸(0.97ml)，并将混合物于95-100℃下再搅拌30分钟。用水稀释反应混合物，加入1N氢氧化钠水溶液将pH值调至11，然后用氯仿(200ml)提取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂，得到标题化合物(4.45g)。
质谱 (m/e)262(M+)NMR(CDCl3)δ1.2(3H，t，J＝7Hz)，2.3(3H，s)，2.3-2.5(3H，m)，2.6-2.7(1H，m)，2.8-2.9(1H，m)，2.9-3.0(1H，m)，3.0(1H，dd，J＝3Hz，J＝9Hz)，3.5(1H，d，J＝13Hz)，3.6(1H，d，J＝13Hz)，4.2(2H，q，J＝7Hz)，7.2-7.3(5H，m)(3)4-苄基-2-羟甲基-1-甲基哌嗪〔其中R3为甲基的化合物(ⅩⅣ-1)〕在搅拌和室温下，向氢化铝锂(0.98g)在四氢呋喃(50ml)中的悬浮液中滴加4-苄基-1-甲基哌嗪-2-羧酸乙酯(4.54g)在四氢呋喃(10ml)中的溶液，然后再将混合物搅拌50分钟。在搅拌和冰冷却条件下，向反应混合物中加入冰，以分解氢化铝锂。滤出沉出的不溶物。将滤液蒸干。残留物溶于氯仿中，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，除去溶剂，得到标题化合物(2.95g)。
NMR(CDCl3+D2O)δ2.2-2.4(2H，m)，2.3(3H，s)，2.4-2.5(1H，m)，2.6-2.8(1H，m)，2.8-2.9(1H，m)，2.5-3.2(1H，br)，3.4(1H，dd，J＝2Hz，J＝11Hz)，3.5(2H，s)，3.9(1H，dd，J＝4Hz，J＝11Hz)，7.2-7.3(5H，m)(4)2-羟甲基-1-甲基哌嗪二乙酸盐〔其中R2为羟基、R3为甲基的化合物(Ⅹ)的二乙酸盐〕向4-苄基-2-羟甲基-1-甲基哌嗪(0.90g)在乙酸(10ml)中的溶液中加入10%的钯-炭(180mg)，并将混合物在氢气(5kg/cm2)下于室温下搅拌23小时。滤出钯-炭，蒸干滤液。向残留物中加入乙醇(20ml)，蒸干该混合物。将残留物再次溶于乙醇中，减压下蒸除溶剂。重复该过程四次，得到标题化合物(0.92g)。
NMR(CDCl3)δ2.0(6H，s)，2.5(3H，s)，2.3-4.0(10H，m)，8.2(3H，s)
参考实例192-甲氧甲基-1-甲基哌嗪二盐酸盐〔其中R2为甲氧基、R3为甲基的化合物(Ⅹ)的二盐酸盐〕的制备2-甲氧甲基-1-甲基哌嗪二盐酸盐按下述三步来制备。
(1)4-苄基-2-氯甲基-1-甲基哌嗪〔其中R3为甲基、X1为氯原子的化合物(ⅩⅣ-2)〕将4-苄基-2-羟甲基-1-甲基哌嗪(参见参考实例18-(3)〕(2g)溶于四氯化碳(35ml)中，向其中滴加亚硫酰氯(1.33ml)(用四氯化碳(5ml)稀释)，然后将混合物在70℃搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温，加入1N氢氧化钠水溶液调节pH值至9，然后用氯仿提取。有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂。残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂∶氯仿-甲醇＝50∶1)纯化，得到标题化合物(1.13g)。
质谱 (m/e)238(M+)NMR(CDCl3)δ2.3-2.5(5H，m)，2.4(3H，s)，2.6-2.7(1H，m)，2.7-2.9(2H，m)，3.5-3.6(3H，m)，3.6(1H，dd，J＝6Hz，J＝12Hz)，7.2-7.4(5H，m)(2)4-苄基-2-甲氧甲基-1-甲基哌嗪〔其中R3为甲基的化合物(ⅩⅣ-3)〕向由钠(0.24g)和无水甲醇(50ml)制得的甲醇钠甲醇溶液中加入4-苄基-2-氯甲基-1-甲基哌嗪(1.2g)和碘化钠(0.9g)，然后将混合物在60-65℃下搅拌16小时。减压蒸除溶剂，将所得残留物溶于丙酮中，滤出不溶物。将滤液蒸干，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂∶氯仿-甲醇＝50∶1)纯化，得到标题化合物(1.0g)。
质谱 (m/e)234(M+)NMR(CDCl3)δ2.1-2.4(4H，m)，2.3(3H，s)，2.7-2.9(3H，m)，3.3(3H，s)，3.3-3.4(2H，m)，3.5(1H，d，J＝13Hz)，3.51(1H，d，J＝13Hz)，7.2-7.4(5H，m)(3)2-甲氧甲基-1-甲基哌嗪二盐酸盐〔其中R2为甲氧基、R3为甲基的化合物(Ⅹ)的二盐酸盐〕向4-苄基-2-甲氧甲基-1-甲基哌嗪(0.95g)在乙酸(15ml)中的溶液中加入10%钯-炭(0.29g)，将混合物在氢气(最大氢压为5kg/cm2)下搅拌17小时。滤出钯-炭，向滤液中加入2N盐酸(6ml)，减压下蒸干混合物。向残留物中加入乙醇(20ml)，然后于减压下将混合物蒸干。重复该过程5次，得到标题化合物(1.01g)。
NMR(D2O)δ3.0(3H，s)，3.4(3H，s)，3.4-3.7(4H，m)，3.7-3.9(4H，m)，4.0(1H，dd，J＝3Hz，J＝12Hz)参考实例202-氟甲基-1-甲基哌嗪二盐酸盐〔其中R2为氟、R3为甲基的化合物(Ⅹ)的二盐酸盐〕的制备2-氟甲基-1-甲基哌嗪二盐酸盐按下述两步来制备。
(1)4-苄基-2-氟甲基-1-甲基哌嗪〔其中R3为甲基、X2为氟原子的化合物(ⅩⅣ-4)〕将4-苄基-2-氯甲基-1-甲基哌嗪(参见参考实例19-(1)〕(2.14g)、二氟氢钾(2.10g)和乙二醇(20ml)的混合物在135℃下搅拌2小时25分钟。将反应混合物冷却至室温，加入水和饱和碳酸钠水溶液，将pH值调至9，然后用乙酸乙酯(300ml)提取。有机层用水洗涤，然后向其中加入稀盐酸，将混合物用水(150ml)提取。水层用乙酸乙酯洗涤，加入饱和碳酸钠水溶液将pH值调至9，然后用乙酸乙酯(300ml)提取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压下蒸干。残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂先用氯仿，然后用氯仿-甲醇＝50∶1)纯化，得到标题化合物(0.19g)。
NMR(CDCl3)δ2.1(1H，t，J＝10Hz)，2.4(3H，d，J＝1Hz)，2.2-2.6(3H，m)，3.5(2H，s)，4.4(1H，ddd，J＝4Hz，10Hz，48Hz)，4.5(1H，ddd，J＝4Hz，10Hz，48Hz)，7.2-7.4(5H，m)(2)2-氟甲基-1-甲基哌嗪二盐酸盐〔其中R2为氟原子、R3为甲基的化合物(Ⅹ)的二盐酸盐〕向4-苄基-2-氟甲基-1-甲基哌嗪(0.2g)在乙酸(15ml)中的溶液中加入10%钯-炭(0.13g)，然后在氢气(最大氢压为5kg/cm2)下将混合物搅拌2小时。过滤反应混合物，向滤液中加入2N盐酸(1.5ml)，于减压下将混合物蒸干。向残留物中加入乙醇(10ml)，再次将混合物蒸干，重复该过程5次，得到标题化合物(0.17g)，为糖浆状。
参考实例21(6R)-1，8-二氮杂-4-氧杂双环〔4.4.0〕癸烷〔化合物(Ⅺ)〕的制备(6R)-1，8-二氮杂-4-氧杂双环〔4.4.0〕癸烷按下述七步来制备。
(1)N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸苄基酰胺〔化合物(ⅩⅧ)〕于搅拌和冰冷却条件下，将N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸(49.3g)溶于二氯甲烷(400ml)中。并向其中加入苄胺(30.6g)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化酰亚胺盐酸盐(50.2g)，然后再在室温下将混合物搅拌72小时。将反应混合物依次用水、0.5N盐酸、水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，除去溶剂。所得固体用己烷-乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(40.9g)。
M.p.101-103℃NMR(CDCl3)δ1.4(9H，s)，3.5-4.5(6H，m)，5.8(1H，d，J＝6.5Hz)，7.0-7.4(1H，m)，7.2(5H，s)(2)N-叔丁氧羰基-O-羧甲基-L-丝氨酸苄基酰胺〔化合物(ⅩⅨ)〕在冰冷却下，将N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸苄基酰胺(5.6g)溶于四氢呋喃中，向其中加入溴乙酸(2.9g)和叔丁醇钾(4.7g)，并将混合物在室温下搅拌72小时。减压下蒸除溶剂，向残留物中加入1%氢氧化钾水溶液(50ml)，将混合物用氯仿(50ml)洗涤三次。用1N的盐酸将水层调至pH3.5，用氯仿(150ml)提取。氯仿层用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。用乙醚洗涤产生的固体，得到标题化合物(5.7g)。
NMR(CDCl3)δ1.4(9H，s)，3.4-4.6(7H，m)，6.3(1H，m)，7.2(5H，s)，7.5(1H，m)，10.6(1H，s)(3)N-叔丁氧羰基-O-甲氧羰基甲基-L-丝氨酸苄基酰胺〔其中R3为甲基的化合物(ⅩⅩ)〕
将N-叔丁氧羰基-O-羧甲基-L-丝氨酸苄基酰胺(40.5g)和碘甲烷(19.6g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(200ml)中，向其中加入羰酸钾(9.5g)，然后将混合物于室温下搅拌2小时。减压蒸除溶剂，向残留物中加入水(200ml)，用氯仿(600ml)提取混合物。氯仿层依次用硫代硫酸钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到油状标题化合物(40g)。
NMR(CDCl3)δ1.4(9H，s)，3.7(3H，s)，3.6-4.5(5H，m)，4.1(2H，s)，5.7(1H，d，J＝6.5Hz)，7.1(1H，m)，7.3(5H，s)(4)(S)-N-苄基-5-氧代-3-吗啉甲酰胺〔化合物(ⅩⅪ)〕将N-叔丁氧羰基-O-甲氧羰基甲基-L-丝氨酸苄基酰胺(47g)溶于4N氯化氢/二噁烷(100ml)中，将混合物在冰冷却下搅拌1小时。然后，减压蒸除溶剂。向残留物中加入甲醇(50ml)，再次减压蒸除溶剂。将残留物溶于甲醇(200ml)中，向其中加入羰酸钾(15.4g)，将混合物在室温下搅拌20小时。反应完毕后，滤出不溶物，减压蒸除溶剂。向残留物中加入水(50ml)，用氯仿(600ml)提取混合物。氯仿层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除去溶剂。残留物用乙醇重结晶，得到标题化合物(18g)。
M.p.130-133℃NMR(CDCl3)δ3.8(1H，dd，J＝4Hz，J＝12Hz)，3.9-4.0(3H，m)，4.2(1H，m)，4.4(2H，d，J＝3Hz)，7.2-7.3(5H，m)元素分析 C12H14N2O3计算值(%)C，61.53;H，6.02;N，11.96实验值(%)C，61.37;H，5.93;N，11.96
(5)(R)-N-苄基-N-(3-吗啉基甲基)胺〔化合物(ⅩⅫ)〕在冰冷却下，向(S)-N-苄基-5-氧代-3-吗啉甲酰胺(3.0g)在甲苯(30ml)中的悬浮液中滴加氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠(20g)，然后将混合物在室温下搅拌20小时。在保持温度低于20℃的条件下向反应混合物中加入水，滤出沉淀出的不溶物。分出滤液中的甲苯层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到油状标题化合物(2.0g)。
NMR(CDCl3)δ2.4-3.9(9H，m)，3.8(2H，s)，7.2(5H，s)(6)(6R)-N-苄基-1，8-二氮杂-4-氧杂双环〔4.4.0〕癸烷〔化合物(ⅩⅩⅢ)〕将(R)-N-苄基-N-(3-吗啉基甲基)胺(1.0g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，向其中加入碳酸钾(0.67g)和1，2-二溴乙烷(1.0g)，然后将混合物在50℃下搅拌16小时。减压蒸除N，N-二甲基甲酰胺，向残留物中加入水，用3N盐酸将混合物调至pH2.0，水层用乙酸乙酯洗涤两次，用饱和羰酸氢钾水溶液调至pH8.0，然后用乙酸乙酯(50ml)提取。将提取液用无水硫酸钠干燥，减压下蒸除溶剂，得到油状标题化合物(0.7g)。
NMR(CDCl3)δ2.1-3.8(13H，m)，3.5(2H，s)，7.3(5H，s)(7)(6R)-1，8-二氮杂-4-氧杂双环〔4.4.0〕癸烷〔化合物(Ⅺ)〕将(6R)-N-苄基-1，8-二氮杂-4-氧杂双环〔4.4.0〕癸烷(0.7g)溶于乙醇中，向其中加入10%钯-炭(80mg)，对混合物进行氢解(最大氢压为6kg/cm2)。吸氢结束后，滤出催化剂，减压蒸除溶剂，得到油状标题化合物(0.4g)。
NMR(CDCl3)δ2.3-3.8(13H，m)参考实例222-乙氧甲基吗啉〔其中R1为乙氧基的化合物(Ⅸ)〕的制备2-乙氧甲基吗啉按下述两步来制备。
(1)4-苄基-2-乙氧甲基吗啉将4-苄基-2-(对甲苯磺酰氧基甲基)吗啉盐酸盐〔参见参考实例11-(1)〕(3g)和乙醇钠(2g)加到乙醇(150ml)中，然后将混合物在70℃下搅拌24小时。减压浓缩反应混合物，向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取混合物。将提取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂∶氯仿-甲醇＝40∶1)纯化，然后再进行减压蒸馏(162℃，0.4mmHg)，得到无色液体状的标题化合物(0.9g)。
NMR(CDCl3)δ1.2(3H，t，J＝7Hz)，1.9(1H，dd，J＝11Hz，J＝10.5Hz)，2.2(1H，td，J＝11Hz，J＝3Hz)，2.6-2.7(1H，m)，2.8(1H，dt，J＝11Hz，J＝2Hz)，3.3-3.5(6H，m)，3.6-3.8(2H，m)，3.8-3.9(1H，m)，7.2-7.4(5H，m)(2)2-乙氧甲基吗啉将4-苄基-2-乙氧甲基吗啉(1.6g)和10%钯-炭(200mg)加到乙醇(30ml)中，在5kg/cm2的氢压下，将混合物搅拌24小时。滤出钯-炭，减压蒸除溶剂，得到无色液体状的标题化合物(0.7g)。
NMR(CDCl3)δ1.2(3H，t，J＝7Hz)，3.0-3.2(2H，m)，3.4-3.6(6H，m)，4.0-4.2(3H，m)，8.2(1H，br)参考实例232-苯甲酰氧甲基吗啉盐酸盐的制备2-苯甲酰氧甲基吗啉盐酸盐按下述两步来制备(1)4-苄基-2-苯甲酰氧甲基吗啉盐酸盐将4-苄基-2-羟甲基吗啉(按Synthetic Communication，Vol.10，P.59-73，1980中公开的方法制备)(200g)和三乙胺(122g)溶于氯仿(1.51)中，然后在搅拌和冰冷却条件下向其中滴加苯甲酰氯(135g)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后向混合物中加入水。分出氯仿层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在搅拌和冰冷却下向其中加入4N氯化氢/乙酸乙酯(250ml)，过滤分离沉淀出的结晶物，依次用乙酸乙酯和丙酮洗涤，得到标题化合物(240g)，为无色结晶。
M.p.168℃NMR(DMSO-d6)δ3.0-3.3(3H，m)，3.4-3.5(1H，m)，3.9-4.1(2H，m)，4.3-4.5(5H，m)，7.4-7.5(3H，m)，7.5-7.6(2H，m)，7.6-7.7(3H，m)，8.0(2H，m)，11.9(1H，bs)元素分析 C19H21NO3·HCl· 1/2 H2O计算值(%)C，63.95;H，6.50;N，3.93实验值(%)C，63.95;H，6.76;N，4.00(2)2-苯甲酰氧基甲基吗啉盐酸盐将10%钯-炭(40mg)和4-苄基-2-苯甲酰氧基甲基吗啉盐酸盐(202g)加到乙醇(600ml)和水(200ml)的混合物中，将混合物在10kg/cm2的氢压下于40℃下搅拌5小时。滤出钯-炭，减压蒸除溶剂。向残留物中加入乙醇，然后对混合物进行减压蒸馏。重复该过程3次。所得结晶物用乙醚洗涤，用氯仿-乙醇重结晶，得到标题化合物(91g)，为无色结晶。
M.p.196℃NMR(DMSO-d6)δ2.9-3.1(2H，m)，3.1-3.2(1H，m)，3.3-3.4(1H，m)，3.8(1H，td，J＝12Hz，J＝2Hz)，4.0(1H，dd，J＝12.5Hz，J＝3Hz)，4.1-4.2(1H，m)，4.3-4.4(2H，m)，7.5-7.6(2H，m)，7.7(1H，m)，8.0(2H，m)，9.7(2H，br)元素分析 C12H15NO3·HCl· 1/4 H2O计算值(%)C，54.97;H，6.34;N，5.34实验值(%)C，54.89;H，6.31;N，5.30参考实例24(2S)-2-苯甲酰氧基甲基吗啉盐酸盐(2S)-2-苯甲酰氧基甲基吗啉盐酸盐按下述两步制备(1)(2S)-4-苄基-2-苯甲酰氧基甲基吗啉盐酸盐将(2S)-4-苄基-2-(对甲苯磺酰氧基甲基)吗啉·N-(对甲苯磺酰基)-L-谷氨酸盐〔参见参考实例11-(2)〕(16.0g)加到过量的氢氧化钠水溶液中，然后用氯仿提取混合物。用无水硫酸镁干燥提取液，然后减压蒸除溶剂。所得残留物溶于N，N-二甲基甲酰胺(80ml)中，向其中加入苯甲酸(5.9g)和碳酸钾(6.7g)，然后将混合物在150℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中，用氯仿提取。提取液用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。将所得残留物溶于丙酮(10ml)中，向其中加入4N氯化氢/乙酸乙酯(10ml)。过滤分离沉淀物，用乙酸乙酯-乙醇重结晶，得到标题化合物(4.3g)。
M.p.214-217℃NMR(DMSO-d6)δ3.0-3.3(3H，m)，3.4-3.5(1H，m)，4.0(2H，d，J＝7Hz)，4.3-4.5(5H，m)，7.4-7.5(3H，m)，7.5-7.6(2H，m)，7.7(3H，m)，8.0(2H，m)，12.1(1H，bs)元素分析 C19H21NO3·HCl计算值(%)C，65.61;H，6.37;N，4.03实验值(%)C，65.54;H，6.31;N，3.97[α]21D+22.7°(c＝1.0，CH3OH)(2)(2S)-2-苯甲酰氧基甲基吗啉盐酸盐将(2S)-4-苄基-2-苯甲酰氧基甲基吗啉盐酸盐(4.0g)溶于甲醇(32ml)中，向其中加入10%钯-炭(0.8g)，然后于室温下将混合物在5kg/cm2的氢压下搅拌4小时。滤出钯-炭，减压蒸除溶剂。残留物用氯仿-乙醇重结晶，得到标题化合物(1.25g)。
M.p.170-171℃NMR(D2O)δ3.2-3.3(2H，m)，3.4(1H，m)，3.5-3.6(1H，m)，3.9-4.0(1H，m)，4.2-4.3(2H，m)，4.4(1H，dd，J＝5Hz，J＝12Hz)，4.6(1H，dd，J＝3Hz，J＝12Hz)，7.5-7.6(2H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.0-8.1(2H，m)元素分析 C12H15NO3·HCl计算值(%)C，55.93;H，6.26;N，5.43实验值(%)C，55.94;H，6.12;N，5.39
参考实例25(2R)-2-苯甲酰氧基甲基吗啉盐酸盐的制备(2R)-2-苯甲酰氧基甲基吗啉盐酸盐按下述两步制备。
(1)(2R)-4-苄基-2-苯甲酰氧基甲基吗啉盐酸盐按在参考实例24-(1)中所述的同样方法，只是用(2R)-4-苄基-2-(对甲苯磺酰氧基甲基)吗啉·N-(对甲苯磺酰基)-D-谷氨酸盐〔参见参考实例12-(1)〕代替(2S)-4-苄基-2-(对甲苯磺酰氧基甲基)吗啉·N-(对甲苯磺酰基)-L-谷氨酸盐，制得了标题化合物。
M.p.214-215℃NMR(DMSO-d6)δ3.0-3.3(3H，m)，3.4-3.5(1H，m)，4.0(2H，d，J＝7Hz)，4.3-4.5(5H，m)，7.4-7.5(3H，m)，7.5-7.6(2H，m)，7.7(3H，m)，8.0(2H，m)，12.1(1H，bs)元素分析 C19H21NO3·HCl计算值(%)C，65.61;H，6.37;N，4.03实验值(%)C，65.49;H，6.39;N，3.96[α]21D-23.2°(c＝1.0，CH3OH)(2)(2S)-2-苯甲酰氧基甲基吗啉盐酸盐按在参考实例24-(2)中所述的同样方法，只是用(2R)-4-苄基-2-苯甲酰氧基甲基吗啉盐酸盐代替(2S)-4-苄基-2-苯甲酰氧基甲基吗啉盐酸盐，制得了标题化合物。
M.p.170-171℃NMR(DMSO-d6)δ2.9-3.1(2H，m)，3.1-3.2(1H，m)，3.3-3.4(1H，m)，3.8-3.9(1H，m)，4.0(1H，m)，4.1-4.2(1H，m)，4.3-4.4(2H，m)，7.5-7.6(2H，m)，7.7(1H，m)，8.0(2H，m)，9.8(2H，bs)元素分析 C12H15NO3·HCl计算值(%)C，55.93;H，6.26;N，5.43实验值(%)C，55.88;H，6.18;N，5.41实施例19，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔其中Z为2-甲基吗啉代的化合物(Ⅰ)〕的制备将二乙酰氧基〔9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧基〕硼烷(参见下文实施例25)(0.75g)加到二甲亚砜(30ml)、2-甲基吗啉盐酸盐(参见参考实例14)(0.4g)和三乙胺(0.8g)的混合物中，然后将该混合物在80℃下搅拌15小时。减压蒸除二甲亚砜，残留物依次用异丙醚和乙腈洗涤，向其中加入丙酮(50ml)、水(10ml)和浓盐酸(5ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。产生的固体依次用水和乙醇洗涤，用乙腈-乙醇重结晶，得到标题化合物(0.42g)。
M.p.在大约256℃时分解NMR(DMSO-d6)δ1.1(3H，d，J＝6Hz)，2.8(3H，s)，2.9-3.0(1H，m)，3.2-3.5(3H，m)，3.7-3.8(2H，m)，3.8-3.9(1H，m)，4.5(2H，s)，7.6(1H，s)，7.6(1H，d，J＝12.5Hz)，15.8(1H，s)
IR(KBr)νmaxcm-11691，1614，1463元素分析 C19H18N3O4SF计算值(%)C，56.57;H，4.50;N，10.42实验值(%)C，56.48;H，4.64;N，10.33实施例29，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-羟甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔其中Z为2-羟甲基吗啉代的化合物(Ⅰ)〕的制备将二乙酰氧基〔9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧基〕硼烷(参见下文实施例25)(2g)加到二甲亚砜(20ml)、2-羟甲基吗啉盐酸盐(参见参考实例16)(1.5g)和三乙胺(3.6g)的混合物中，然后将该混合物在60℃下搅拌15小时。减压蒸除二甲亚砜，向残留物中加入丙酮(5ml)、浓盐酸(5ml)和水(10ml)。将混合物在60℃下搅拌1小时。产生的固体依次用水和乙醇进行洗涤，用氯仿-乙醇重结晶，得到标题化合物(0.8g)。
M.p.在大约257℃时分解NMR(DMSO-d6)δ2.8(3H，s)，3.0-3.1(1H，m)，3.2-3.8(7H，m)，3.9-4.0(1H，m)，4.5(2H，s)，4.8(1H，t，J＝5.5Hz)，7.6(1H，s)，7.6(1H，d，J＝12.5Hz)，15.8(1H，s)IR(KBr)νmaxcm-11696，1614，1472，1452，1404元素分析 C19H18N3O5SF计算值(%)C，54.41;H，4.33;N，10.02实验值(%)C，54.22;H，4.30;N，9.93
实施例39，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-氟甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔其中Z为2-氟甲基吗啉代的化合物(Ⅰ)〕的制备将二乙酰氧基〔9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧基〕硼烷(参见下文实施例25)(3g)加到二甲亚砜(60ml)、2-氟甲基吗啉盐酸盐(参见参考实例13)(3g)和三乙胺(4.8g)的混合物中，然后将该混合物在70℃下搅拌6小时。减压蒸除二甲亚砜，向残留物中加入丙酮(9ml)、浓盐酸(9ml)和水(15ml)。将混合物在50℃下搅拌6小时。产生的固体用水洗涤，用乙腈-乙醇重结晶，得到标题化合物(1.3g)。
M.p.约在245℃分解NMR(DMSO-d6)δ2.8(3H，s)，3.1-3.3(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，3.7-4.0(3H，m)，4.5(2H，s)，4.5(2H，dd，J＝4Hz，J＝47Hz)，7.6(1H，s)，7.6(1H，d，J＝12.5Hz)，15.8(1H，s)IR(KBr)νmaxcm-11694，1614，1468元素分析 C19H17N3O4SF2计算值(%)C，54.15;H，4.06;N，9.97实验值(%)C，54.06;H，4.07;N，9.98实施例49，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-氯甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔其中Z为2-氯甲基吗啉代的化合物(Ⅰ)〕的制备将二乙酰氧基〔9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧基〕硼烷(参见下文实施例25)(1g)加到二甲亚砜(50ml)、2-氯甲基吗啉盐酸盐(参见参考实例15)(1.2g)和三乙胺(1.6g)的混合物中，然后将该混合物在70℃下搅拌6小时。减压蒸除二甲亚砜，向残留物中加入丙酮(5ml)、浓盐酸(3ml)和水(10ml)。将混合物在50℃下搅拌1小时。产生的固体依次用水和乙醇进行洗涤，用氯仿-甲醇重结晶，得到标题化合物(0.1g)。
M.p.约在250℃分解NMR(DMSO-d6)δ2.8(3H，s)，3.1-3.3(2H，m)，3.4-3.5(1H，m)，3.5-3.6(1H，m)，3.7-3.9(4H，m)，4.0-4.1(1H，m)，4.5(2H，s)，7.6(1H，s)，7.6(1H，d，J＝12.5Hz)，15.8(1H，s)IR(KBr)νmaxcm-11694，1614，1488元素分析 C19H17N3O4SFCl计算值(%)C，52.12;H，3.91;N，9.60实验值(%)C，52.23;H，4.02;N，9.59实施例59，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-甲氧甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔其中Z为2-甲氧甲基吗啉代的化合物(Ⅰ)〕的制备将二乙酰氧基〔9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧基〕硼烷(参见下文实施例25)(0.9g)加到二甲亚砜(20ml)、2-甲氧甲基吗啉盐酸盐(参见参考实例17)(0.8g)和三乙胺(5.1g)的混合物中，然后将该混合物在60℃下搅拌22小时。减压蒸除二甲亚砜，向残留物中加入丙酮(15ml)、浓盐酸(5ml)和水(40ml)。将混合物在室温下搅拌1小时。产生的固体依次用水和丙酮洗涤，用乙腈重结晶，得到标题化合物(0.54g)。
M.p.在大约224℃时分解NMR(CDCl3)δ2.9(3H，s)，3.3(1H，ddd，J＝2.5Hz，J＝10.5Hz，J＝12.5Hz)，3.4(3H，s)，3.4-3.6(5H，m)，3.8-4.0(2H，m)，4.0(1H，dt，J＝2Hz，J＝11Hz)，4.4(2H，s)，7.0(1H，s)，7.6(1H，d，J＝12.5Hz)，15.4(1H，bs)IR(KBr)νmaxcm-11696，1616，1490元素分析 C20H20N3O5SF· 1/4 H2O计算值(%)C，54.85;H，4.72;N，9.59实验值(%)C，54.90;H，4.73;N，9.59实施例69，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔式中Z为2-甲基吗啉代的化合物(Ⅰ)〕的制备该化合物按下述两步来制备。
(1)二氟〔9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧基〕硼烷
向二氟〔9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧基〕硼烷(参见下文实施例27)(0.75g)、2-甲基吗啉盐酸盐(参见参考实例14)(0.42g)和二甲亚砜(50ml)的混合物中加入三乙胺(1.0g)，然后将混合物在80℃下搅拌20小时。将反应混合物减压浓缩至干，向残留物中加入乙腈(10ml)和异丙醚(20ml)，过滤分出不溶物，依次用异丙醚、水和乙腈洗涤，得到标题化合物(0.8g)。
M.p.＞280℃NMR(DMSO-d6)δ1.1(3H，d，J＝6Hz)，2.8(3H，s)，2.9-3.1(1H，m)，3.2-3.4(1H，m)，3.5-3.6(2H，m)，3.7-3.8(2H，m)，3.9-4.0(1H，m)，4.6(2H，s)，7.9(1H，d，J＝12.5Hz)，8.0(1H，s)IR(KBr)νmaxcm-11687，1513，1483，1441元素分析 C19H17N3O4SF3B· 1/2 H2O计算值(%)C，49.58;H，3.94;N，9.13实验值(%)C，49.62;H，3.98;N，9.02(2)9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸向氢氧化钠(0.18g)的水(3ml)溶液中加入二氟〔9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧基〕硼烷(0.45g)和乙醇(15ml)，将混合物回流30分钟。冷却后，向混合物中加入乙酸(1ml)和水(50ml)，过滤分出沉淀出的结晶物，依次用水和乙醇洗涤，用乙腈-乙醇重结晶，得到标题化合物(0.28g)。所得化合物在物理性质方面与实施例1中所得的9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸相同。
实施例79，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-〔(6R)-1，8-二氮杂-4-氧杂双环〔4.4.0〕癸-8-基〕-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔其中Z为(6R)-1，8-二氮杂-4-氧杂双环〔4.4.0〕癸-8-基的化合物(Ⅰ)〕的制备向二甲亚砜(10ml)、(6R)-1，8-二氮杂-4-氧杂双环〔4.4.0〕癸烷(参见参考实例21)(0.33g)和三乙胺(1.5g)的混合物中加入二乙酰氧基〔9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧基〕硼烷(参见下文实施例25)(0.8g)，然后将混合物在60℃下搅拌5小时。减压蒸除二甲亚砜，向残留物中加入丙酮(5ml)、浓盐酸(3ml)和水(10ml)。将混合物在50℃下搅拌1小时。将反应混合物的体积浓缩至原来的一半，向其中加入水(10ml)，滤出不溶物。滤液用氯仿洗涤，然后用氢氧化钠水溶液将pH值调至7.5，用氯仿-甲醇(30∶1 V/V)提取沉出的结晶物。将提取液用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。残留物用氯仿-甲醇重结晶，得到标题化合物(0.11g)。
M.p.＞300℃NMR(DMSO-d6)δ2.2-2.5(4H，m)，2.7-3.0(3H，m)，2.8(3H，s)，3.1-3.4(2H，m)，3.5-3.8(4H，m)，4.5(2H，s)，7.6(1H，s)，7.7(1H，d，J＝12.5Hz)，15.8(1H，s)
元素分析 C21H21N4O4SF计算值(%)C，56.75;H，4.76;N，12.60实验值(%)C，56.71;H，4.89;N，12.49实施例89，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(4-氧代哌啶子基)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔其中Z为4-氧代哌啶子基的化合物(Ⅰ)〕的制备将4-哌啶酮盐酸盐单水合物(0.5g)溶于二甲亚砜(3ml)中，向其中加入二乙酰氧基〔9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧基〕硼烷(参见下文实施例25)(0.5g)和三乙胺(1.6ml)，然后将混合物在60℃上搅拌5小时。向其中加入另外的三乙胺(1ml)，然后再在同样的温度下搅拌过夜、减压蒸除溶剂，向残留物中加入丙酮(5ml)、水(10ml)和浓盐酸(3ml)，然后将混合物在室温下搅拌1小时。过滤分出所产生的固体，依次用水、乙腈和乙醚洗涤，得到标题化合物(0.36g)。用乙腈-二甲亚砜重结晶，得到具有下述物理性质的产物。
M.p.在大约290℃时分解NMR(DMSO-d6)δ2.5-2.6(4H，m)，2.8(3H，s)，3.6-3.7(4H，m)，4.5(2H，s)，7.6(1H，s)，7.7(1H，d，J＝12.5Hz)，15.9(1H，s)IR(KBr)νmaxcm-11696，1612，1582，1462元素分析 C19H16N3O4SF· 1/4 H2O计算值(%)C，56.22;H，4.10;N，10.35实验值(%)C，56.22;H，4.11;N，10.36
实施例99，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(4-二甲氨基哌啶子基)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔其中Z为4-二甲氨基哌啶子基的化合物(Ⅰ)〕的制备将二乙酰氧基〔9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧基〕硼烷(参见下文实施例25)(0.64g)、4-二甲氨基哌啶二盐酸盐(参见J.Chem.Soc.，3165，1957)(0.86g)、三乙胺(1.4g)和二甲亚砜(10ml)的混合物在60℃下搅拌2小时。减压下将反应混合物浓缩至干，向残留物中加入2N盐酸(8ml)，将混合物在室温下搅拌1小时。过滤分出沉淀出的结晶物，用2N盐酸和丙酮洗涤，然后溶于水(20ml)中。加入氢氧化钠水溶液将混合物调至pH9.0，过滤分出沉淀出的产物，用水洗涤，干燥，然后用氯仿-甲醇重结晶，得到标题化合物(0.24g)。
M.p.在大约238℃时分解NMR(DMSO-d6)δ1.5-1.6(2H，m)，1.8-1.9(2H，m)，2.2(6H，s)，2.2-2.4(1H，m)，2.8(3H，s)，3.1-3.2(2H，m)，3.6-3.7(2H，m)，4.5(2H，s)，7.5(1H，s)，7.5(1H，d，J＝12.5Hz)，15.7(1H，bs)IR(KBr)νmaxcm-11710，1614，1492，1460元素分析 C21H23N4O3SF计算值(%)C，58.59;H，5.39;N，13.01实验值(%)C，58.44;H，5.40;N，13.13
实施例109，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(3-羟甲基-4-甲基-1-哌嗪基)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸盐酸盐〔其中Z为3-羟甲基-4-甲基-1-哌嗪基的化合物(Ⅰ)的盐酸盐〕的制备将二乙酰氧基〔9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧基〕硼烷(参见下文实施例25)(0.87g)、2-羟甲基-1-甲基哌嗪二乙酸盐(参见参考实例18)(0.92g)、三乙胺(3.25g)和二甲亚砜(16ml)的混合物在60℃下搅拌4小时。减压下将反应混合物浓缩至干，向残留物中加入2N盐酸(7ml)和丙酮(14ml)，将混合物在室温下搅拌30分钟。过滤分出沉淀出的结晶物，用2N盐酸和丙酮洗涤，沉淀出的结晶物用2N盐酸-甲醇重结晶，得到标题化合物(0.45g)。
M.p.在大约270℃时分解NMR(DMSO-d6+D2O)δ2.8(3H，s)，3.0(3H，s)，2.3-4.1(9H，m)，4.5(2H，s)，7.5(1H，d，J＝12.5Hz)，7.5(1H，s)IR(KBr)νmaxcm-11689，1615，1463元素分析 C20H21N4O4SF·HCl·1H2O计算值(%)C，49.33;H，4.97;N，11.51实验值(%)C，49.23;H，4.88;N，11.41实施例119，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(3-甲氧甲基-4-甲基-1-哌嗪基)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸盐酸盐〔其中Z为3-甲氧甲基-4-甲基-1-哌嗪基的化合物(Ⅰ)的盐酸盐〕的制备将二乙酰氧基〔9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧基〕硼烷(参见下文实施例25)(0.63g)、2-甲氧甲基-1-甲基哌嗪二盐酸盐(参见参考实例19)(0.76g)、三乙胺(1.95g)和二甲亚砜(12ml)的混合物在60℃下搅拌5小时。减压下将反应混合物浓缩至干，向残留物中加入2N盐酸(10ml)和乙醇(20ml)，将混合物在冰冷却下搅拌30分钟。沉淀出的结晶物用乙醇和丙酮洗涤，然后用2N盐酸重结晶，得到标题化合物(0.4g)。
M.p.在大约248℃时分解NMR(D2O)δ2.7(3H，s)，3.1(3H，s)，3.5(3H，s)，3.4-3.8(6H，m)，3.9-4.1(1H，m)，4.3(2H，s)，6.6(1H，d，J＝12Hz)，7.3(1H，s)IR(KBr)νmaxcm-11680，1616，1476元素分析 C21H23N4O4SF·HCl·3/2H2O计算值(%)C，49.46;H，5.34;N，10.99实验值(%)C，49.48;H，5.43;N，10.97实施例129，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(3-氟甲基-4-甲基-1-哌嗪基)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸盐酸盐〔其中Z为3-氟甲基-4-甲基-1-哌嗪基的化合物(Ⅰ)的盐酸盐〕的制备将二乙酰氧基〔9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧基〕硼烷(参见下文实施例25)(0.19g)、2-氟甲基-1-甲基哌嗪二盐酸盐(参见参考实例20)(0.17g)、三乙胺(0.94ml)和二甲亚砜(5ml)的混合物在65℃下搅拌4小时。减压下将反应混合物浓缩至干，向残留物中加入2N盐酸(6ml)，将混合物在室温下搅拌30分钟。过滤反应混合物，减压下将滤液蒸干。向残留物中加入乙醇，滤出沉出的结晶物，所得结晶物用2N盐酸-乙醇重结晶，得到标题化合物(72mg)。
M.p.在大约250℃时分解NMR(D2O)δ2.8(3H，s)，3.2(3H，s)，3.5-4.0(7H，m)，4.4(2H，s)，4.7-5.3(2H，m)，6.9(1H，d，J＝12Hz)，7.4(1H，s)IR(KBr)νmaxcm-11676，1616，1472元素分析 C20H20N4O3SF2·HCl·1H2O计算值(%)C，49.13;H，4.74;N，11.46实验值(%)C，49.30;H，4.72;N，11.09实施例139，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(4-羟基哌啶子基)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔其中Z为4-羟基哌啶子基的化合物(Ⅰ)〕的制备将二乙酰氧基〔9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧基〕硼烷(参见下文实施例25)(0.5g)、4-羟基哌啶(0.43g)和二甲亚砜(5ml)的混合物在室温下搅拌19小时。减压下将反应混合物浓缩至干，向残留物中加入2N盐酸(6ml)和丙酮(10ml)，将混合物在室温下搅拌30分钟。滤出沉出的结晶物，用水和丙酮洗涤，然后用二甲亚砜重结晶，得到标题化合物(0.17g)。
M.p.＞280℃NMR(DMSO-d6)δ1.5-1.7(2H，m)，1.8-1.9(2H，m)，2.8(3H，s)，3.1-3.3(2H，m)，3.5-3.6(2H，m)，3.7(1H，m)，4.5(2H，s)，4.8(1H，d，J＝4Hz)，7.5(1H，s)，7.6(1H，d，J＝12.5Hz)，15.8(1H，s)IR(KBr)νmaxcm-11693，1526，1455元素分析 C19H18N4O4SF·1H2O计算值(%)C，54.15;H，4.78;N，9.97实验值(%)C，54.23;H，4.80;N，9.77实施例149，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔其中Z为2-甲基吗啉代的化合物(Ⅰ)〕的制备向二甲亚砜(3ml)、2-甲基吗啉盐酸盐(参见参考实施例14)(0.15g)和三乙胺(0.47g)的混合物中加入9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸(参见参考实例9)(0.3g)，然后将混合物在95℃下搅拌15小时。减压蒸除二甲亚砜，将残留物依次用水、乙醇和乙醚洗涤，用乙腈-乙醇重结晶，得到标题化合物(0.18g)。该产物在物理性质方面与实施例1中得到的9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸相同。
实施例159，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-氟甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔其中Z为2-氟甲基吗啉代的化合物(Ⅰ)〕的制备该化合物按下述两步来制备。
(1)9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-氟甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸乙酯向二甲亚砜(5ml)中加入9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸乙酯(参见参考实例7)(0.5g)、2-氟甲基吗啉盐酸盐(参见参考实例13)(0.28g)和三乙胺(0.72g)，将混合物在95℃下搅拌240小时。将反应混合物于减压下浓缩至干，向残留物中加入水，用氯仿提取混合物。氯仿层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后于减压下浓缩至干。所得残留物通过中压硅胶柱层析(洗脱剂∶氯仿-甲醇＝50∶1)纯化，用乙醇-氯仿重结晶，得到标题化合物(0.16g)。
NMR(CDCl3)δ1.5(3H，t，J＝7Hz)，2.8(3H，s)，3.2-3.6(4H，m)，3.8-4.1(3H，m)，4.3(2H，s)，4.4-4.6(3H，m)，6.8(1H，s)，7.9(1H，d，J＝12.5Hz)(2)9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-氟甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸将上述9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-氟甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸乙酯(0.1g)和1N氢氧代钠水溶液(1.6ml)加到乙醇(50ml)中，将混合物回流10小时。将反应混合物于减压下浓缩至干，向残留物中加入水，用氯仿洗涤该混合物。分出水层，加入3N盐酸调节pH至6.8。过滤分出沉淀出的结晶物，干燥，然后用氯仿-乙醇重结晶，得到标题化合物(0.04g)。该产物在物理性质方面与实施例3中得到的9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-氟甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸相同。
实施例169，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-羟甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔其中Z为2-羟甲基吗啉代的化合物(Ⅰ)〕的制备将二氟〔9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧基〕硼烷(参见下文实施例27)(114g)、2-苯甲酰氧基甲基吗啉盐酸盐(参见参考实例23)(114g)、三乙胺(157g)和二甲亚砜(650ml)的混合物在70℃下搅拌24小时。过滤分出沉淀出的结晶物，依次用水和乙醇洗涤，向其中加入水(1.5升)、乙醇(1.5升)和氢氧化钠(61g)，将混合物在70℃下搅拌24小时。滤出不溶物后，用6N盐酸将滤液调至pH5，依次用水和丙酮洗涤沉淀出的结晶物，然后用二甲亚砜重结晶，得到标题化合物(46g)。该产物在物理性质方面与实施例2中得到的9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-羟甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸相同。
实施例179，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-〔(2S)-2-羟甲基吗啉代〕-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔其中Z为(2S)-2-羟甲基吗啉代的化合物(Ⅰ)〕的制备向二氟〔9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧基〕硼烷(参见下文实施例27)(0.7g)、(2S)-2-苯甲酰氧基甲基吗啉盐酸盐(参见参考实例24)(1.0g)和二甲亚砜(10ml)的混合物中加入三乙胺(1.4ml)，将混合物在70℃下搅拌19小时。将反应混合物加到水(30ml)中，过滤分出不溶物，用水和丙酮洗涤。向不溶物中加入2N氢氧化钠水溶液(10ml)和乙醇(10ml)，将混合物回流3小时。将反应混合物用冰冷却，用浓盐酸酸化，过滤分出沉淀出的结晶物，用丙酮洗涤，然后用二甲亚砜-乙醇重结晶，得到了标题化合物(0.3g)。
M.p.在大约254℃时分解NMR(DMSO-d6)δ2.8(3H，s)，3.0-3.1(1H，m)，3.2-3.8(7H，m)，3.9-4.0(1H，m)，4.5(2H，s)，4.8(1H，t，J＝5.5Hz)，7.5(1H，d，J＝12.5Hz)，7.5(1H，s)，15.7(1H，s)IR(KBr)νmaxcm-11690，1612，1488，1476，1450，1406元素分解 C19H18N3O5SF计算值(%)C，54.41;H，4.33;N，10.02实验值(%)C，54.20;H，4.41;N，9.87[α]21D+30.6°(c＝0.5，0.1N NaOH)
实施例189，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-〔(2R)-2-羟甲基吗啉代〕-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔其中Z为(2R)-2-羟甲基吗啉代的化合物(Ⅰ)〕的制备按在实施例17中所述的同样方法，只是用(2R)-2-苯甲酰氧基甲基吗啉盐酸盐(参见参考实例25)代替(2S)-2-苯甲酰氧基甲基吗啉盐酸盐，制得了本标题化合物。
M.p.在大约250℃时分解NMR(DMSO-d6)δ2.8(3H，s)，3.0-3.1(1H，m)，3.2-3.8(7H，m)，3.9-4.0(1H，m)，4.5(2H，s)，4.8(1H，t，J＝5.5Hz)，7.5(1H，d，J＝12.5Hz)，7.5(1H，s)，15.7(1H，s)IR(KBr)νmaxcm-11690，1612，1488，1476，1450，1406元素分析 C19H18N3O5SF计算值(%)C，54.41;H，4.33;N，10.02实验值(%)C，54.23;H，4.25;N，9.85[α]21D-29.1°(c＝0.5，0.1N NaOH)实施例199，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-羟甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸钠〔其中Z为2-羟甲基吗啉代的化合物(Ⅰ)的钠盐〕的制备将9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-羟甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸(参见实施例16)(2.2g)悬浮于水(12.3ml)中，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(2.7ml)，加热混合物使之溶解。向混合物中加入2N氢氧化钠水溶液(15ml)，然后将混合物在室温下放置。过滤分出沉淀出的结晶物，用2N氢氧化钠水溶液和甲醇洗涤，得到标题化合物(1.3g)。
M.p.＞280℃NMR(D2O)δ2.4(3H，s)，2.9-3.3(4H，m)，3.6-4.1(5H，m)，3.9(2H，s)，6.9(1H，s)，7.3(1H，d，J＝13Hz)IR(KBr)νmaxcm-11607，1569，1464元素分析 C19H17N3O5SFNa·3/4H2O计算值(%)C，50.16;H，4.10;N，9.24实验值(%)C，50.15;H，4.03;N，9.28实施例209，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-甲氧基甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔其中Z为2-甲氧甲基吗啉代的化合物(Ⅰ)〕的制备将2-甲氧甲基吗啉(参见参考实例10)(4.0g)和三乙胺(7.1g)溶于二甲基亚砜(40ml)中，向其中加入二氟〔9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧基〕硼烷(参见下文实施例27)(8.6g)，然后将混合物在60℃下搅拌20小时。向反应混合物中加入乙醇(160ml)，在室温下搅拌混合物。过滤分出所得沉淀物，依次用水和乙醇洗涤，然后悬浮在乙醇(70ml)和2N氢氧化钠水溶液(35ml)的混合物中。将该混合物在100℃下搅拌1.5小时。滤掉不溶物，将滤液用2N盐酸调至大约pH6。过滤分出沉淀出的结晶物，依次用水和乙醇洗涤，然后用二甲亚砜-乙醇重结晶。将结晶物悬浮于乙醇(25ml)中，将混合物回流7小时，冷却至室温，收集不溶于乙醇的结晶物，得到标题化合物(6.5g)。
M.p.在大约220℃时分解 220℃NMR(DMSO-d6)δ2.8(3H，s)，3.0-3.1(1H，m)，3.2-3.5(5H，m)，3.3(3H，s)，3.7-3.8(2H，m)，3.9-4.0(1H，m)，4.5(2H，s)，7.5(1H，d，J＝12.5Hz)，7.5(1H，s)，15.7(1H，s)IR(KBr)νmaxcm-11694，1612，1488元素分析 C20H20N3O5SF计算值(%)C，55.42;H，4.65;N，9.69实验值(%)C，55.39;H，4.75;N，9.54实施例219，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-〔(2S)-2-甲氧甲基吗啉代〕-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔其中Z为(2S)-2-甲氧基甲基吗啉代的化合物(Ⅰ)〕的制备将二氟〔9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧基〕硼烷(参见下文实施例27)(2.5g)、(2S)-2-甲氧甲基吗啉盐酸盐(参见参考实例11)(1.7g)、三乙胺(3.5ml)和二甲亚砜(30ml)的混合物在55-60℃下搅拌18小时。减压浓缩反应混合物，向其中加入乙醇(60ml)。过滤分离沉淀出的结晶物，向其中加入乙醇(20ml)和2N氢氧化钠水溶液(15ml)，将混合物在80℃下搅拌2小时。滤出不溶物，用2N盐酸将滤液调至pH3。过滤分出沉淀的结晶物，用二甲亚砜-乙醇重结晶，得到标题化合物(1.9g)。
M.p.在大约220℃时分解 220℃NMR(DMSO-d6)δ2.8(3H，s)，3.0-3.1(1H，m)，3.2-3.5(5H，m)，3.3(3H，s)，3.7-3.8(2H，m)，3.9-4.0(1H，m)，4.5(2H，s)，7.6(1H，s)，7.7(1H，d，J＝12.5Hz)，15.9(1H，s)IR(KBr)νmaxcm-11694，1614，1490元素分析 C20H20N3O5SF计算值(%)C，55.42;H，4.65;N，9.69实验值(%)C，55.24;H，4.67;N，9.57[α]20D+39.5°(c＝0.5，0.1N NaOH)实施例229，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-〔(2R)-2-甲氧甲基吗啉代〕-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔其中Z为(2R)-2-甲氧甲基吗啉代的化合物(Ⅰ)〕的制备按照在实施例21中所述的同样方法，只是用(2R)-2-甲氧甲基吗啉盐酸盐(参见参考实例12)代替(2S)-2-甲氧甲基吗啉盐酸盐，制备标题化合物。
M.p.在大约220℃时分解 220℃NMR(DMSO-d6)δ2.8(3H，s)，3.0-3.1(1H，m)，3.2-3.5(5H，m)，3.3(3H，s)，3.7-3.8(2H，m)，3.9-4.0(2H，m)，4.5(2H，s)，7.6(1H，s)，7.7(1H，d，J＝12.5Hz)，15.9(1H，s)IR(KBr)νmaxcm-11694，1614，1488
元素分析 C20H20N3O5SF计算值(%)C，55.42;H，4.65;N，9.69实验值(%)C，55.47;H，4.72;N，9.66[α]20D-39.9°(c＝0.5，0.1N NaOH)实施例239，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-甲氧甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸钠〔其中Z为2-甲氧甲基吗啉代的化合物(Ⅰ)的钠盐〕的制备将9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-甲氧甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸(参见实施例20)(5.0g)悬浮在水(20ml)中，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(5.9ml)，加热混合物使之溶解。向混合物中加入5N氢氧化钠水溶液，将混合物冷却至室温。过滤分出沉淀出的结晶，依次用水-丙酮(1∶1)和丙酮洗涤，得到标题化合物(3.0g)。
M.p.＞280℃NMR(D2O)δ2.5(3H，s)，2.9-3.3(4H，m)，3.4(3H，s)，3.5-3.6(2H，m)，3.7-4.1(3H，m)，4.0(2H，s)，6.9(1H，s)，7.4(1H，d，J＝13Hz)IR(KBr)νmaxcm-11607，1569，1463元素分析 C20H19N3O5SFNa·H2O计算值(%)C，50.74;H，4.47;N，8.88实验值(%)C，50.71;H，4.39;N，8.83实施例249，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-乙氧甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔其中Z为2-乙氧甲基吗啉代的化合物(Ⅰ)〕的制备将二乙酰氧基〔9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧基〕硼烷(参见下文实施例25)(1.4g)、2-乙氧甲基吗啉(参见参考实例22)(0.7g)、三乙胺(1.6g)和二甲亚砜(40ml)的混合物在65℃下搅拌16小时。向反应混合物中加入水，过滤分出不溶物，向其中加入丙酮(25ml)、浓盐酸(8ml)和水(60ml)，将混合物在室温下搅拌3小时，滤出不溶物，用乙腈洗涤，然后用二甲亚砜重结晶，得到标题化合物(0.5g)。
M.p.在大约231℃时分解 231℃NMR(DMSO-d6)δ1.1(3H，t，J＝7Hz)，2.8(3H，s)，3.0-3.1(1H，m)，3.2-3.5(7H，m)，3.7-3.8(2H，m)，3.9-4.0(1H，m)，4.5(2H，s)，7.6(1H，s)，7.6(1H，d，J＝12.5Hz)，15.8(1H，s)IR(KBr)νmaxcm-11706，1614，1494，1464元素分析 C21H22N3O5SF· 1/2 H2O计算值(%)C，55.25;H，5.08;N，9.20实验值(%)C，55.29;H，5.05;N，9.23实施例25二乙酰氧基〔9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧基〕硼烷〔其中R3为甲基的化合物(Ⅱ-1)〕的制备将硼酸(0.27g)和乙酐(3g)的混合物在75-78℃下搅拌50分钟，得到三乙酰氧基硼烷的溶液，向其中加入9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸乙酯(参见参考实例7)(1.0g)，然后将混合物在100℃下搅拌40分钟。将反应混合物在室温下放置，滤出沉淀的结晶物，用异丙醚洗涤，得到标题化合物(1.26g)。该产物用乙腈重结晶，得到具有下述物理性质的产物。
M.p.＞285℃NMR(DMSO-d6)δ1.9(6H，s)，3.3(3H，d，J＝6Hz)，4.8(2H，d，J＝1Hz)，7.6(1H，dd，J＝7Hz，J＝10Hz)，7.9(1H，t，J＝1Hz)IR(KBr)νmaxcm-11718，1697元素分解 C18H13N2O7SF2B计算值(%)C，48.02;H，2.91;N，6.22实验值(%)C，47.92;H，3.02;N，6.21实施例26二丙酰氧基〔9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧基〕硼烷〔其中R3为乙基的化合物(Ⅱ-1)〕的制备将硼酸(1.1g)和丙酐(8.0g)的混合物在75-80℃下搅拌50分钟，得到三丙酰氧基硼烷的溶液，向其中加入9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸乙酯(参见参考实例7)(4.0g)，然后将混合物在回流下搅拌40分钟。将反应混合物在室温下放置，滤出沉淀的结晶物，用异丙醚洗涤，用乙腈重结晶，得到标题化合物(5.1g)。
M.p.在大约256℃时分解NMR(DMSO-d6)δ0.9(6H，t，J＝7.5Hz)，2.2(4H，q，J＝7.5Hz)，3.3(3H，s)，4.8(2H，s)，7.6(1H，dd，J＝10Hz，J＝7Hz)，8.0(1H，s)IR(KBr)νmaxcm-11724，1702，1534元素分解 C20H17N2O7SF2B计算值(%)C，50.23;H，3.58;N，5.86实验值(%)C，50.21;H，3.62;N，5.92实施例27二氟〔9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧基〕硼烷〔化合物(Ⅱ-2)〕的制备向(5-甲基-6，7-二氟-1H，4H-噻唑并〔3，4-a〕喹喔啉-1-亚基)丙二酸二乙酯(参见参考实例6)(2.0g)中加入乙酐(6ml)和三氟化硼-乙醚配合物(0.72ml)，将混合物在100℃下搅拌8小时。冷却后，滤出沉出的结晶物，依次用乙酐和异丙醚洗涤，得到标题化合物(1.66g)。
M.p.＞280℃NMR(DMSO-d6)δ3.4(3H，d，J＝6Hz)，4.8(2H，d，J＝1Hz)，7.7(1H，dd，J＝7Hz，J＝10Hz)，8.0(1H，t，J＝1Hz)IR(KBr)νmaxcm-11695，1533，1494，1471，1462，1410
元素分析 C14H7N2O3SF4B计算值(%)C，45.43;H，1.91;N，7.57实验值(%)C，45.41;H，2.15;N，7.56实施例28二氟〔9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧基〕硼烷〔其中R为二氟硼基的化合物(Ⅰ)〕的制备向乙酐(10ml)中加入氟硼酸铵(1.06g)，将混合物在100℃下搅拌1小时。向混合物中加入(5-甲基-6，7-二氟-1H，4H-噻唑并〔3，4-a〕喹喔啉-1-亚基)丙二酸二乙酯(参见参考实例6)(2.0g)，将混合物在上述同样的温度下搅拌5小时。将反应混合物在室温下放置，滤出沉出的结晶物，依次用乙酸乙酯、水和丙酮洗涤，得到标题化合物(1.7g)。该产物在物理性质方面与实施例27中所得到的二氟〔9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧基〕硼烷相同。
实施例29片剂的制备如下制备片剂，其中各片中含100mg 9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-氟甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸(实施例3化合物)。
(配方)成分 重量份数活性成分(实施例3化合物) 100玉米淀粉 46微晶纤维素 98羟丙基纤维素 2硬脂酸镁 4(步骤)向活性成分、玉米淀粉和微晶纤维素的混合物中加入羟丙基纤维素的水(50份重量)溶液，并将混合物充分捏和。将捏和好的混合物过筛制粒。干燥后，将硬脂酸镁与颗粒混合，然后通过常规方法压片，得到片剂(每片250mg)。
实施例30颗粒剂的制备如下制备颗粒剂，其中每500mg颗粒中含有9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-氟甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸(实施例3化合物)(200mg)(配方)成分 重量份数活性成分(实施例3化合物) 200乳糖 185玉米淀粉 109羟丙基纤维素 6(步骤)
向活性成分、乳糖和玉米淀粉的混合物中加入羟丙基纤维素的水(120份重量)溶液，将混合物充分捏和。将捏和好的混合物通过第20号目筛制粒。将所得颗粒干燥，然后通过所需大小的筛，得到颗粒剂。
实施例31胶囊剂的制备如下制备胶囊剂，其中每粒胶囊含有100mg 9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-氟甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸(实施例3化合物)(配方)成分 重量份数活性成分(实施例3化合物) 100乳糖 35玉米淀粉 60硬脂酸镁 5(步骤)将上述诸成分充分混合，然后将所得粉状混合物装入明胶胶囊中，每个胶囊中装200mg。
实施例32-34片剂的制备按实施例29中所述步骤，只是用实施例1、2或20的化合物代替实施例3的化合物作为活性成分，制备片剂，其中每片中含有100mg 9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔实施例1化合物〕、9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-羟甲基吗啉代)-5-氧代-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔实施例2化合物〕或9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-甲氧甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸(实施例20化合物)。
实施例35-37颗粒剂的制备按实施例30中所述步骤，只是用实施例1、2或20的化合物代替实施例3的化合物作为活性成分，制备颗粒剂，其中每一颗粒含有9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔实施例1化合物〕、9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-羟甲基吗啉代)-5-氧代-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸〔实施例2化合物〕或9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-甲氧甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸(实施例20化合物)。
权利要求
1.式(Ⅰ)的喹啉羧酸衍生物或其可药用的盐，
其中R1为氢原子、卤素原子、羟基或低级烷氧基；R2为卤素原子、羟基或低级烷氧基；R3为低级烷基；R4为羟基或二(低级烷基)氨基。
2.根据权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中Z为
(其中R1为氢原子、卤素原子、羟基或低级烷氧基)。
3.根据权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中Z为
(其中R2为卤素原子、羟基或低级烷氧基，R3为低级烷基)。
4.根据权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中Z为
(其中R4为羟基或二(低级烷基)氨基)。
5.根据权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中Z为
。
6.根据权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中Z为
。
7.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自下述化合物9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸或其可药用的盐;9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-羟甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸或其可药用的盐;9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-氟甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸或其可药用的盐;9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-氯甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸或其可药用的盐;9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-甲氧甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸或其可药用的盐;9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-〔(6R)-1，8-二氮杂-4-氧杂双环〔4.4.0〕癸-8-基〕-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸或其可药用的盐;9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(4-氧代哌啶子基)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸或其可药用的盐;9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(4-二甲氨基哌啶子基)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸或其可药用的盐;9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(3-羟甲基-4-甲基-1-哌嗪基)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸或其可药用的盐;9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(3-甲氧甲基-4-甲基-1-哌嗪基)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸或其可药用的盐;9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(3-氟甲基-4-甲基-1-哌嗪基)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸或其可药用的盐;9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(4-羟基哌啶子基)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸或其可药用的盐;9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-〔(2S)-2-羟甲基吗啉代〕-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸或其可药用的盐;9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-〔(2R)-2-羟甲基吗啉代〕-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸或其可药用的盐;9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-〔(2S)-2-甲氧甲基吗啉代〕-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸或其可药用的盐;9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-〔(2R)-2-甲氧甲基吗啉代〕-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸或其可药用的盐;9，1-(甲基亚氨基)亚甲基-7-氟-8-(2-乙氧甲基吗啉代)-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕喹啉-4-羧酸或其可药用的盐。
8.一种抗菌组合物，其中包含作为活性成分的有效量的式(Ⅰ)喹啉羧酸衍生物及其可药用的盐和常规的可药用载体或稀释剂，
其中R1为氢原子、卤素原子、羟基或低级烷氧基;R2为卤素原子、羟基或低级烷氧基;R3为低级烷基;R4为羟基或二(低级烷基)氨基。
9.制备权利要求1中给出的式(Ⅰ)化合物的方法，其中包括使式(Ⅱ)化合物与其中Z如上定义的式ZH环状胺或其酸加成盐进行反应，然后需要时对反应产物进行水解，
式中R为氢原子、低级烷基、二(低级酰氧基)硼基或二氟硼基。
10.制备权利要求1中给出的其中Z为式
基团的式(Ⅰ)化合物的方法，其中包括使式(Ⅱ)化合物与下式的2-酰氧甲基吗啉或其酸加成盐反应，然后需要时对所得产物进行水解，
式中R5为低级烷基、苯基或低级烷基取代的苯基，
式中R为氢原子、低级烷基、二(低级酰氧基)硼基或二氟硼基。
11.下式所示的喹啉羧酸衍生物，
全文摘要
新的下式所示的喹啉羧酸衍生物和其可药用的盐，它们具有优良的抗菌活性，可用作抗菌剂；含有它们的药物组合物；以及它们的制备方法。
文档编号C07D513/16GK1059339SQ9110385
公开日1992年3月11日 申请日期1991年6月8日 优先权日1990年8月30日
发明者近藤裕乡, 田口雅裕, 神保吉数, 井上喜雅, 小寺康夫, 坂本文夫 申请人:钟纺株式会社