专利名称：新型紫杉化合物、其制备方法及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式I所示新型紫杉胺(taxoide)、其制备方法与含该化合物的药物组合物。 式中Ar代表芳基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基或C3 -6环烯基，R代表氢原子或烷基，烷氧乙酰基或链烷酰基，R1代表苯甲酰基，噻吩甲酰或糠酰基或基团R2-O-CO-，其中R2代表-C1-8直链或支链烷基，C2-8链烯基，C3-8炔基、C3- 6环烷基，C4-6环烯基或C7-11二环烷基，这些基团可以被下列基团取代一个或多个选自卤原子和羟基，C1-4烷氧基其烷基部分含1-4碳原子的二烷基胺基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪基-1(可以在4位被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代)，C3-6环烷基，C4-6环烯基，苯基，氰基，羧基或其中烷基部分含1-4个碳原子的烷氧羰基，-或可以被1个或多下下列基团取代的苯基卤原子与C1-4烷基、C1-4烷氧基，或可以被一个或多个C1-4烷基取代的饱和或不饱和4-6员杂环基R3代表-C1-8直链或支链烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，C4-6环烯基或C7-11二环烷基。这些基团可被一个或多个选自下列基团的取代基取代卤原子，羟基，烷氧基，C1-4烷氧基、其中烷基部分含1-4个碳原子的二烷基氨基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪基-1(其4位可以被C1-4烷基或其烷基部分含1-4个碳原子的苯基烷基取代)，C3-6环烷基，C4-6环烯基，可被取代的苯基、氰基、羧基或其中烷基含有1-4个碳原子的烷氧羰基，-或可被取代的芳基，条件是R3不得代表未被取代的苯基，-或C4-6员饱和或不饱和并且可能被一个或多个C1-4烷基取代的杂环基，条件是环烷基、环烯基或二环烷基可被一个或多个C1-4烷基取代。
优选地，Ar与R3代表的芳基为可以被1个或多个下列基团取代的苯基或α-或β-萘基卤(氟、氯、溴、碘)原子，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳烷基，烷氧基，烷基硫，芳氧基，芳硫基，羟基，羟烷基，巯基，甲酰基，酰基，酰氨基，芳酰氨基，烷氧羰基胺基，氨基，烷基胺基，二烷基胺基，羧基，烷氧羰基，氨基甲酰，二烷基氨基甲酰，氰基，硝基，叠氮基、三氟甲氧基和三氟甲基，条件是烷基与其它基团的烷基部分含1-4个碳原子，链烯基与炔基含2-8个碳并且芳基为苯基或α-或β-萘基，R3不得代表未被取代的苯基。
优选地，Ar与R3代表的杂环基为5员并且含有一个或多个相同或不同的下列原子的芳香杂环基氮原子，氧原子或硫原子，该杂环基可以被一个或多个相同或不同的下列取代基取代卤(氟、氯、溴、碘)原子与C1-4烷基，C6-10芳基，C1-4烷氧基，C6-10芳氧基，氨基，C1-4烷基胺基，其中每一烷基部分含1-4个碳原子的二烷基氨基，C1-4酰基胺基，C1-4烷氧羰基胺基，C1-4酰基，C6-10芳基羰基，氰基，羧基，氨基甲酰，C1-4烷基氨甲酰基，二C1-4烷基氨甲酰基，C1-4烷氧羰基，条件是环烷基、环烯基或二环烷基可以被一个或多个C1-4烷基取代。
更具体地，Ar代表苯基，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，它们可被1个或多个相同或不同选自下列基团或原子的取代基取代卤原子与烷基，烷氧基，氨基，烷基胺基，二烷基氨基，酰胺基，烷氧羰基胺基与三氟甲基，R3代表被1个或多个相同或不同选自下列基团的取代基取代的苯基卤原子，烷基、烷氧基，氨基，烷基胺基，二烷基胺基，酰胺基，烷氧羰基胺基与三氟甲基。
更具体地，Ar代表可能被一个氯或氟原子或者下列基团之一取代的苯基烷基(甲基)，烷氧基(甲氧基)，二烷基氨基(二甲胺基)，酰胺基(乙酰胺基)或烷氧羰胺基(叔丁氧羰胺基)或2-或3-噻吩基或2-或3-呋喃基，R3代表卤代苯基。
作为特别令人感兴趣的通式(I)所示产物，其中Ar代表苯基，R1代表苯甲酰基或叔丁氧羰基，R3代表卤代苯基。
根据本发明，通式(I)所示新型紫杉胺可以通过下列方法获得通式(II)所示产物借助通式(III)所示酸或其活化衍生物被酯化成通式(IV)所示产物 式中Ar与R1如上限定，R4代表氢原子，R5代表羟基官能团的保护基，或R4与R5共同构成5或6员饱和杂环，G1代表链烷酰基(乙酰基)，烷氧乙酰基(甲氧乙酰基)或烷基(甲基)或羟基官能团的保护基，R3-CO-OH(III)式中R3如上定义， 式中Ar，R1、R3、R4、R5与G1如上限定，其中当R4代表氢原子时、R5保护基被氢置换或者当R4与R5共同形成一5或6员饱和杂环时、R4与R5被氢置换以及G1可能被氢原子置换的过程会导致可能经过，依据R1，R4与R5的定义，下列通式所示产物而形成通式(I)所示产物 式中Ar与R如上所限定，借助苯甲酰氯、噻吩甲酰氯或糠酰氯或下列通式所示产物将其酰化R2-O-CO-X(VI)式中R2如上限定，X代表卤原子(氟，氯)或基团-O-R2或-O-CO-O-R2。
当R4代表氢原子时，R5优选地代表甲氧甲基，1-乙氧基乙基，苄氧甲基，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，(β-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基或四氢吡喃基。
当R4与R5共同形成杂环时，以在2-位上可能被单取代或双取代的噁唑烷环。
优选地，G1代表乙酰基或烷基或烷氧乙酰基。
通式(II)所示产物的酯化过程可以通过使以呈卤代物形式如氯化物为佳的通式(III)所示酸与预先经过金属取代反应的产物(II)反应来进行。金属取代反应通常借助碱金属的烷基化物如丁基锂在惰性有机溶剂如醚例如四氢呋喃在低于-50℃、优选-78℃左右的温度下进行，酯化过程通常在相同温度于同种溶剂中进行。
根据通式(IV)所示产物的保护基的特性，它们被氢原子置换的反应按照下列方式进行1)当R4代表氢原子时，R5如上定义，G1代表链烷酰基(乙酰基)、烷氧乙酰基(甲氧乙酰基)、烷基(甲基)，氢原子置换保护基的过程可以通过用以单独或混合物形式存在的无机酸(盐酸，硫酸，氢氟酸)或有机酸(乙酸、甲磺酸，三氟甲磺酸，对甲苯磺酸)在选自醇、醚、酯、脂族烃、卤代脂族烃、芳香烃或腈的有机溶剂中于-10～60℃下处理通式(IV)所示化合物来进行。
2)当R4与R5共同形成5或6员饱和杂环、更具体地说为下列通式所示噁唑烷环时 式中R1如上限定，R6与R7可以相同或不同，代表氢原子或C1-4烷基，或其中烷基部分含1-4个碳原子和其中芳基部分优选地代表可被一个或多个C1-4烷氧基取代的苯基的芳烷基，或者优选地代表可被一个或多个C1-4烷氧基取代的苯基的芳基，或者R6代表C1-4烷氧基或三卤代甲基如三氯甲基或可被三卤代甲基如三氯甲基取代的苯基，R7代表氢原子，或者R6和R7与它们连接的碳原子共同形成4-7员环，G1代表链烷酰基(乙酰基)、烷氧乙酰基(甲氧乙酰基)或烷基(甲基)，依据R1、R6与R7的定义，氢原子置换保护基的过程可以按下述方式进行a)当R1代表叔丁氧羰基时，R6与R7可以相同或不同，代表烷基或芳烷基(苄基)或芳基(苯基)，或R6代表三卤代甲基或被三卤代甲基取代的苯基，R7代表氢原子，或者R6与R7共同形成4-7员环，在有机溶剂如醇中用无机或有机酸处理通式(1V)所示产物得到的通式(V)所示产物借助通式(VI)所示的化合物被酰化。优选地，借助甲酸在20℃左右的温度下处理通式(IV)化合物。优选地，在选自酯如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯和卤代脂族烃如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷的惰性有机溶剂中在无机碱如NaHCO3或有机碱如三乙胺存在下借助通式(VI)产物对化合物(V)进行酰化处理。该反应在0-50℃，以20℃左右为佳的温度下进行。
b)当R1代表苯甲酰基或其中R2如上定义的R2-O-C0-时，R6代表氢原子或C1-4烷氧基或被1个或多个C1-4烷氧基取代的苯基，R7代表氢原子，氢原子置换保护基的过程在单独或以混合物形式被使用的无机酸(盐酸、硫酸)或有机酸(乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸)存在下在选自醇、醚、酯、脂肪烃、卤代脂肪烃与芳烃的有机溶剂中在-10～60℃、以15-30℃为佳的温度下进行。该酸以催化用量或化学计量被使用。
3)当G1代表烷氧乙酰基，R4与R5如1)中定义时，首先在1)所述酸性条件下用氢置换保护基R5，随后用氢原子通过碱性介质处理或通过卤化锌的作用在不触及分子中其余部分的条件下置换保护基G1。一般情况下，碱性处理借助在含水醇介质中的氨的作用或于醇介质中肼的作用在约20℃下进行。一般地，借助卤化锌、以碘化锌为佳进行的处理过程在甲醇中于约20℃下完成。
4)当G1代表烷氧乙酰基、R4与R5如2-a)所定义时，可以通过碱性介质处理或卤化锌处理在3)所述条件下置换保护基G1，随后在2-a)所述酰化条件下处理所形成的产物(V)。
5)若G1代表烷氧乙酰基而R4与R5如2-b)所述，则可以通过用碱性介质或锌的卤化物在3)所述条件下进行处理来置换保护基G1，随后在2-b)所述条件下处理所得到的产物。
可以通过下列方法获得通式(II)所示产物电解还原下列通式所示的产物 式中Ar，R1与R4如上限定，R5如上定义并且还可以代表氢原子，G’1代表氢原子或链烷酰基(乙酰基)、烷氧乙酰基(甲氧乙酰基)或烷基(甲基)或羟基官能团的保护基，电解还原过程示意如下 条件是当n＝2时，断裂产物为苯甲醛，当n＝4时断裂产物为苄醇，随后进行羟基保护-OR5与-O-G’1，以便获得通式(II)产物。
以通式(VIII)所示产物为原料的电解还原过程在一个含有阴极电解液存储体的电解槽中进行，其中化合物(VIII)的溶解浓度为0.1克/升，该溶液被化合物(VIII)饱和。
优选地，该还原反应在隔膜电解槽中进行。
按照本发明方法的实施方案之一，电解还原在具有阴极、阴极室、隔膜、阳极室与阳极的电解槽中进行，其特征如下a)阴极由一层汞构成，b)阴极室包括由处于有机介质中的化合物(VIII)的溶液构成的阴极电解液，c)隔膜的构成如下多孔材料如板，煅烧玻璃或陶瓷套管或探条或离子交换膜，以阳离子交换膜为佳，d)阳极室含有优选由与阴极室所用种类相同的溶剂或溶剂混合物构成的阳极电解液与相同的电解液存储体，e)阳极由其特性对于实施该方法并非至关重要的导电材料构成。
一般地，阳极由在电解条件下良好的导电材料如铂片、铂块或处于导电载体之上的铂，石墨或玻璃碳构成。
电解液载体由季铵盐构成如乙酸四乙铵或四氟硼酸四乙铵或它们在溶剂或溶剂混合物中的可溶性混合物。
一般情况下，使用易于溶解化合物(II)与(III)并且略有耐久性的溶剂如醇例如甲醇、腈如乙腈或酰胺如二甲基甲酰胺。
PH值应该与基底的稳定生相一致。可以通过添加弱酸如与乙酸季铵盐等摩尔浓度的乙酸缓冲该介质。
按照该方法的优选实施方案之一，阴极、阳极与隔膜处在平行的水平面上，阴极由一层汞构成。
电解浴的温度通常为0-30℃。
与被甘汞饱和的参比电极相比，电解可以在被控制在-1.9-2.10伏的电势下进行。
有必要借助惰性气体如氩气在进行电解之前鼓泡10分钟进行除气，在全部电解过程中均保持惰性气氛。
化合物(VIII)可以通过下述过程获得1)借助碱金属卤化物(氯化钠、氟化钾)或碱金属的叠氮化物(一氮化三钠)或季铵盐或碱金属的磷酸盐对下列通式所示化合物发生作用 式中Ar、R1、R4与G’1如上限定，R5如上定义并且可以代表氢原子。
一般情况下，该反应可以在选自醚(四氢呋喃，二异丙醚、甲基叔丁基醚)与腈(乙腈)或腈混合物的有机溶剂中在20℃-反应混合物沸点下进行。
可以通过三氟甲磺酸衍生物如N-苯基三氟甲磺酰亚胺或其酐与下列通式所示紫杉胺发生作用来制备化合物(IX) 式中Ar、R1、R4与G’1如上限定，R5如上定义。
一般地，该反应是在惰性有机溶剂(可被卤代的肪肪烃，芳烃)中在有机碱如脂族叔胺(三乙胺)或吡啶存在下在-50～20℃下进行。
可以由化合物(XI)得到其中G’1代表氢原子或乙酰基、烷氧乙酰基或烷基的紫杉胺(X) 式中Ar、R1与R4如上限定，R5如上定义，G’1代表乙酰基、烷氧乙酰基或烷基或羟基保护基，G’2代表羟基保护基，保护基G’2与G’1可以被氢原子置换。
当G’1与G’2代表羟基保护基时，优选为2，2，2-三氯乙氧羰基、2-(2-三氯甲基-丙基)羰基，或三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基或三芳基甲硅烷基，其中烷基含1-4个碳原子，芳基优选为苯基。
当G’1与G’2代表2，2，2-三氯乙氧羰基或2-(2-三氯甲基-丙氧基)羰基时，氢原子置换保护基的过程借助可能与铜组合的锌在乙酸存在下在20-60℃或者借助无机酸或有机酸如盐酸或乙酸的C1-3脂肪醇溶液或诸如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯之类的酯溶液在可能与铜组合的锌存在下进行。
当G’2代表甲硅烷基，G’1代表链烷酰基(乙酰基)、烷氧乙酰基(甲氧乙酰基)或烷基(甲基)时，可以在约0℃借助举例来说存在于乙醇溶液中的气态氢氯酸或者借助处于有机溶剂如CH2Cl2、四氢呋喃或乙腈中的氢氟酸-三乙胺配合物或氢氟酸-吡啶配合物的作用在约20℃于对分子其它部分无任何影响的条件下用氢置换保护基G’2。
当R4与R5共同形成其中R6代表氢原子、R7代表被取代苯基的恶唑烷环(VII)时，在酸中经过处理形成其中R4与R5代表氢原子的化合物(X)。因此有必要在制备化合物(IX)之前有选择地优选以甲硅烷基形式保护化合物(X)中-O-R5表示的羟基官能团。
其中G’1代表氢原子或乙酰基、烷氧乙酰基或烷基的化合物(XI)可以在EP-0336840与EP-0336841以及PCT/WO9209589所述条件下通过酯化其中7位并且可能在10位上的羟基被保护的浆果赤霉素III或10-去乙酰基浆果赤霉素III来制备，条件是为了获得其中G’1代表烷氧乙酰基或烷基的化合物(XI)，有必要预先用烷基卤或烷氧基乙酰卤处理7位优选被甲硅烷基保护的10-去乙酰基浆果赤霉素。
一般情况下，通过用烷氧基乙酰卤在碱性有机溶剂如吡啶在约20℃处理其7位被保护的10-去乙酰基浆果赤霉素III来导入烷氧乙酰基。
一般情况下，通过用烷基卤处理其7位被保护和其10位被例如碱金属氢化物(氢化钠)或金属烷基化物(丁基锂)金属化处理的10-去乙酰基浆果赤霉素(III)来导入烷基。
2)借助酸(XIII)或其衍生物酯化下列通式所示化合物 式中G1如上限定， 式中Ar、R1、R4与R5如上限定。
借助酸(XIII)进行的酯化可以在缩合剂(碳化二亚胺，反应性碳酸盐)与活化剂(氨基吡啶)存在下在有机溶剂(醚、酯、腈、脂肪烃、卤代烃、芳烃、酮)中在-10～90℃下进行。
酯化过程同样可以通过采用呈酐形式的酸(XIII)在活化剂(氨基吡啶)存在下在有机溶剂(醚、酯、酮、腈、脂族烃、卤代烃、芳烃)中于0-90℃进行。
酯化还可以通过采用呈卤化物或呈与可以就地制备的脂族酸或芳香酸形成的酐的形式的酸(XIII)在碱(脂肪叔胺)存在下在有机溶剂(醚、酯、酮、腈、脂族烃、卤代烃、芳烃)中在0-80℃进行。
化合物(XII)可以通过碱金属卤化物(NaCl、KF)或碱金属叠氮化物(一氮化三钠)或季铵盐或碱金属磷酸盐对化合物(XIV)的作用来获得 式中G1如上限定。
一般情况下，该反应在选自醚(四氢呋喃、二异丙醚、甲基叔丁基醚)与腈(乙腈)或其混合物的有机溶剂中在20℃-反应混合物沸点的温度范围进行。
其中G1代表氢原子或链烷酰基(乙酰基)、烷氧乙酰基(甲氧乙酰基)或烷基(甲基)的化合物(XIV)可以通过三氟甲磺酸衍生物如N’-苯基三氟甲磺酰亚胺或酐对浆果赤霉素III或I-去乙酰基浆果赤霉素的作用而获得，可以按照已知方法由紫杉叶(浆果紫杉)提取，随后对其10位进行保护，条件是为了获得其中G1代表烷氧乙酰基或烷基的化合物(XIV)，有必要预先用烷氧乙酰卤或烷基卤处理其7位优选被甲硅烷基保护的10-去乙酰基浆果赤霉素III。
一般情况下，三氟甲磺酸衍生物的反应在惰性有机溶剂(可能被卤代的脂族烃、芳烃)中在有机碱如脂族叔胺(三乙胺)或吡啶存在下在-50至20℃下进行。
一般情况下，烷氧乙酰基的引入通过用烷氧基乙酰卤在碱性有机溶剂如吡啶中在约20℃处理其7位得到保护的10-去乙酰基浆果赤霉素III来完成。
一般情况下，烷基的引入通过借助烷基卤处理其7位受到保护并且10位用例如碱金属氢化物(NaH)或金属烷基化物(丁基锂)被金属化处理的10-去乙酰基浆果赤霉素III来进行。
根据本发明，新型化合物(I)可以通过酯化产物(XV)获得 其中Ar、R1、R4、R5与G1如上限定，G2代表优选选自三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基或三芳基甲硅烷基的羟基保护基，其中烷基部分含1-4个碳原子，芳基部分优选为苯基，
酯化反应借助酸(III)进行以便获得化合物(XVI) 式中Ar、R1、R3、R4、R5、G1与G2如上限定，用氢原子选择性置换保护基G2以便得到下列通式所示化合物 式中Ar、R1、R3、R4、R5与G1如上所述，该化合物借助三氟甲磺酸衍生物如N-苯基三氟甲磺酰亚胺或酐的作用被转化为通式(XVIII)所示产物
式中Ar、R1、R3、R4、R5与G1如上限定，其中R5或R4与R5所示保护基被氢原子置换后形成通式(XIX)所示化合物 式中Ar、R1、R3与G1如上限定，该化合物通过碱金属卤化物(NaCl、KF)或碱金属叠氮化物(一氮化三钠)或季铵盐或碱金属磷酸盐的作用形成其中R代表乙酰基、烷氧乙酰基或烷基的化合物(I)，它可以被转化为其中R代表氢原子的化合物(I)。
借助酸(III)进行的产物(XV)的酯化过程在上述借助酸(III)酯化产物(II)的条件下进行。
氢原子置换保护基G2的过程通常通过用氢氟酸或三氟乙酸在有机碱如吡啶或脂族叔胺如三乙胺存在下于有机溶剂如醚(四氢呋喃)或腈(乙腈)中处理化合物(XVI)进行。
化合物(XVII)转变为化合物(XVIII)的过程在上述由化合物(X)制备化合物(IX)的条件下进行。
R5或R4与R5所示保护基的置换过程在上述置换化合物(IV)中保护基的条件下进行。
化合物(XIX)转变为其中R代表链烷酰基、烷氧乙酰基或烷基的化合物(I)的过程，在上述使化合物(IX)转变为化合物(VIII)的条件下进行。
用氢原子置换化合物(I)中代表链烷酰基、烷氧乙酰基或烷基的R基团的过程可以在上述用氢原子置换化合物(IV)中保护基的条件下进行。
化合物(XV)可以在PCTWO94/20484所述条件下获得。
借助本发明方法获得的新化合物(I)可以按照诸如结晶或色谱之类已知法被提纯。
化合物(I)具备明显的生物优点。
体外生物活性测试在猪脑微管蛋白提取物上按照M.L。Shelanski及其同事发明的方法，Proc、Natl.Acak.Sci.USA.70，765-768(1973)进行。可以按照G。Chawviere及其同事CR。Acad.Sci，293，系列II，501-503(1981)的方法对微管蛋白中的微管解聚过程进行研究。在此研究过程中，化合物(I)与紫杉醇(taxol)和Taxotere具备至少同样的活性。
将化合物(I)以1-10毫克/千克剂量腹膜内注入被移植黑素瘤B16的小鼠体内呈现活性，它对其它液体或固体肿瘤同样呈现活性。
这些新型产物对于对Taxol或Taxotere呈抗药性的肿瘤呈现活性，这类肿瘤包括强烈地表现出mdr1基因(多重抗药性基因)的结肠肿瘤。多重抗药性这一常用术语的含义在于肿瘤对结构与作用机理不同的产物的抵抗能力。紫杉胺通常是公知的，这是由于它对于诸如选用于抵抗阿霉素(DOX)并且被表示为mdr1的细胞之类实验肿瘤如P388/DOX非常有效。
下列实施例用于描述本发明。
实施例1将处于0.2cm3CH2Cl2中的4α，10β-二乙酰氧-2α-(4-氟苯甲酸基)-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧-19-降-11-紫杉烯(taxene)-13α-基的3-氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)丙酸酯(91.5毫克)溶液置于氩气氛中，加入12.5毫克NaHCO3，随后在约20℃滴加处于0.1cm3CH2Cl2中的32毫克二碳酸二叔丁酯。在约20℃将其搅拌22小时，随后加入0.5cm3蒸馏水与5cm3CH2Cl2的混合物。用CH2Cl20.5cm3萃取水相。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤后在40℃减压浓缩(2.7千帕)至干。得到的99.2毫克黄色奶油夹心烤蛋白在6片薄层硅胶(ieselgel 60F254，Merck，0.25毫米厚)上用MeOH/CH2Cl2(2/98V/V)混合物洗提2次完成制备色谱提纯。经过用MeOH/CH2Cl2(10/90V/V)对研究产物区域洗脱，随后减压(0.27千帕)蒸发(约40℃)，得到32.7毫克其特征如下呈白色奶油夹心烤蛋白状的4α，10β-二乙酸基-2α-(4-氟苯甲酸基)-5β，20-环氧基-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧-19-降-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基胺基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)丙酸酯
质子核磁共振谱(400MHz；CDCl3；化学位移ppm)1,28(s，3H-CH316或17)；1,30s，9HC(CH3)3]；1,37(mt，1H-H于7)；1,58(s，3H-CH3于16或17)1,68和2,25(t和m，1H单)CH2环己烷)；1,87(s，3H-CH3于18)；2,12和2,47(d和td，1H宽-CH2于6)；2,22(s，3H-COCH3于10)；2,22和2,40(m，1H单-CH2于14)；2,38(s，3H-COCH3于4)；3,26(s1宽，1H-OH于2′)；4,05和4,30(d，1H单)-CH2-于20)；4.10(d，1H-H于3)；4,64(s宽，1H-H于2′)；4,75(d，1H-H于5)；5,30(d，宽，1H-H于3′)；5,31(d，1H-CONH-)；5,65(d，1h-H于2)；6,29(宽，1H-H于13)；6,32(s，1H-H于10)；7,20[t，2H-OCOC6H4F(-H于3和-H于5)1；7,30～7,45(mt，5HC6H5于3′)；8,19[dd，2H-OCOC6H4F(-H于2，-H于6)可以采用下列方法制备4α，10β-二乙酸基-2α-(4-氟苯甲酰氧基)-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧-19降-11-紫杉烯-13α-基的3-氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸酯将4α，10β-二乙酸基-2α-(4-氟苯甲酸基)-5β，20-环氧基-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧-19-降-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-(4R，5S)-恶唑烷羧酸酯130毫克于1.3cm3甲酸中的溶液在约20℃搅拌2小时，随后在30℃和减压(0.27千帕)下浓缩至干。在大气压力下在直径为2.5cm的硅胶柱中(40克，0.063-0.2毫米)借助MeOH-CH2Cl2(2.5/97.5～5/95 V/V)洗脱混合物直接对所得到的白色奶油夹心烤蛋白进行色谱提纯。合并仅含标题化合物的馏分并且在40℃减压(0.27千帕)浓缩至于。因此得到91.5毫克呈白色奶油夹心烤蛋白状的标题化合物。
按照下列方法制备4α，10β-二乙酸基-2α-(4-氟苯甲酸基)-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧-19-降-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-(4R，5S)-噁唑烷羧酸酯将4α，10β-二乙酸基-5β，20-环氧-1β，2α-二羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧-19-降-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-(4R，5S)-噁唑烷羧酸酯190毫克于4cm3无水四氢呋喃中的溶液置于氩气氛中，在约-78℃依次加入0.38cm31.3M正丁基锂于己烷中的溶液和0.0585cm34-氟苯甲酰氯。在约-78℃搅拌溶液45分钟，随后在相同温度依次加入0.38cm31.3M正丁基锂的己烷溶液和0.0585cm34-氟苯甲酰氯。在约-78℃搅拌35分钟后加入1cm3NH4Cl饱和水溶液。在15分钟内使反应混合物升温至约20℃。倾析后，用1cm3乙酸乙酯萃取水相2次。用MgSO4干燥合并的有机相、过滤后在40℃减压(2.7千帕)浓缩至干。得到的245毫克黄色油状物在直径为2.5cm的硅胶(40克，0.063-0.2毫米)柱中借助MeOH-CH2Cl2(0.5/99.5～2.5/97.5V/V)洗脱混合物在大气压力下进行色谱提纯。合并仅含标题化合物的馏分并且在40℃减压(0.27千帕)浓缩至干。得到130毫克呈白色奶油夹心烤蛋白状的标题产物。
按下述方式制备4α，10β-二乙酸基-5α，20-环氧-1β，2α-二羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧-19-降-11-紫杉烯-13α基的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-(4R，5S)-噁唑烷羧酸酯在一个其特征如下的电解池中使4α，10β-二乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧-19-降-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-(4R，5S)-噁唑烷羧酸酯发生电化学还原-电池为被阳离子交换膜分隔为2个室的100cm3玻璃杯，-阴极为其表面约为4cm2的一层汞，-阳极为铂栅，-参比电极为饱和甘汞电极。
在阴极室内，被加入10cm3组成如下的溶液-4α，10β-二乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧-19-降-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-(4R，5S)-噁唑烷羧酸酯27.3毫克-四氟硼酸四乙铵 适量至0.15M/l-乙酸四乙铵 适量至0.05M/l-乙酸 适量至0.05M/l-甲醇 适量至10cm3在阳极室内，导入10cm3硫酸水溶液(0.1M)。
鼓泡通入氩气流10分钟以便使溶液除气，阴极的电势相对于参比电极被固定在-1.95伏，在电解全过程中，均保持有氩气流。
溶液电解进行54分钟，在此期间通过100库仑的电量。待于约35℃减压(0.27千帕)浓缩至干后，将残余物溶于10cm3乙酸乙酯与10cm3蒸馏水。于萃取和倾析之后，用5cm3乙酸乙酯萃取水相2次。合并有机相，用10cm30.2M(PH＝7)磷酸盐缓冲水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩至干。因此得到24毫克浅黄色奶油夹心烤蛋白，在4片硅胶薄层(Kieselgel60fF254，Merck；厚度0.25毫米)上借助MeOH/乙腈/CH2Cl2(5/5/90，V/V/V)洗脱剂混合物进行制备色谱提纯。于紫外定位(254纳米)与用MeOH/CH2Cl2(1/1，V/V)混合物洗脱与主要产物对应的区域后，在约40℃减压(0.27千帕)蒸发，得到9.6毫克呈白色奶油夹心烤蛋白状4α，10β-二乙酸基-5β，20-环氧-1β，2α-二羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-(4R，5S)恶唑烷羧酸酯。
按下列方法制备4α，10β-二乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代19-降-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-(4R，5S)-恶唑烷羧酸酯将1.8克4α，10β-二乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-9-氧代-7β-三氟甲磺酸酯-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-(4R，5S)恶唑烷羧酸酯于20cm3无水乙腈和4cm3无水四氢呋喃中的溶液置于氩气氛中，加入4克NaCl和300毫克粉状活化分子筛(4)。边搅拌边在氩气氛中于约80℃加热2小时，随后冷却至约20℃并且在配有硅藻土的烧结玻璃上过滤。在约40℃于减压(2.7千帕)下浓缩至于。因此得到4.9克棕黄色残余物，在直径为4.5cm的硅胶(40克，0.063-0.2毫米)柱中借助乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱剂混合物(0/100～10/90，V/V)于大气压下色谱提纯。合并仅含标题化合物的馏分并且在40℃下减压(0.27千帕)浓缩至干。得到1.35克呈白色奶油夹心烤蛋白的标题化合物。
按下列方式制备4α，10β-二乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-9-氧代-7β-三氟甲磺酸酯-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-(4R，5S)恶唑烷羧酸酯将3.85克4α，10β-二乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β，7β-二羟基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-(4R，5S)-噁唑烷羧酸酯于40cm3无水CH2Cl2中的溶液置于氩气氛中，加入1.3cm3吡啶与100毫克粉状活化分子筛(4)。将反应混合物冷却至约-30℃。缓慢加入1.2cm3三氟甲磺酸酐，在约0℃搅拌1小时。再次将其冷却至约-30℃，加入1.2cm3三氟甲磺酸酐，于约0℃搅拌1小时并且加入10cm3蒸馏水。再次使其升温至约20℃，在配有硅藻土的烧结玻璃上过滤。用50cm3乙酸乙酯/CH2Cl2(1∶1V/V)混合物清洗烧结玻璃。倾析分离水相，用10cm3CH2Cl2萃取。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤后在40℃减压(2.7千帕)浓缩至干。因此得到4.39克黄色固体，在直径为4.5cm的硅胶(350克，0.063-0.2毫米)柱中借助乙酸乙酯/CH2Cl2(0/100～5/95，V/V)洗脱剂混合物于大气压下进行色谱提纯。合并仅含标题化合物的馏分并且在40℃减压(0.27千帕)浓缩至干。得到4.07克呈白色奶油夹心烤蛋白状的标题化合物。
可以按照PCT WO9209589所述条件制备4α，10β-二乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β，7β-二羟基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-(4R，5S)-恶唑烷羧酸酯。
实施例2将4α-乙酸基-1β，2α-二羟基-5β，20-环氧-10β-甲氧乙酸基-9-氧代-7β-三乙基甲硅烷氧基-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-恶唑烷-5-(2R，4S，5R)-羧酸酯500毫克于7cm3四氢呋喃中的溶液置于氩气氛中搅拌，在约-78℃依次加入0.9cm31.4M正丁基锂于己烷中的溶液、279毫克3-三氟甲氧基苯甲酰氯。在45分钟内保持搅拌该溶液，随后加入被NH4Cl饱和的10cm3水溶液。在1小时内将反应介质升温至约20℃。将其倾入50cm3乙酸乙酯与50cm3饱和NH4Cl水溶液的混合物中。倾析分离水相，用乙酸乙酯50cm3萃取2次。用50cm3蒸馏水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤后在40℃减压(2.7千帕)浓缩至干。在直径为2厘米的硅胶(200克，0.063-0.2mm)柱中色谱提纯得到的620毫克白色奶油夹心烤蛋白(洗脱剂∶乙酸乙酯/环己烷10/90，V/V)，回收馏分30cm3。合并仅含标题化合物的馏分并且在40℃减压(2.7千帕)浓缩至干。得到244毫克呈白色奶油夹心烤蛋白状的4α-乙酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-10β-甲氧乙酸基-9-氧代-7β-三乙基甲硅烷氧基-2α-(3-三氟甲氧基苯甲酸基)-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-恶唑烷-5-(2R，4S，5R)羧酸酯。其特征如下质子核磁共振谱(400 MHz；CDCl3；δppm)0,59(q，J＝7,5Hz，6HSiCH2乙基)；0,94(t，J＝7,5Hz，9HCH3乙基)；1,08(s，9H(CH3)3)；1,19(s，3HCH3)；1,21(s，3HCH3)；1,62(s，1HOH 1)；1,67(s，3HCH3)；1,70(s，3HCH3)；1,83(s，3HCOCH3)；1,85和2,50(2mts，1HCH2于6)；2,08和2,19(2dd，J＝16和9Hz，1H单CH2于14)；3,53(s，3HOCH3)；3,73(d，J＝7Hz，1HH于3)；3,84(s，3HArOCH3)；4,07和4,22(2d，J＝8,5Hz，1H单CH2于20)；4,18(AB，J＝16Hz，2HOCOCH2O)；4,43(dd，J＝11和6,5Hz，1HH于7)；4,58(d，J＝5Hz，1HH于2′)；4,87(d宽，J＝10Hz，1HH于5)；5,43(mt，1HH于3′)；5,62(d，J＝7Hz，1HH和2)；6,07(t宽，J＝9Hz，1HH于13)；6,40(mt，1HH和5′)；6,46(s，1HH和10)；6,93(d，J＝8Hz，2H芳香，H，相邻于OCH3)；7,30～7,50(mt，7HH芳香H，和与OCH3处于间位的芳香氢)；7,49(d宽，J＝7,5Hz，1HH2位芳环上的4位氢)；7,53(t，J＝7,5Hz，1HH2位芳环上5位氢)；7,90(s宽，1HH2位芳环上的2位氢)；7,99(d，J＝7,5Hz，1HH2位芳环上的6位氢)。
向该化合物240毫克于4cm3CH2Cl2中的溶液在约20℃添加3.3cm3三乙胺-氢氟酸配合物。在约20℃搅拌4小时，加入10cm3CH2Cl2和50cm3饱和NaHCO3水溶液。倾析有机相，用NaCl饱和水溶液50cm3洗涤2次，随后用MgSO4干燥，过滤后在40℃减压(2.7千帕)浓缩至干。得到205毫克呈白色奶油夹心烤蛋白状的4α-乙酸基-1β，7β-二羟基-5β，20-环氧-10β-甲氧乙酸基-9-氧代-2α-(3-三氟甲氧基苯甲酸基)-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-恶唑烷-5-(2R，4S，5R)-羧酸酯，其特征如下质子核磁共振谱(400MHz，CDCl3，δ，ppm)1,06(s，9H(CH3)3)；1,24(s，3HCH3)；1,28(s，3HCH3)；1,56(s，3HCH3)；1,65(s，3HCH3)；1,85(s，3HCOCH3)；1,85和2,53(2mts，1H单CH2于6)；2,08和2,21(2dd，J＝16和9Hz，1H单nCH2于14)；2,35(mf，1HOH于1)；3,53(s，3HOCH3)；3,72(d，J＝7Hz，1HH于3)；3,83(s，3HArOCH3)；4,08和4,22(2d，J＝8，5Hz，1H单CH2于20)；4,25(AB，J＝16Hz，2HOCOCH2O)；4,37(dd，J＝11 et 8Hz，1HH于7)；4,58(d，J＝5Hz，1HH和2′)；4,90(d宽，J＝10Hz，1HH于5)；5,43(mt，1HH于3′)；5,62(d，J＝7Hz，1HH于2)；6,13(t宽，J＝9Hz，1HH于13)；6,31(s，1HH于10)；6,39(mt，1HH于5′)；6,93(d，J＝8Hz，2HH芳香H，相邻于OCH3)；7,30～7,50(mt，7HH芳香氢与处于OCH3间位的芳香H)；7,49(d宽，J＝7,5Hz，1HH2位芳环上的4位氢)；7,54(t，J＝7,5Hz，1HH2位芳环上的5位氢)；7,88(s宽，1H；H，2位芳环上的2位氢)；7,98(d，J＝7,5Hz，1HH2位芳环上的6位氢)。
200毫克该化合物于3cm3无水CH2Cl2与0.120cm3吡啶中的溶液被置于氩气氛中和约0℃下，滴加0.125cm3三氟甲磺酸酐。在约0℃搅拌所形成的橙色溶液20分钟，加入3cm3水和30cm3CH2Cl2。倾析有机相，用20cm3饱和NaCl水溶液洗涤2次，用MgSO4干燥，过滤后在40℃减压(2.7千帕)浓缩至干。得到的残余物233毫克在直径为2cm的硅胶(200克，0.063-0.2毫米)柱中进行色谱提纯(洗脱液CH2Cl2/MeOH，98/2，V/V)，得到10cm3馏分。合并仅含标题化合物的馏分，在40℃减压(2.7千帕)浓缩至干。得到192毫克呈白色奶油夹心烤蛋白状的4α-乙酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-10β-甲氧乙酸基-9-氧代-7β-三氟甲磺酸基-2α-(3-三氟甲氧基苯甲酸基)-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-恶唑烷-5-(2R，4S，5R)-羧酸酯，其特征如下质子核磁共振谱(400MHz，CDCl3，δppm)1,07(s，9H(CH3)3)；1,18(s，3HCH3)；1,20(s，3HCH3)；1,65(s，1HOH于1)；1,72(s，3HCH3)；1,84(s，3HCH3)；1,92(s，3HCOCH3)；2,07，2,10～2,25(分别为dd(J＝16和9Hz)和mt，1H单CH2于14)；2,10～2,25和2,83(2mts，1H单CH2于6)；3,52(s，3HOCH3)；3,83(s，3HArOCH3)；3,85(mt，1HH于3)；4,08 et 4,26(2d，J＝8,5Hz，1H单CH2于20)；4,14和4,22(2d，J＝16Hz，2HOCOCH2O)；4,56(d，J＝5Hz，1HH于2′)；4,86(d宽，J＝10Hz，1HH于5)；5,43(dd，J＝11和8Hz，1HH于7)；5,46(mt，1H；H于3′)；5,66(d，J＝7Hz，1HH于2)；6,06(t宽，J＝9Hz，1HH于13)；6,40(mt，1HH于5′)；6,63(s，1HH于10)；6,93(d，J＝8Hz，2HH芳香，相邻于OCH3)；de 7,30～7,50(mt，7H芳香氢与处于OCH3间位上的芳香氢)；7,50(d宽，J＝7,5Hz，1H2位芳环上的4位氢)；7,56(t，J＝7,5Hz，1H2位芳环上的5位氢)；7,89(s宽，1H2位芳环上的2位氢2)；7,99(d，J＝7,5Hz，1H2位芳环上的6位氢)。
将190毫克该化合物于3.2cm30.1N乙醇/HCl溶液中形成的溶液在约20℃搅拌20小时。在40℃减压(2.7千帕)浓缩至干。将粗产物溶于50cm3CH2Cl2和50cm3NaHCO3饱和水溶液。倾析分离有机相，用50cm3CH2Cl2萃取2次。合并有机相，用50cm3蒸馏水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在40℃减压(2.7千帕)浓缩至干。得到的175毫克白色奶油夹心烤蛋白在厚度为0.5毫米的硅胶片上被制备色谱提纯(洗脱剂CH2Cl2/MeOH，94/6，V/V)。得到66毫克4α-乙酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-10β-甲氧乙酸基-9-氧代-7β-三氟甲磺酸基-2α-(3-三氟甲氧苯甲酸基)-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)丙酸酯，呈白色奶油夹心烤蛋白状，其特征如下质子核磁共振谱(400MHz，CDCl3，δppm)1,22(s，3HCH3)；1,26(s，3HCH3)；1,37(s，9H(CH3)3)；1,72(s，1HOH于1)；1,91(s，3HCH3)；2,07(s，3HCH3)；2,26和2,89(2mts，1H，单CH2于6)；2,36(mt，2HCH2于 14)；2,37(s，3HCOCH3)；3,36(d，J＝5Hz，1HOH于2′)；3,54(s，3HOCH3)；3,97(d，J＝7,5Hz，1HH于3)；4,16和4,26(2d，J＝16Hz，2HOCOCH2O)；4,17和4,34(2d，J＝8,5Hz，1H单CH2于20)；4,62(d宽，J＝5Hz，1HH于2′)；4,94(d宽，J＝10Hz，1HH于5)；5,24(d宽，J＝10Hz，1HH于3′)；5,36(d，J＝10Hz，1HCONH)；5,49(dd，J＝11和8Hz，1HH于7)；5,73(d，J＝7Hz，1HH于2)；6,17(t宽，J＝9Hz，1HH于13)；6,73(s，1HH于10)；7,30～7,50(mt，5HH芳香；7,50(d宽，J＝7,5Hz，1H2位芳环上的4位氢)；7,57(t，J＝7,5Hz，1H2位芳环上的5位氢2)；7,99(s宽，1H2位芳环上的2位氢)；8,07(d，J＝7,5Hz，1H2位芳环上的6位氢)。
向该化合物66毫克于0.855cm3乙腈与0.085cm3四氢呋喃中的溶液依次添加200毫克粉状分子筛(4)与100毫克NaCl，在约75℃搅拌5小时，在约20℃加入75cm3CH2Cl2和50cm3NaCl饱和水溶液。倾析有机相，用40cm3NaCl饱和水溶液洗涤2次，随后用MgSO4干燥，过滤并在40℃减压(2.7千帕)浓缩至干。得到的110毫克残余物在厚度为0.5毫米的硅胶片上进行制备色谱提纯(洗脱液环己烷/乙酸乙酯，1/1，V/V)。得到30毫克4α-乙酸基-1β-羟基-5β，20-环氧-10β-甲氧乙酸基-7β，8-亚甲基-19-降-9-氧-2α-(3-三氟甲氧苯甲酸基)-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基胺基-2-羟基-4-苯基-(2R，3S)丙酸酯，其特征如下质子核磁共振谱(400MHz，CDCl3，δ于ppm)1,22(s，3HCH3)；1,25(s，3HCH3)；1,28(s，9H(CH3)3)；1,38(mt，1HH于7)；1,65和2,25(2mts，1H单CH2于19)；1,80(s，1HOH于1)；1,85(s，3HCH3)；2,09和2,45(分别为d和dt，J＝16Hz和J＝16和4Hz，1H单CH2于6)；2,32(mt，2HCH2于14)；2,32(s，3HCOCH3)；3,28(mf，1HH于2′)；3,49(s，3HOCH3)；4,00和4,27(2d，J＝8,5Hz，1H单CH2于20)；4,08(d，J＝7,5Hz，1HH于3)；4,18(AB，J＝16Hz，2HOCOCH2O)；4,57(s宽，1HH于2′)；4,72(d宽，J＝4Hz，1HH于5)；5,21(d宽，J＝10Hz，1HH于3′)；5,30(d，J＝10，1HCONH)；5,62(d，J＝7Hz，1HH于2)；6,19(t宽，J＝9Hz，1HH于13)；6,39(s，1HH于10)；7,25～7,50(mt，5HH芳香)；7,44(d宽J＝7,5Hz，1H2位芳环上的4位氢)；7,55(t，J＝7,5Hz，1H2位芳环上的5位氢)；7,99(s宽1H2位芳环上的2位氢2)；8,08(d，J＝7,5Hz，1H2位芳环上的6位氢)。
实施例3将由300毫克4α-乙酸基-2α-(3-氯苯甲酸基)-5β，20-环氧-1β-羟基-10β-甲氧乙酸基-9-氧-7β-三氟甲磺酸基-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基胺基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸酯、500毫克NaCl和100毫克活化分子筛(4A)于3cm3乙腈和0.6cm3四氢呋喃中形成的混合物回流加热3小时。冷却至约20℃后，在配有硅藻土的烧结玻璃上过滤。用5cm3水洗涤滤液，倾析有机相，用MgSO4干燥。在烧结玻璃上过滤后在约40℃减压(0.27千帕)浓缩至干。得到410毫克浅黄色奶油夹心烤蛋白，借助薄层制备色谱提纯〔12个制备片，Merck，Kieselgel 60F254；厚度0.25毫米；CH2Cl2中溶液活性沉淀；洗脱剂MeOH/CH2Cl2混合物(7/93，V/V)〕。用MeOH/CH2Cl2(10/90，V/V)洗提对应于主产物的区域后，用烧结玻璃过滤并且在约40℃减压(0.27千帕)蒸除溶剂，得到136.8毫克呈白色奶油夹心烤蛋白状4α-乙酸基-2α-(3-氯苯甲酸基)-5β，20-环氧-1β-羟基-10β-甲氧乙酸基-7，8β-亚甲基-9-氧-19-降-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基胺基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸酯，其特征如下质子核磁共振谱(400MHz；CDCl3δ于ppm)1,22(s，6HCH3)；1,26(s，9H(CH3)3)；1,37(mt，1HH于7)；1,67和2,34(2mts，1H单CH2于19)；1,78(s，1HOH于1)；1,85(s，3HCH3)；2,10和2,44(分别为d和dt，J＝16Hz和J＝16和4Hz，1H单CH2于6)；2,23(mt，2HCH2于14)；2,34(s，3HCOCH3)；3,26(mt，1HOH于2′)；3,49(s，3HOCH3)；3,98和4,27(2d，J＝8,5Hz，1H单CH2于20)；4,07(d，J＝7,5Hz，1HH于3)；4,15和4,22(2d，J＝16Hz，2HOCOCH2O)；4,57(mt，1HH于2′)；4,73(d宽，J＝4Hz，1HH于5)；5,22(d宽J＝10Hz，1HH于3′)；5,30(d，J＝10Hz，1HCONH)；5,60(d，J＝7Hz，1HH于2)；6,20(t宽，J＝9Hz，1HH于13)；6,40(s，1HH10)；7,20～7,50(mt，5HH芳香)；7,44(t，J＝7,5Hz，1H2位芳环上的5位氢)；7,57(d宽，J＝7,5Hz，1H2位芳环上的4位氢)；8,02(d，J＝7,5Hz，1H2位芳环上的6位氢)；8,14(s宽，1H2位芳环上的2位氢)。
将770毫克4α-乙酸基-2α-(3-氯苯甲酸基)-5β，20-环氧-1β-羟基-9-氧-7β-三氟甲磺酸基-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)4-苯基-1，3-噁唑烷-5-(2R，4S，5R)-羧酸酯于20cm30.1N盐酸的乙醇溶液中形成的溶液在约5℃搅拌16小时。用50cm3CH2Cl2稀释，用蒸馏水10cm3洗涤2次。用10cm3CH2Cl2萃取水相，合并有机相，用MgSO4干燥。在约40℃减压浓缩(0.27千帕)经过烧结玻璃过滤的滤液。得到710毫克黄色固体。在直径为2厘米的硅胶(50克，0.063-0.2毫米)柱中在大气压下借助洗脱剂乙酸乙酯/CH2Cl2(10/90-20/80，V/V)进行色谱提纯，得到10cm3馏分，合并仅含所需化合物的馏分并在40℃减压(0.27千帕)浓缩至干2小时。得到594毫克呈浅黄色奶油夹心烤蛋白状的4α-乙酸基-2α-(3-氯苯甲酸基)-5β，20-环氧-1β-羟基-10β-甲氧乙酸基-9-氧-7β-三氟甲磺酸基-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸酯，其特征如下
质子核磁共振谱(400MHz；CDCl3δppm)1,23(s，3HCH3)；1,24(s，3HCH3)；1,38(s，9H(CH3)3)；1,68(s，1HOH于1)；1,90(s，3HCH3)；2,08(s，3HCH3)；2,26和2,88(2mts，1H单CH2于6)；2,31(mt，2HCH2于14)；2,41(s，3HCOCH3)；3,35(mt，1HOH于2′)；3,54(s，3HOCH3)；3,95(d，J＝7,5Hz，1HH于3)；4,15和4,35(2d，J＝8,5Hz，1H单CH2于20)；4,16和4,25(2d，J＝16Hz，2HOCOCH2O)；4,64(mt，1HH于2′)；4,95(d宽，J＝10Hz，1HH于5)；5,26(d宽J＝10Hz，1HH于3′)；5,37(d，J＝10Hz，1HCONH)；5,48(dd，J＝10,5和8Hz，1HH于7)；5,70(d，J＝7Hz，1HH于2)；6,19(t宽，J＝9Hz，1HH于13)；6,73(s，1HH于10)；de7,30～7,50(mt，5HH芳香)；7,48(t，J＝7,5Hz，1H2位芳环上的5位氢)；7,62(d宽J＝7,5Hz，1H2位芳环上的4位氢)；8,00(d，J＝7,5Hz，1HH2位芳环上的6位氢)；8,11(s宽，1H2位芳环上的2位氢)。
向680毫克4α-乙酸基-2α-(3-氯苯甲酸基)-5β，20-环氧-1β，7β-二羟基-9-氧-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5-(2R，4S，5R)-羧酸酯于7cm3CH2Cl2与0.43cm3无水吡啶中的溶液在约20℃添加粉状分子筛4A。向如此得到的悬浮液中在约-30℃和惰性氩气中加入0.445cm3三氟甲磺酸酐。于1小时内使其温度升至约20℃，依次加入5cm3蒸馏水和5cm3CH2Cl2，随后在配有硅藻土的烧结玻璃上过滤分子筛。倾析后，用5cm3CH2Cl2萃取水相2次。合并有机相，用MgSO4干燥，用烧结玻璃过滤，在约40℃减压(0.27千帕)浓缩至干。得到的1.13克褐色奶油夹心烤蛋白状产物在直径为2cm的硅胶(60克，0.063-0.2毫米)柱在大气压下进行色谱提纯〔洗脱剂乙酸乙酯/CH2Cl2，0/100-10/90，V/V)，得到10cm3馏分。合并仅含所需产物的馏分并且在40℃减压(0.27千帕)浓缩至干2小时。得到762毫克黄橙色奶油夹心烤蛋白状4α-乙酸基-2α-(3-氯苯甲酸基)-5β，20-环氧-1β-羟基-9-氧-7β-三氟甲磺酸基-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5-(2R，4S，5R)-羟酸酯，其特征如下质子核磁共振谱(400MHz；CDCl3；δppm)1,08(s，9H(CH3)3)；1,20(s，6HCH3)；1,61(s，1HOH于1)；1,71(s，3HCH3)；1,85(s，3HCH3)；1,95(s，3HCOCH3)；2,08和2,10～2,30(分别为dd(J＝16和9Hz)和mt，1H单CH2于14)；2,10～2,30和2,84(2mts，1H单CH2于6)；3,53(s，3HOCH3)；3,85(s，3HArOCH3)；3,85(mt，1HH于3)；4,09和4,28(2d，J＝8，5Hz，1H单CH2于20)；4,15和4,23(2d，J＝16Hz，2HOCOCH2O)；4,58(d，J＝5Hz，1HH于2′)；4,87(d宽，J＝10Hz，1HH于5)；5,42(dd，J＝10和7Hz，1HH于7)；5,45(mt，1HH于3′)；5,65(d，J＝7Hz，1HH于2)；6,06(t宽，J＝9Hz，1HH于13)；6,42(mt，1HH于5′)；6,61(s，1HH于10)；6,94(d，J＝8,5Hz，2HH aromatiques en ortho du OCH3)；7,30～7,50(mt，8H芳香氢和与OCH3处于间位的芳香氢)；7,45(t，J＝7,5Hz，1H2位芳环上的5位氢)；7,62(d宽，J＝7,5Hz，1H2位芳环上的4位氢)；7,92(d，J＝7,5Hz，1H2位芳环上的6位氢)；8,01(s宽，1H2位芳环上的2位氢)。
800毫克4α-乙酸基-2α-(3-氯苯甲酸基)-5α，20-环氧-1β-羟基-9-氧-7β-三乙基甲硅烷氧基-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5-(2R，4S，5R)-羧酸酯于8cm3CH2Cl2中的溶液被保持在氩气氛中，于约0℃滴加8.5cm3氢氟酸/三乙胺(3HF·Et3N)配合物。在0℃搅拌4小时，随后用20cm3CH2Cl2稀释，将其倾入40cm3NaHCO3饱和水溶液，保持在约0℃。倾析后，用30cm3CH2Cl2萃取水相3次。用MgSO4干燥合并的有机相。用烧结玻璃过滤，在约40℃减压(0.27千帕)浓缩。得到781毫克浅黄色奶油夹心烤蛋白，在直径为3.5厘米的硅胶(100克，0.063-0.2毫米)柱中在大气压下进行色谱提纯(洗脱剂EtOAC/CH2Cl2，25/75，V/V)得到15cm3馏分。合并仅含所需产物的馏分，在40℃减压(0.27千帕)浓缩至干2小时，得到686毫克白色奶油夹心烤蛋白状4α-乙酸基-2α-(3-氯苯甲酸基)-5β，20-环氧-1β，7β-二羟基-9-氧-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5-(2R，4S，5R)-羧酸酯，其特征在于质子核磁共振谱(400MHz；CDCl3；δppm)1,08(s，9H(CH3)3)；1,12(s，3HCH3)；1,25(s，3HCH3)；1,58(s，3HCH3)；1,64(s，1HOH于1)；1,66(s，3HCH3)；1,86和2,54(2mts，1H单CH2于6)；1,88(s，3HCOCH3)；2,08和2,21(2dd，J＝16和9Hz，1H单CH214)；2,32(d，J＝4Hz，1HOH于7)；3,54(s，3HOCH3)；3,71(d，J＝7Hz，1HH3)；3,83(s，3HArOCH3)；4,08和4,24(2d，J＝8,5Hz，1H单CH2于20)；4,26(ABlimite，J＝16Hz，2HOCOCH2O)；4,37(mt，1HH于7)；4,61(d，J＝5Hz，1HH于2′)；4,91(d宽，J＝10Hz，1HH于5)；5,43(mt，1HH于3′)；5,60(d，J＝7Hz，1HH于2)；6,14(t宽，J＝9Hz，1HH于13)；6,30(s，1HH于10)；6,40(mt，1HH于5′)；6,94(d，J＝8,5Hz，2H芳香H，相邻于tho du OCH3)；de 7,30～7,50(mt，8H芳香H和与OCH3处于间位的芳香H)；7,45(t，J＝7,5Hz，1H2位芳环上的5位氢)；7,61(d宽，J＝7,5Hz，1H2位芳环上的4位氢2)；7,92(d，J＝7,5Hz，1H2位芳环上的6位氢12)；8,03(s宽1H2位芳环上的2位氢n2)。
2.5克4α-乙酸基-1β，2α-二羟基-5β，20-环氧-10β-甲氧乙酸基-9-氧-7β-三乙基甲硅烷氧基-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5-(2R，4S，5R)-羧酸酯于25cm3四氢呋喃中的溶液被搅拌并且被置于氩气中，依次在约-78℃加入3.90cm31.6M正丁基锂的己烷溶液和0.8cm3间氯苯甲酰氯。在约-78℃搅拌45分钟，随后加入10cm3NH4Cl饱和水溶液。在1小时内使其升温至约20℃，用20cm3乙酸乙酯稀释。倾析分离水相，用乙酸乙酯10cm3萃取2次。合并有机相，用10cm3蒸馏水洗涤，用MgSO4干燥。过滤后于40℃减压(2.7千帕)浓缩至干。得到的3.47克浅黄色奶油夹心烤蛋白在直径为5厘米的硅胶(250克，0.063-0.2毫米)柱中被色谱提纯(洗脱剂EtOAC/CH2Cl2，3/97-10/90，V/V)，得到15cm3馏分。合并仅含所需产物的馏分，在40℃减压(2.7千帕)浓缩至干，得到1.41克4α-乙酸基-2α-(3-氯苯甲酸基)-5β，20-环氧-1β-羟基-9-氧-7β-三乙基甲硅烷氧基-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5-(2R，4S，5R)-羧酸酯，呈白色奶油夹心烤蛋白状，其特征如下质子核磁共振谱(400MHz；CDCl3；δppm)0,60(q，J＝7,5Hz，6HSiCH2乙基)；0,95(t，J＝7,5Hz，9HCH3乙基)；1,08(s，9H(CH3)3)；1,19(s，3HCH3)；1,21(s，3HCH3)；1,62(s，1HOH于1)；1,65(s，3HCH3)；1,70(s，3HCH3)；1,85(s，3HCOCH3)；1,85和2,51(2mts，1H单CH2于6)；2,08和2,19(2dd，J＝16和9Hz，1H单CH2于14)；3,53(s，3HOCH3)；3,71(d，J＝7,5Hz，1HH于3)；3,84(s，3HArOCH3)；4,07和4,24(2d，J＝8,5Hz，1H单CH2于20)；4,15和4,22(2d，J＝16Hz，2HOCOCH2O)；4,42(dd，J＝10和6Hz，1HH于7)；4,60(d，J＝5Hz，1HH于2′)；4,88(d宽，J＝10Hz，1HH于5)；5,42(mt，1HH于3′)；5,60(d，J＝7,5Hz，1HHen2)；6,08(t宽，J＝9Hz，1HH于13)；6,40(mt，1HH于5′)；6,45(s，1HH于10)；6,93(d，J＝8,5Hz，2H芳香氢，相邻于OCH3)；7,30～7,50(mt，8H芳香H和与OCH3处于间位的芳香H以及2位芳环上的5位氢)；7,61(d宽，J＝7,5Hz，1H2位芳环上的4位氢)；7,94(d，J＝7,5Hz，1H2位芳环上的6位氢)；8,03(s宽，1H2位芳环上的2位氢)。
可以按照PCT WO94/20484所述条件制备4α-乙酸基-1β，2α-二羟基-5β，20-环氧-10β-甲氧乙酸基-9-氧-7β-三乙基甲硅烷氧基-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5-(2R，4S，5R)-羧酸酯。
通式(I)所示新型化合物对于不正常的细胞增殖能够产生显著常的抑制活性并且对于具有与不正常的细胞增殖相关的病症的患者疗效明显。这些病症包括不同组织和/或器官中恶性细胞或非恶性细的不正常增殖，这些组织和/器官非限制性地包括肌肉组织，骨组织或结缔组织、皮肤、脑、肺、性器官、淋巴或肾系统、乳房细胞或血细胞、肝、消化器官、甲状腺或肾上腺、胰腺。这些疾病还包括牛皮癣、肿瘤、卵巢癌、乳腺癌、脑癌、前列腺癌、结肠癌、肾癌或睾丸癌、Kaposi肉瘤、胆管癌、绒毛膜癌、成神经细胞瘤、Wilms肿瘤、Hodgkin病、黑素瘤、骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、急性或慢性颗粒细胞淋巴瘤。本发明新化合物尤其适用于治疗卵巢癌。本发明化合物可被用于防止或阻抑这些病症的发作或复发或者用于治疗这些病症。
本发明化合物可依据选定的给药途径以不同剂型向患者给药，其中以非肠给药为佳。非肠道给药包括静脉内、腹膜内、肌肉或皮下给药。更为优选的是腹膜内或静脉内给药。
本发明还包括含有其有得足以对人与兽类产生治疗作用的至少一种通式(I)所示化合物的药物组合物。可以按照常规方法、采用一种或多种药物可接受的助剂、载体或赋形剂制备该组合物。适宜的载体包括稀释剂、无菌水介质与不同的非毒性溶剂。优选地，该组合物呈水溶液或悬浮液、注射液形式，其中可以含有乳化剂、着色剂、防腐剂或稳定剂。
可以依据产物的溶解性与化学特性、给药具体方式和有经验的药剂实践来选定助剂或赋形剂。
对于非肠道给药来说，人们使用无菌水或非水溶液或悬浮液。为了制备非水溶液或悬浮液，可以采用天然植物油如橄榄油、芝麻油或石蜡油或可注射的有机酯类如油酸乙酯。无菌水溶液由药物可接受的盐水溶液构成的溶液组成、适合静脉内注射的水溶液的PH易于被调节并且可以，例如通过足够量的NaCl或葡萄糖实现等渗状态。可以通过加热或不改变组成的任何其它方式完成消毒过程。
所有进入本发明组合物的化合物相对于所用数量来说都必须是纯态的和无毒性的。
组合物可以含有至少0.01％治疗活性化合物。组合物中活性组分含量为适宜的规定剂量。优选地，组合物被制成其均一剂量含有约0.01-1000毫克活性组分并适合于非肠道给药的剂型。
这一治疗过程可以伴随着其它治疗过程同时进行，它们包括抗新生物形成药物、单克隆抗体、免疫疗法或放射疗法或生物响应改性剂。这些响应改性剂非限制性地包括淋巴细胞活素与细胞活素如内白细胞素、干扰素(α、β或δ)与TNF。其它适用于治疗由于细胞不正常增殖而发生的疾病的化疗剂非限制地包括烷基化剂如氮芥例如氮芥、苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺与苯丁酸氮芥、烷基磺酸酯如马利兰，亚硝基脲如亚硝脲氮芥，罗氮芥、司莫司汀与链佐星，三氮烯如氮烯唑胺、抗代谢物如叶酸类似物例如氨甲喋呤、嘧啶类似物如氟尿嘧啶、阿糖胞苷、嘌呤类似物如巯基嘌呤与硫代鸟嘌呤，天然产物如长春花生物碱例如长春花碱、长春新碱与Vendesine，表鬼臼毒如依托泊甙与替尼泊甙，抗菌素如达克霉素、道诺红霉素、阿霉素、争光霉素、褶皱霉素与丝裂素，酶如天门冬酰胺酶，各类试剂如铂的共价配合物如二氨二氯络铂，被取代脲如羟基脲，甲基肼的衍生物如甲基苄肼，肾上腺皮质类抑制剂如米托坦与氨基导眠能，激素与拮抗物如肾上腺皮质类固醇类如脱氢可的松，黄体制剂如羟基黄体酮的己酸酯、甲氧基黄体酮的乙酸酯与甲地孕酮的乙酸酯，雌情激素如二乙基己烯雌酚与乙炔基雌二醇，抗雌情激素如他莫昔芬，雄性激素如睾酮丙酸酯与氟氧睾酮。
实施本发明方法所用的剂量可以产生预防或最大治疗响应的效果。该剂量依据给药剂型，具体选有的化合物与待治疗的客体自身的特征而变化。一般情况下，该剂量能够有效地治疗细胞不正常增殖引起的各种疾病。本发明化合物可以经常与必要地被施用以便产生所需的治疗效果。一些患者可以对较大或较小剂量作出迅速反应，尔后需要维持较少剂量或根本不需要维持剂量。一般地，于治疗初始阶段使用较少剂量，必要时，逐渐加大剂量直至产生最佳效果为止。对于其它患者来说，有必要每日施用保持剂量1-8次，依据目标患者的生理需要而定，以1-4次为佳。对于特定患者来说，同样可以每日给药1-2次。
人用药剂量通常为0.01-200毫克/千克。对于腹膜内给药来说，剂量范围通常为0.1-100毫克/克，以0.5-50毫克/千克为佳，更为具体地为1-10毫克/千克。对于静脉内给药来说，剂量范围通常为0.1-50毫克/千克，以0.1-5毫克/千克为佳，更为具体地为1-2毫克/千克，以0.1-5毫克/千克为佳，更为具体地为1-2毫克/千克。最佳剂量的选用当然取决于对给药途径、患者体重、健康状况、年龄与所有可能影响治疗效果的因素的全面考虑。
下面实施例给出本发明的一种组合物。
实施例将40毫克实施例1获得的产物溶于1cm3Emulphor El620与1cm3乙醇中，随后用18cm3生理盐水稀释。
该组合物借助导入生理盐水以输液方式给药1小时。
权利要求
1.下列通式所示的新型紫杉胺 式中Ar代表芳基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基或C3 -6环烯基，R代表氢原子或烷基，烷氧乙酰基或链烷酰基，R1代表苯甲酰基，噻吩甲酰或糠酰基或基团R2-O-CO-，其中R2代表-C1-8直链或支链烷基，C2-8链烯基，C3-8炔基、C3- 6环烷基，C4-6环烯基或C7-11二环烷基，这些基团可以被下列基团取代一个或多个选自卤原子和羟基，C1-4烷氧基，其烷基部分含1-4碳原子的二烷基胺基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪基-1(可以在4位被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代)，C3-6环烷基，C4-6环烯基，苯基，氰基，羧基或其中烷基部分含1-4个碳原子的烷氧羰基，-或可以被1个或多个下列基团取代的苯基卤原子与C1-4烷基、C1-4烷氧基，或可以被一个或多个C1-4烷基取代的饱和或不饱和4-6员杂环基R3代表-C1-8直链或支链烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，C4-6环烯基或C7-11二环烷基，这些基团可被一个或多个选自下列基团的取代基取代卤原子，羟基，C1-4烷氧基、其中烷基部分含1-4个碳原子的二烷基氨基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪基-1(其4位可以被C1-4烷基或其烷基部分含1-4个碳原子的苯基烷基取代)，C3-6环烷基，C4-6环烯基，可被取代的苯基、氰基、羧基或其中烷基含有1-4个碳原子的烷氧羰基，-或可被一个或多个选自卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基取代的芳基，条件是R3不得代表未被取代的苯基。-或C4-6员饱和或不饱和并且可能被一个或多个C1-4烷基取代的含氮杂环基，条件是环烷基、环烯基或二环烷基可被一个或多个C1-4烷基取代。
2.按照权利要求1的新型紫杉胺，其中R与R1如权利要求1所限定，Ar与R3代表可以被1个或多个下列基团取代的苯基或α-或β-萘基卤(氟、氯、溴、碘)原子，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳烷基，烷氧基，烷基硫，芳氧基，芳硫基，羟基，羟烷基，巯基，甲酰基，酰基，酰氨基，芳酰氨基，烷氧羰基胺基，氨基，烷基胺基，二烷基胺基，羧基，烷氧羰基，氨基甲酰，二烷基氨基甲酰，氰基，硝基，叠氮基、三氟甲氧基和三氟甲基，条件是烷基与其它基团的烷基部分含1-4个碳原子，链烯基与炔基含2-8个碳并且芳基为苯基或α-或-萘基，R3不得代表未被取代的苯基，Ar与R3代表的杂环基为5员并且含有一个或多个相同或不同的下列原子的芳香杂环基氮原子，氧原子或硫原子，该杂环基可以被一个或多个相同或不同的下列取代基取代卤(氟、氯、溴、碘)原子与C1-4烷基，C6-10芳基，C1 -4烷氧基，C6-10芳氧基，氨基，C1-4烷基胺基，其中每一烷基部分含1-4个碳原子的二烷基氨基，C1-4酰基胺基，C1-4烷氧羰基胺基，C1-4酰基，C6-10芳基羰基，氰基，羧基，氨基甲酰，C1-4烷基氨甲酰基，二C1-4烷基氨甲酰基，C1-4烷氧羰基。
3.按照权利要求1的新型紫杉胺，其中R与R1如权利要求1所限定，Ar代表苯基，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，它们可被1个或多个相同或不同选自下列基团或原子的取代基取代卤原子与烷基，烷氧基，氨基，烷基胺基，二烷基氨基，酰胺基，烷氧羰基胺基与三氟甲基，R3代表被1个或多个相同或不同选自下列基团的取代基取代的苯基；卤原子，烷基、烷氧基，氨基，烷基胺基，二烷基胺基，酰胺基，烷氧羰基胺基与三氟甲基。
4.制备权利要求1，2或3中任一项的新型紫杉胺的方法，其特征在于通式(II)所示产物借助通式(III)所示酸或其活化衍生物被酯化成通式(IV)所示产物 式中Ar与R1如权利要求1，2或3限定，R4代表氢原子，R5代表羟基官能团的保护基，或R4与R5共同构成5或6员饱和杂环，G1代表链烷酰基，烷氧乙酰基或烷基或羟基官能团的保护基R3-CO-OH(III)式中R3如权利要求1，2或3定义， 式中Ar，R1、R3、R4、R5与G1如上限定，其中当R4代表氢原子时、R5保护基被氢置换或者当R4与R5共同形成一5或6员饱和杂环时、R4与R5以及G1可能被氢原子置换导致经过可能的，依据R1，R4与R5的定义，下列通式所示产物而形成通式(I)所示产物 式中R如上所限定，借助苯甲酰氯、噻吩甲酰氯或糠酰氯或下列通式所示产物将其酰化R2-O-CO-X(VI)式中R2如上限定，X代表卤原子或基团-O-R2或-O-CO-O-R2。
5.按照权利要求4的方法，其特征在于化合物(II)的酯化反应通过使以呈卤化物形式为佳的通式(III)所示酸与借助碱金属烷基化物预先经过金属取代处理的化合物(II)在诸如醚之类惰性有机溶剂中于低于-50℃进行反应来完成。
6.按照权利要求4的方法，其特征在于羟基保护基被氢原子置换的反应按照下列方式进行1)当R4代表氢原子时，R5如上定义，G1代表链烷酰基、烷氧乙酰基、烷基，可以通过用以单独或混合物形式存在的无机酸(盐酸，硫酸，氢氟酸)或有机酸(乙酸、甲磺酸，三氟甲磺酸，对甲苯磺酸)在选自醇、醚、酯、脂族烃、卤代脂族烃、芳香烃或腈于-10～60℃下处理通式(IV)所示化合物来进行，2)当R4与R5共同形成下列通式所示饱和杂环时 式中R1如权利要求1、2或3中任一项所定义并且与R7可以相同或不同，代表氢原子或C1-4烷基，或其中烷基部分含1-4个碳原子和其中芳基部分优选地代表可被一个或多个C1-4烷氧基取代的苯基的芳烷基，或者优选地代表可被一个或多个C1-4烷氧基取代的苯基的芳基，或者R6代表C1-4烷氧基或三卤代甲基或可被三卤代甲基取代的苯基，R7代表氢原子，或者R6和R7与它们连接的碳原子共同形成4-7员环，G1代表乙酰基或烷基，依据R1、R6与R7的定义，可以按下述方式进行a)当R1代表叔丁氧羰基时，R6与R7可以相同或不同，代表烷基或芳烷基或芳基，或R6代表三卤代甲基或被三卤代甲基取代的苯基，R7代表氢原子，或者R6与R7共同形成4-7员环，在有机溶剂如醇中用无机或有机酸处理通式(IV)所示产物得到的通式(V)所示产物借助通式(VI)所示化合物被酰化；b)当R1代表苯甲酰基或其中R2如上定义的R2-O-CO-时，R6代表氢原子或C1-4烷氧基或被1个或多个C1-4烷氧基取代的苯基，R7代表氢原子，在单独或以混合物形式按照催化用量或化学计量被使用的无机酸(盐酸、硫酸)或有机酸(乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸)存在下在选自醇、醚、酯、脂肪烃、卤代脂肪烃与芳烃的有机溶剂中在-10～60℃处理化合物(IV)；3)当G1代表烷氧乙酰基，R4与R5如1)中定义时，首先在1)所述酸性条件下用氢置换保护基R5，随后用氢原子通过碱性介质借助氨或肼处理或通过卤化锌的作用在不触及分子中其余部分的条件下置换保护基G1；4)当G1代表烷氧乙酰基、R4与R5如2-a)所定义时，可以通过碱性介质处理或卤化锌处理在3)所述条件下置换保护基G1，随后在2-a)所述酰化与去除保护的条件下处理所形成的产物(V)；5)若G1代表烷氧乙酰基而R4与R5如2-b)所述，则可以通过用碱性介质或锌的卤化物在3)所述条件下进行处理来置换保护基G1，随后在2-b)所述条件下处理所得到的产物。
7.制备权利要求1，2或3中任一项的化合物的方法，其特征在于新型化合物(I)可以通过酯化产物(XV)获得 其中Ar、R1如权利要求1，2或3中任一项所定义，R4、R5与G1如权利要求4限定，G2代表选自三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基或三芳基甲硅烷基的羟基保护基，其中烷基部分含1-4个碳原子，芳基部分为苯基，酯化反应借助酸R3-CO-OH(III)(R3如权利要求1，2或3中任一项所述)进行以便获得化合物(XVI) 式中Ar、R1、R3、R4、R5、G1与G2如上限定，用氢原子选择性置换保护基G2以便得到下列通式所示化合物 式中Ar、R1、R3、R4、R5与G1如上所述，该化合物借助三氟甲磺酸衍生物如N-苯基三氟甲磺酰亚胺或酐的作用被转化为通式(XVIII)所示产物 式中Ar、R1、R3、R4、R5与G1如上限定，其中R5或R4与R5所示保护基被氢原子置换后形成通式(XIX)所示化合物 式中Ar、R1、R3与G1如上限定，该化合物通过碱金属卤化物、或碱金属叠氮化物或季铵盐或碱金属磷酸盐的作用形成其中R代表乙酰基、烷氧乙酰基或烷基的权利要求1，2或3中任一项的化合物，它可以被转化为其中R代表羟基的权利要求1，2或3中任一项的化合物。
8.通式II所示的化合物 式中Ar与R1如权利要求1，2或3中任一项限定，R4代表氢原子，R5代表羟基官能团的保护基，或R4与R5共同构成5或6员饱和杂环，G1代表链烷酰基，烷氧乙酰基或烷基或羟基官能团保护基。
9.按照权利要求8的新型化合物，其特征在于Ar与R1如权利要求1，2或3中任一项所限定，当R4代表氢原子时，R5优选代表甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、苄氧甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、(β-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基或四氢吡喃基，当R4与R5共同形成杂环时，该环为可以在2-位单取代或双取代的恶唑烷环，G1代表链烷酰基，烷氧乙酰基或烷基或羟基保护基。
10.制备权利要求8或9的化合物的方法，其特征在于在由可溶于有机溶剂或水-有机混合物中的季铵盐构成的电解液中在受控电势下电解还原下列通式所示化合物 式中Ar，R1与R4如权利要求1，2，3或4所限定，R5如权利要求4定义并且可代表氢原子，G’1代表氢原子、链烷酰基、烷氧乙酰基或烷基或羟基保护基。
11.药物组合物，其特征在于含有至少一种权利要求1，2或3中任一项的化合物，该化合物与一种或多种呈惰性或生理活性的药物可接受的化合物相结合。
全文摘要
通式(I)所示的新型紫杉胺，其制备方法与含该化合物的药物组合物。该化合物呈现突出的抗肿瘤活性，Ar代表芳基，烷基，链烯基、环烷基或环烯基，R代表氢原子或链烷酰基、烷氧乙酰基或烷基，R
文档编号C07D305/14GK1134700SQ9419407
公开日1996年10月30日 申请日期1994年11月7日 优先权日1993年11月8日
发明者H·布查德, J·D·博尔特, A·康默克, J·P·普利加尼 申请人:罗纳-布朗克·罗莱尔股份有限公司