治疗与5ht的制作方法

专利名称：治疗与5ht的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗与5HT2B受体有关病症的方法，而且，本申请在下文中公开了式XI和XII的新的化合物。
背景技术：
本发明涉及患有或易患与5-HT2B受体调节有关病症的哺乳动物的治疗方法。
阻断血清素受体已经显示，它会产生许多有利的药理学效果，包括从疾病状态如高血压、抑郁、焦虑等病态的复原；见US5,141,944。Nelson等人，神经传导受体的心理药理学和生物化学(Psychopharm.andBiochem.of Neurotr.Rec.)eds.H.I.Yamamura等人，Elsevier/NorthHolland Inc.，p325，也已证实有多种血清素识别部位。血清素受体总类称为5-HT受体。具体的5-HT受体部位包括5-HT1A，5-HT1B，5-HT1D，5-HT2A，5-HT2B，5-HT2C，5-HT3，和5-HT4部位。这些受体中每个都传递某种生理作用。见Leonard，B.E.，国际临床心理药理学(Intern.Clin.Psychopharm.)713-31(1992)。
本发明提供用在5-HT2B有活性的化合物治疗或预防与5-HT2B有关的病症。另外，本发明还提供有选择地阻断5-HT2B受体的方法。此外，本发明还提供阻断人类5-HT2B受体的方法。5-HT2B受体活性化合物提供使5-HT2B受体特征化的有用工具。
本发明提供了一组5-HT2B受体拮抗剂化合物。申请人发现这些化合物是血清素诱发的结肠收缩的有竞争力的抑制剂。因此，本发明提供能够使胃肠能动性正常化的化合物，而且，该化合物对于治疗肠功能障碍是有用的。
申请人还发现，5-HT2B受体位于鼠的肺、胃底、子宫、膀胱和结肠。5-HT2B受体位于人体内令人感兴趣的部位包括但不仅限于脑和血管。因此，能够用调节5-HT2B受体的化合物治疗的病症包括，例如，精神病，抑郁，焦虑症，子宫疾病如子宫内膜异位，子宫纤维变性和其它不正常的子宫收缩，恐慌攻击，偏头痛，饮食疾病，季节性疾病，结核病，心血管病如血栓形成，高血压，心绞痛，血管痉挛和其它血管闭合病，失禁，膀胱功能障碍，呼吸/气道疾病如哮喘等。
本发明概要本发明提供患有或易患与功能不良或失常的5-HT2B受体刺激有关病症的哺乳动物的治疗方法，包括施用有效量的化合物，该化合物作为兴奋剂或局部兴奋剂或拮抗剂与5-HT2B受体相互作用，并选自式I-X的化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物。
式I化合物 其中Q是氢或(CHR2)R4；R1是氢或C1-C3烷基；R2是氢或C1-C3烷基；R3是氢或C1-C3烷基；R4是C5-C8环烷基，取代的C5-C8环烷基，C5-C8环烯基，取代的C5-C8环烯基，双环或取代的双环；A是选自下列基团 其中R6和R7分别为氢，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，卤，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C2-C6)链烯基，COR5，C1-C10链烷酰基，CO2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，-SR5，或OR5；m是1或2；R5独立地为氢或C1-C4烷基；R5’是C1-C4烷基；R8独立地选自R6，取代的C3-C8环烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8环烯基，取代的C5-C8环烯基，C5-C8环烯基-(C1-C3)烷基，C7-C20芳烷基；或R6和R7与A基团的碳原子一起形成5-8元碳环；式II化合物 其中R8选自氢，C1-C6烷基，C2-C6烯基，卤，卤代(C2-C6)烷基，卤代(C2-C6)链烯基，COR5，C1-C10链烷酰基，CO2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，-SR5，OR5，取代的C3-C8环烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8环烯基，取代的C5-C8环烯基，C5-C8环烯基-(C1-C3)烷基，和C7-C20芳烷基；R5独立地为氢或C1-C4烷基；
R5’是C1-C4烷基；R9和R10分别选自氢，C1-C6烷基，取代的C3-C8环烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8环烯基-(C1-C3)烷基，C7-C20芳烷基；R11选自C1-C4烷基，OR5’，氟，溴，碘，和氯；R12’选自氢和C1-C4烷基；式III化合物 其中R12是C1-C4烷基和烯丙基；R13是-O-或-N(R15)-；R15是氢或C1-C4烷基；R14是C1-C4烷基，羟基C1-C4烷基，C3-C7环烷基，和被羟基或甲氧基取代的C3-C7环烷基；式IV化合物 其中R15’是C1-C4烷基；R16是烯丙基或C1-C4直链烷基；R17是氢或C1-C4直链烷基；R18是氢，C1-C4烷基，羟基，或C1-C4烷氧基；m’是0、1、2、或3；式V化合物 其中R19是C1-C4烷基；R20是烯丙基或C1-C4直链烷基；R21是氢或C1-C4直链烷基；R22是吡啶基或咪唑基；alk是从直链或支链C1-C5烷烃衍生的二价有机基；式VI化合物 其中R23是C1-C3烷基或烯丙基；R24是C1-C3羟基烷基或C1-C3二羟基烷基；R25是氢或CH3；式VII化合物 式VIII化合物 其中R25’是氢或甲氧基；式IX化合物 其中Yb与它所连接的碳原子一起形成选自下列基团的取代或未取代芳族5-元杂环， R26是氢，C1-C3烷基，烯丙基或 R27是氢，C1-C3烷基，烯丙基， 或(CH2)n’-X”；n’是1至5；X”是任意取代的苯基，C1-C3烷氧基，或C1-C3烷硫基；R28和R29分别为氢，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，羟基，C1-C3烷硫基，卤，CN，苯基；或一起形成-(CH2)p”-；p”是3至6；Ya是-CH2-，-O-，-S(O)m”-；m”是0，1，或2；及式X化合物 本发明提供治疗患有或易患与功能不良或失常的5-HT2B受体刺激有关病症的哺乳动物的方法，包括施用有效量的化合物，该化合物作为兴奋剂或局部兴奋剂或拮抗剂与5-HT2B受体相互作用，并选自式XI化合物 或其药物上可接受的盐；其中Q’选自氢，R34和(CHR2)R4；R34选自螺双环，取代的螺双环，双环或取代的双环；R1是氢或C1-C3烷基；R2是氢或C1-C6烷基；R3是氢或C1-C3烷基；R4是C5-C8环烷基，取代的C5-C8环烷基，C5-C8环烯基，取代的C5-C8环烯基，双环或取代的双环；A是选自下列基团
其中R6和R7分别为氢，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，卤，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C2-C6)链烯基，COR5，C1-C10链烷酰基，CO2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，-SR5，或OR5；m是1或2；R5为氢或C1-C4烷基；R5’是C1-C4烷基；R8独立地选自R6，取代的C3-C8环烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8环烯基，取代的C5-C8环烯基，C5-C8环烯基-(C1-C3)烷基，C7-C20芳烷基；或R6和R7与A基团的碳原子一起形成5-8元碳环；R30和R31一起形成3-8元碳环；或R30和R31分别选自C1-C6烷基和C2-C6链烯基；本发明提供治疗患有或易患与功能不良或失常的5-HT2B受体刺激有关病症的哺乳动物的方法，包括施用有效量的化合物，该化合物作为兴奋剂或局部兴奋剂或拮抗剂与5-HT2B受体相互作用，并选自式XII化合物 或其药物可接受盐，A是选自下列基团 其中R6和R7分别为氢，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，卤，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C2-C6)链烯基，COR5，C1-C10链烷酰基，CO2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，-SR5，或OR5；m是1或2；R8选自氢，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，卤，卤代(C2-C6)烷基，卤代(C2-C6)链烯基，COR5，C1-C10链烷酰基，CO2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，-SR5，或OR5，取代的C3-C8环烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8环烯基，取代的C5-C8环烯基，C5-C8环烯基-(C1-C3)烷基，和C7-C20芳烷基；R5独立地为氢或C1-C4烷基；R5’是C1-C4烷基；R6和R7与A基团的碳原子一起形成5-8元碳环；R9和R10分别选自氢，C1-C6烷基，取代的C3-C8环烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8环烯基-(C1-C3)烷基，C7-C20芳烷基；R11选自C1-C4烷基，OR5’，氟，溴，碘，和氯；R30和R31一起形成3-8元碳环；或R30和R31分别选自C1-C6烷基和C2-C6链烯基；其次，本发明提供在哺乳动物体内阻断5-HT2B受体的方法，包括施用占据5-HT2B受体剂量的上述式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，和X化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物。
本发明提供在哺乳动物体内阻断5-HT2B受体的方法，包括施用占据5-HT2B受体剂量的上述式XI和XII化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物。
第三，本发明提供有选择地与哺乳动物体内5-HT2B受体相互作用的方法，包括给哺乳动物施用选自上述式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，和X化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物的5-HT2B选择性化合物。
本发明提供有选择地与哺乳动物体内5-HT2B受体相互作用的方法，包括给哺乳动物施用选自上述式XI和XII化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物的5-HT2B选择性化合物。
本发明提供式XI化合物 或其药物上可接受盐或溶剂化物；其中Q’选自氢，R34和(CHR2)R4；R34选自螺双环，取代的螺双环，双环或取代的双环；R1是氢或C1-C3烷基；R2是氢或C1-C6烷基；R3是氢或C1-C3烷基；R4是C5-C8环烷基，取代的C5-C8环烷基，C5-C8环烯基，取代的C5-C8环烯基，双环或取代的双环；A是选自下列基团 其中R6和R7分别为氢，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，卤，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C2-C6)链烯基，COR5，C1-C10链烷酰基，CO2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，-SR5，或OR5；m是1或2；R5为氢或C1-C4烷基；R5’是C1-C4烷基；R8独立地选自R6，取代的C3-C8环烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8环烯基，取代的C5-C8环烯基，C5-C8环烯基-(C1-C3)烷基，C7-C20芳烷基；或R6和R7与A基团的碳原子一起形成5-8元碳环；R30和R31一起形成3-8元碳环；或R30和R31分别选自C1-C6烷基和C2-C6链烯基；本发明提供式XII化合物 或其药物上可接受的盐或溶剂化物；A是选自下列基团 其中R6和R7分别为氢，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，卤，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C2-C6)链烯基，COR5，C1-C10链烷酰基，CO2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，-SR5，或OR5；m是1或2；R8选自氢，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，卤，卤代(C2-C6)烷基，卤代(C2-C6)链烯基，COR5，C1-C10链烷酰基，CO2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，-SR5，或OR5，取代的C3-C8环烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8环烯基，取代的C5-C8环烯基，C5-C8环烯基-(C1-C3)烷基，和C7-C20芳烷基；R5独立地为氢或C1-C4烷基；R5’是C1-C4烷基；R6和R7与A基团的碳原子一起形成5-8元碳环；R9和R10分别选自氢，C1-C6烷基，取代的C3-C8环烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8环烯基-(C1-C3)烷基，C7-C20芳烷基；R11选自C1-C4烷基，OR5’，氟，溴，碘，和氯；R30和R31一起形成3-8元碳环；或R30和R31分别选自C1-C6烷基和C2-C6链烯基。
最后，本发明提供在人体内与人5-HT2B受体作用的方法，包括给人施用阻断5-HT2B受体剂量的上述式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，和X化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物。
本发明提供在人体内与人5-HT2B受体作用的方法，包括给人施用阻断5-HT2B受体剂量的上述式XI和XII化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物。
本发明进一步的具体实例用以说明药品制作，包括包装材料和包含在所说包装材料中的一种或多种药剂，该药剂对需要征服5-HT2B受体的病症的治疗是有效的，而且，该药剂含有上述式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，和X化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物；所说包装材料具有标签，指明所说药剂能够用于需要5-HT2B受体调节的病症的治疗。
本发明另一个具体实例还是用以说明药品制作，包括包装材料和包含在所说包装材料中的一种或多种药剂，该药剂对需要征服5-HT2B受体的病症的治疗是有效的，而且，该药剂含有上述式XI和XII化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物；所说包装材料具有标签，指明所说药剂能够用于需要5-HT2B受体调节的病症的治疗。
本发明详细描述这里所用的术语“治疗”包括所谓身体的和/或精神的病症的预防或已经患有并发展了的身体和/或精神上的病症的改善或消除。
这里所用的术语“C1-Cn烷基”，n＝2-10，代表具有一个到特定数量碳原子数的支链或直链烷基。典型的C1-C6烷基包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等等。
这里所用的术语“R30和R31一起形成3-8元碳环”意指R30和R31最优选分别选自C1-C6烷基和C2-C6链烯基。这样形成的碳环可以是饱和或不饱和的。这里所用的这些环可表示为 其中n30是这样形成的环的全部碳原子数。该碳环可以被1-4个取代基取代，该取代基可分别选自氢，C1-C6烷基，NO2，卤，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C2-C6)链烯基，C2-C6链烯基，CO2R5，(C1-C6烷基)m氨基，-SR5，和OR5。优选的实例是R30和R31一起形成C3-C6元饱和碳环。另一个优选的实例是R30和R31一起形成C3-C5元饱和碳环。
如果R30和R31不能一起形成一个碳环，则优选实例是R30和R31分别选自C1-C3烷基。
这里所用的术语“C2-Cn链烯基”，n＝3-10，代表具有2-10个碳原子和至少一个双键的不饱和支链或直链烯基。这些基团的实例包括1-丙烯基，2-丙烯基(-CH2-CH＝CH2)，1，3-丁二烯基(-CH＝CHCH＝CH2)，1-丁烯基(-CH＝CHCH2CH3)，己烯基，戊烯基等等。
术语“卤化物”，“卤素”和“卤”包括氟，氯，溴和碘。优选的卤素是氯。
术语“卤代(C1-C6)烷基”和“卤代(C2-C6)链烯基”指有1个或多个卤原子的烷基或烯基取代基，该卤原子分别连到一个或多个有效碳原子上。所说术语包括氯甲基，溴乙基，三氟乙基，三氟甲基，三氟乙烯基，3-溴丙基，3-溴-1-丙烯基，2-溴丙基，2-溴-1-丙烯基，3-氯丁基，3-氯-2-丁烯基，2，3-二氯丁基，氯乙烯基，5-氟-3-戊烯基，3-氯-2-溴-5-己烯基，3-氯-2-溴-丁基，三氯甲基，二氯乙基，1，4-二氯丁基，3-溴戊基，1，3-二氯丁基，1，1-二氯丙基等等。更优选的卤代(C1-C6)烷基是三氯甲基，三氯乙基和三氟甲基。最优选的卤代(C1-C6)烷基是三氟甲基。
术语“C1-C10链烷酰基”代表式如C(O) (C1-C9)烷基。具体的C1-C10链烷酰基包括乙酰基，丙酰基，丁酰基等等。
术语“(C1-C6烷基)m氨基”，其中m＝1-2，指一-或二烷基氨基，其中的烷基可以是直链或支链的。这种基团的实例有甲氨基，二甲氨基，乙氨基，二乙氨基，2-丙氨基，1-丙氨基，二(正丙基)氨基，二(异丙基)氨基，甲基-正丙氨基，叔丁氨基等等。
术语“C3-Cn环烷基”，其中n＝4-8，代表环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。
术语“取代的(C5-Cn)环烷基”指可以被1-4个取代基取代的上述环烷基，该取代基分别为氢，C1-C6烷基，NO2，卤，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C2-C6)链烯基，C2-C6链烯基，CO2R5，(C1-C6烷基)m氨基，-SR5，和OR5。
术语“C3-C8环烷基-(C1-C3)烷基”代表在末端碳原子被C3-C8环烷基取代的直链烷基。典型的环烷基烷基包括环己基乙基，环己基甲基，3-环戊基丙基等等。
术语“C5-C8环烯基”代表有5-8个碳原子的烯属不饱和环，例如，苯基，环己二烯基，环己烯基，环戊烯基，环庚烯基，环辛烯基，环戊二烯基，环辛三烯基等等。
术语“取代的(C5-C8)环烯基”指其中环烯基可以被1-4个取代基取代的上述环烯基，该取代基分别为氢，C1-C6烷基，NO2，卤，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C2-C6)链烯基，C2-C6链烯基，COR5，C1-C10链烷酰基，C7-C20芳烷基，CO2R5，(C1-C6烷基)m氨基，-SR5，和OR5。
术语“C5-C8环烯基-(C1-C3)烷基”代表在末端碳原子被C5-C8环烯基取代的直链C1-C3烷基。
术语“芳基”代表苯基或萘基。该芳基可以未取代的或可以有一或两个分别为下列基团的取代基C1-C6烷基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，C2-C6链烯基，C3-C8环烷基-(C1-C3)烷基，苯基，C5-C8环烯基，取代的C5-C8环烯基，C5-C8环烯基-(C1-C3)烷基，COR5，C1-C10链烷酰基，OR5，C7-C16芳烷基。取代基可以在芳环的任何有效位上。
术语“C7-C20芳烷基”代表芳基-(C1-C10)烷基取代基，其中烷基是直链的，例如，苄基，苯乙基，3-苯基丙基，或支链的，例如苯基-叔丁基。
术语“双环”代表不饱和或饱和稳定的7-12元桥或稠双环碳环。该双环可以连到起稳定结构作用的任何碳原子上。该术语包括(但不仅仅限于)萘基，二环己基，二环己烯基等等。
术语“不饱和双环”代表有7-12个碳原子的稳定双环。该不饱和双环可以连到起稳定结构作用的任何碳原子上。该不饱和双环可以被1-4个下面定义的“取代的双环”取代基取代。
一般术语“取代的双环”指多至4个取代基的双环体系，这些取代基连在该双环体系上任何要求的位置。双环取代基可分别选自氢，C1-C6烷基，NO2，卤，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C2-C6)链烯基，C2-C6链烯基，COR5，C1-C10链烷酰基，C7-C20芳烷基，CO2R5，(C1-C6烷基)m氨基，-SR5，和OR5；其中R5如上定义。这表明取代的双环取代基可以通过双环体系中任何有效的碳原子键连到CHR2基上。该术语包括(但不仅仅限于)2-甲基二环己基，3-羟基二环己基，苯并环己基，苯并环己烯基，2-甲氧基苯并环己基，6-氯苯并环己烯基，8-乙烯基苯并环己基等等。
术语“螺-双环”和“取代的螺-双环”指双环或取代的双环(如上定义)在取代基Q’位直接连到母环的碳原子上。为加以说明，螺-双环的连接如下图所示
术语“萘基”指萘环系取代基，如通常用于有机化学的那样。该萘基取代基可以通过萘基环系中的任何有效碳原子键连到CHR2基上。术语“取代的萘基”指有至多4个取代基的萘环系，这些取代基连到该萘环系所要求的任何位置上。萘基取代基可分别选自上述“取代的双环”。
这里所用术语“苯基”指未取代的苯环系。术语“取代的苯基”指有1-3个取代基的苯环，该取代基分别选自上述双环取代基；R5定义如上。
术语“C1-C4烷氧基”代表有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基链。C1-C4烷氧基包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基等等。
在其中m’是0的式IV化合物中，连到酰胺氮原子上的环是环戊基；当m’是1时，环是环己基；m’是2时，环是环庚基；m’是3时，环是环辛基。如果环烷基是被取代的，则取代基可以在该环的任何合用的位置上。
术语“吡啶基”指2-，3-，或4-吡啶基。术语“咪唑基”指1-，2-，或4-咪唑基。
术语“alk”指从直链或支链C1-C5烷烃衍生的二价有机基团。这些基团包括(但不仅仅限于)-CH2-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-，-CH(C2H5)-，-CH2CH2-，-CH2CH(CH3)-，-CH2C(CH3)2-，-CH2CH(CH3)CH2-，-CH(CH3)CH(CH3)-，-CH(CH3)CH2CH(CH3)-等等。
术语“任意取代的苯基”指可以含有1或2个取代基的苯环，取代基选自C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，卤，NO2，和CN。
术语“有选择地与5-HT2B受体相互作用”指比5-HT2A受体或5-HT2C受体更大程度地与5-HT2B受体相互作用的方法。
术语“质子酸”指有酸性氢的酸。优选的质子酸包括盐酸，甲酸，过氯酸，硫酸和磷酸水溶液。最优选的质子酸为盐酸，硫酸和甲酸。
术语“有机溶剂”包括含碳溶剂，如卤化烃，醚，甲苯，二甲苯，苯，和四氢呋喃。
术语“搅动”包括搅拌，离心，混合技术以及其它类似方法。
术语“质子惰性溶剂”指中等价电常数(不含酸性氢)的极性溶剂。常用质子惰性溶剂的实例有二甲基亚砜(DMSO)，二甲基甲酰胺，四氢噻吩砜，四氢呋喃，乙醚，甲基-叔丁醚，或1，2-二甲氧基乙烷。
术语“质子溶剂”指含氢溶剂，氢连接于氧，因此有酸性。常用质子溶剂包括如水，甲醇，乙醇，2-丙醇，和1-丁醇。
术语“惰性气氛”指混合物被惰性气体如氮或氩气层覆盖的反应条件。
除非另有说明，这里所用的缩写都有其合适的含义，例如，“Me”和“Et”分别指甲基和乙基，“t-Bu”指叔丁基。缩写“RT”室温或环境条件，除非另有说明。
术语“配位体”指用指定受体键合的化合物。用作选择性配位体的化合物可以用于选择性地占据特定受体位置或在特定受体位置起选择性兴奋剂作用。
术语“基本纯”意指所需的对映体或立体异构体与其它可能的构型相比所占的百分比至少约为90摩尔百分比，更优选至少约95摩尔百分比，最优选至少约98摩尔百分比。
其它试图用以调节5-HT2B受体的化合物包括(但不仅仅限于)7-溴-8-甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-异丙基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，5-氯-8-乙氧基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-氯-7-甲基-8-氟-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，5-二甲氨基-8-羟基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-硝基-8-丁基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，7-环己基-8-羟基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，
6-[3-甲基-环己基]-8-甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-苄基-8-氟-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，5-环己基甲基-8-氯-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-羧基-8-溴-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-乙氧基-8-异丙基-3-甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6，8-二氯-4-萘甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3， b]-吲哚，6，8-二甲基-3，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，7，8-二氟-2(N)-甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6，8-二丁基-2(N)-环丙基甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6，8-二溴-2(N)-环己烯基甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，8-氯-2(N)-苄基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，8-氟-4-甲基-2(N)-环己基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-甲胺-8-氯-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-氯甲基-8-氯-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，7-甲氧基-1-萘基哌嗪，1-萘基哌嗪，7-溴-1H-吲哚-3-乙胺，7-氟-1H-吲哚-3-乙胺，
7-甲氧基-1H-吲哚-3-乙胺，7-氯-1H-吲哚-3-乙胺，5-甲基-7-氯-1H-吲哚-3-乙胺，1-H-苯并(G)吲哚-3-乙胺，6-甲基-7-氯-1H-吲哚-3-乙胺，6-溴-7-甲基-1H-吲哚-3-乙胺，6-甲基-1H-吲哚-3-乙胺，5-甲基-7-溴-1H-吲哚-3-乙胺，6，7-二甲基-1H-吲哚-3-乙胺，6-甲基-7-溴-1H-吲哚-3-乙胺，(8β)-N-环己基-1-异丙基-6-正丁基-麦角灵-8-甲酰胺，(8β)-N-环己基-N-乙基-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺，U.S.专利4,931,447所述的其它(8β)-1-烷基-6-(取代的)麦角灵，U.S.专利4,981,859所述(8β)-1-烷基-6-(取代的)麦角灵的环烷基酰胺，U.S.专利4,563,461所述化合物，U.S.专利4,902,691所述化合物，上述4个美国专利在此一并作为参考，1，2-二甲基-3-乙基-5-(二甲氨基)-吲哚，2-(二正丙氨基)-8-(异噻唑-3-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-乙氨基-8-(异噁唑-3-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(N-甲基-N-苄氨基)-8-(5-正丙基-1，2，3-噁二唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-二烯丙基氨基-8-(吡唑-3-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-二乙氨基-8-(1，3，4-噁二唑-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二正丙氨基)-8-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-苄基甲氨基-8-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-苄基甲氨基-8-(苯并呋喃-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-二甲氨基-8-(1，3，5-三嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二-环丙基甲氨基)-8-(噁唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-乙氨基-8-(1，2，3-噁二唑-4-基)-硫代-1，2，3，4-四氢萘，2-正丁氨基-8-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二-正丙氨基)-8-(5-氯噁唑-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二-正丙氨基)-8-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二-正丙氨基)-8-(2-氨基嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二-正丙氨基)-8-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二-正丙氨基)-8-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二-正丙氨基)-8-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二-正丙氨基)-6-(溴吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二-正丙氨基)-8-(苯并噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二-正丙氨基)-8-(苯并噁唑-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二-正丙氨基)-8-(吲哚-3-基)-1，2，3，4-四氢萘，3-(二-正丙氨基)-5-(异噁唑-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，3-(二-正丙氨基)-5-(异噁唑-2-基)-苯并二氢吡喃，5-(异噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)苯并二氢吡喃，5-(3-甲基异噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)苯并二氢吡喃，5-(4-甲基异噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)苯并二氢吡喃，5-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)苯并二氢吡喃，5-(3-甲基异噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)硫代苯并二氢吡喃，5-(4-甲基异噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)硫代苯并二氢吡喃，5-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)硫代苯并二氢吡喃，8-(4，5，6，7-四氢苯并[c]异噁唑-1-基)-2-(二甲氨基)四氢萘，等等。
用于调节5-HT2B受体的特别优选化合物包括7-溴-8-甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-异丙基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，5-氯-8-乙氧基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-氯-7-甲基-8-氟-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，5-二甲氨基-8-羟基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-硝基-8-丁基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，7-环己基-8-羟基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，
6-[3-甲基-环己基]-8-甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-苄基-8-氟-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，5-环己基甲基-8-氯-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-羧基-8-溴-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-乙氧基-8-异丙基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6，8-二氯-4-萘甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6，8-二甲基-3，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，7，8-二氟-2(N)-甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6，8-二丁基-2(N)-环丙基甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6，8-二溴-2(N)-环己烯基甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，8-氯-2(N)-苄基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，8-氟-4-甲基-2(N)-环己基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-甲胺-8-氯-3-异丙基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-氯甲基-8-氯-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，7-甲氧基-1-萘基哌嗪，1-萘基哌嗪，7-溴-1H-吲哚-3-乙胺，7-氟-1H-吲哚-3-乙胺，
7-甲氧基-1H-吲哚-3-乙胺，7-氯-1H-吲哚-3-乙胺，5-甲基-7-氯-1H-吲哚-3-乙胺，1-H-苯并(G)吲哚-3-乙胺，6-甲基-7-氯-1H-吲哚-3-乙胺，6-溴-7-甲基-1H-吲哚-3-乙胺，6-甲基-1H-吲哚-3-乙胺，5-甲基-7-溴-1H-吲哚-3-乙胺，6，7-二甲基-1H-吲哚-3-乙胺，6-甲基-7-溴-1H-吲哚-3-乙胺，1，2-二甲基-3-乙基-5-(二甲氨基)-吲哚，2-(二-正丙氨基)-8-(异噻唑-3-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-乙氨基-8-(异噁唑-3-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(N-甲基-N-苄氨基)-8-(5-正丙基-1，2，3-噁二唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-二烯丙基氨基-8-(吡唑-3-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-二乙氨基-8-(1，3，4-噁二唑-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二-正丙氨基)-8-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-苄基甲氨基-8-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-苄基甲氨基-8-(苯并呋喃-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-二甲氨基-8-(1，3，5-三嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二-环丙基甲氨基)-8-(噁唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-乙氨基-8-(1，2，3-噁二唑-4-基)-硫代-1，2，3，4-四氢萘，
2-正丁氨基-8-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二-正丙氨基)-8-(5-氯噁唑-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二-正丙氨基)-8-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二-正丙氨基)-8-(2-氨基嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二-正丙氨基)-8-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二-正丙氨基)-8-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二-正丙氨基)-8-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二-正丙氨基)-6-(溴吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二-正丙氨基)-8-(苯并噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二-正丙氨基)-8-(苯并噁唑-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二-正丙氨基)-8-(吲哚-3-基)-1，2，3，4-四氢萘，5-(异噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)苯并二氢吡喃，5-(3-甲基异噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)苯并二氢吡喃，5-(4-甲基异噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)苯并二氢吡喃，5-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)苯并二氢吡喃，5-(3-甲基异噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)硫代苯并二氢吡喃，5-(4-甲基异噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)硫代苯并二氢吡喃，5-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)硫代苯并二氢吡喃，8-(4，5，6，7-四氢苯并[c]异噁唑-1-基)-2-(二甲氨基)四氢萘，及3-(二-正丙氨基)-5-(异噁唑-2-基)-1，2，3，4-四氢萘。
式IX优选化合物具有下列结构 其中R26，R27，R28，R29和Ya定义如上。
当Q是氢时，优选的式I化合物有以下结构 其中R6选自C1-C4烷基，OR5′，氟，溴和氯；R5′是C1-C4烷基；和R1，R7和R8定义如上。
5-HT2B受体已经在大鼠的各组织和器官中被鉴定，5-HT2B受体在大鼠中所处的主要区域是肺，子宫，膀胱，胃和结肠，而且，5-HT2B受体在人体的各组织和器官中也已被鉴定。人体中5-HT2B受体所处的主要区域是，(但不限于)大脑和血管。
根据受体的位置，被5-HT2B受体调节的生理学疾病包括失禁，膀胱机能障碍，功能性肠病，胃排空障碍，呼吸障碍包括哮喘，子宫机能障碍包括子宫内膜异位，纤维变性和机能性疾病如(但不限于)引产，睡眠障碍，饮食疾病包括贪食和肥胖，肺结核，温度调节疾病，性障碍，机能亢进，过度的攻击行为，酒精中毒，焦虑，强迫观念与行为的疾病，抑郁，精神病，精神分裂和精神分裂样的疾病，恐慌和Gilles de laTourette综合征，Alzheimer′s疾病，和心血管疾病如血栓形成，高血压，血管痉挛(外周的和/或中枢的)如中风，心绞痛，及其它血管闭合症。另外，偏头疼也可以用刺激5-HT2B受体的本发明化合物治疗，用5-HT2B受体治疗的疾病的优选实例包括心血管疾病，子宫机能障碍，睡眠障碍，产生幻觉的活动，精神病，焦虑，抑郁，温度调节疾病，饮食障碍，和高血压。见Leonard，B.E.，国际临床心理药理学(InternationalClinical Psvchopharmacologv)，7，13-21(1992)。用5-HT2B拮抗剂治疗肠功能障碍是特别优选的。
用本发明的5-HT2B调节化合物治疗的更具体的CNS疾病包括，但不限于(括号中的数字是DSM-III-R分类编码)注意力缺乏机能亢进疾病(314.01)，传导障碍(312.20，312.00，312.90)，老年性发作Alzheimer型原发性退变性痴呆(290.30，290.20，290.21，290.00)，早老性发作Alzheimer型原发性退变性痴呆(290.11，290.12，290.13，290.10)，酒精脱瘾性谵妄(291.00)，酒精幻觉症(291.30)，与酒精中毒有关的酒精痴呆(291.20)，大麻妄想疾病(292.11)，可卡因中毒(305.60)，致幻剂心境障碍(292.84)，尼古丁脱瘾性疾病(292.00)，苯环己哌啶或类似作用的芳环己胺中毒(305.90)，其它对精神起作用物质的中毒(305.90)，谵妄(293.00)，痴呆(294.10)，器质性妄想(293.81)，器质性幻觉(293.82)，器质性心境障碍(293.83)，器质性焦虑(294.80)，器质性人格障碍(310.10)，器质性精神障碍(294.80)，紧张型精神分裂症(295.21，295.22，295.23，295.24，295.25，295.20)，错乱型精神分裂症(295.11，295.12，295.13，295.14，295.15，295.00)，妄想狂样的精神分裂(295.31，295.32，295.33，295.34，295.35，295.00)，混合型精神分裂(295.91，295.92，295.93，295.94，295.95，295.00)残余型精神分裂(295.61，295.62，295.63，295.64，295.65，295.60)，妄想(妄想样的)病(297.10)，精神分裂样的障碍(295.40)，情感性分裂症(295.70)，诱发的精神病(297.30)，混合型既有狂躁发作又有抑郁发作的情感性精神病(296.61，296.62，296.63，296.64，296.65，296.66，296.60)，患躁狂的既有狂躁发作又有抑郁发作的情感性精神病(296.41，296.42，296.43，296.44，296.45，296.46，296.40)，抑郁型的既有狂躁发作又有抑郁发作的情感性精神病(296.51，296.52，296.53，296.54，296.55，296.56，296.50)，单纯发作的大抑郁症(296.21，296.22，296.23，296.24，296.25，296.26，296.20)，复发的大抑郁症(296.31，296.32，296.33，296.34，296.35，296.36，296.30)，强迫观念与行为的障碍(300.30)，创伤后的紧张障碍(309.89)，扩散的焦虑症(300.02)，疑病(300.07)，躯体化疾病(300.81)，男性勃起障碍(302.72)，间歇的爆发症(312.34)，冲动控制症(312.39)，类妄想症(301.00)，精神分裂症(301.20)，类精神分裂症(301.22)，反社会症(301.70)和不明原因疾病(301.83)。精神病的诊断与统计手册(Diagnostic andStatistical Manualof Mental Disorders)，3rd.Ed，Revised(1980)，美国精神病学联合会命名和统计特别工作组。
因此，本发明还提供了治疗和预防上述名称的疾病的方法。
本领域的技术人员可以认为，精神病或精神病样的疾病是以幻觉，妄想，或行为异常为特征的，患者在进行检查时有明显的损伤。因此具有抗精神病活性的药物能够用于治疗各种重要的精神病。
本文使用的术语“肠功能障碍”是指功能性胃肠疾病，表现为(1)腹痛和/或(2)扰乱排粪综合征(紧急，渗出，未完全排泄的感觉，改变的粪便形状[稠度]和改变的大便次数/时间)和/或(3)肿胀(膨胀)。术语“肠功能障碍”包括(但不限于)过敏性大肠综合征，肠胃运动过度，ichlasia，高渗的低位食管扩约肌，胃窦电活动亢进，便秘，与过敏性大肠综合征有关的肠胃运动过度。
肠功能障碍的特征是不正常的肠胃功能，但察觉不到组织畸型，不正常的肠胃功能包括腹泻，便秘，无霉菌肠胃病，乙状结肠过程中疼痛或不适。这种疾病受心理学因素和紧张生活状态的影响。
肠功能障碍，过敏性大肠综合征(IBS)是一种最常见的胃肠病，20-50％的临床胃肠病患者患有IBS，其它表面看来健康人群中约有14％患有IBS综合征，IBS综合征是一种复杂的疾病，部分原因是因为它不是病，但它是由许多类似表现的疾病组合的一种综合征。
肠功能障碍目前的治疗方法限于治疗小部分患者的药物，例如，抗胆碱药能减少痉挛状态，因此可以缓解某些腹痛，组胺H2受体拮抗剂能抑制胃酸分泌，可以缓解某些消化不良综合征，目前还没有能缓解大部分功能性肠综合征的药物。
术语“肠功能障碍”包括过敏性大肠综合征，ichlasia，高渗的低位食管扩约肌，胃窦电活动亢进，与过敏性大肠综合征有关的肠胃运动过度和便秘。
本文所述化合物能和各种无机酸及有机酸形成酸加成盐。可以使用的典型的酸包括硫酸，盐酸，氢溴酸，磷酸，连二磷酸，氢碘酸，氨基磺酸，柠檬酸，乙酸，马来酸，苹果酸，琥珀酸，酒石酸，肉桂酸，苯甲酸，抗坏血酸，扁桃酸，对甲苯磺酸，苯磺酸， 甲磺酸，三氟乙酸，马尿酸等。药学上可接受的酸加成盐对于治疗与5-HT2B受体有关的疾病是特别优选的。
某些化合物优选用于治疗与调节5-HT2B受体有关的疾病。下述本发明的实施方案和以表格形式所列的化合物特性可以独立地结合产生许多优选的化合物及本发明的实施方案。以下所列的本发明的实施方案决不以任何方式限制本发明的范围。
A)R1是氢；B)R2是氢或甲基；C)R3是氢或甲基；D)R4是C5-C8环烯基或取代的C5-C8环烯基，双环或取代的双环基，其中的取代基选自氢，C1-C6烷基，NO2，卤素，卤代(C1-C6烷基)，C2-C6链烯基，COR5，(C1-C6烷基)m氨基，-SR5，及OR5；E)A是式III的基团；F)A是式IV的基团，其中R6和R7是C1-C6烷基或卤素，R8是氢，C1-C5烷基，卤素，C5-C8环烷基，苯基或取代的苯基；G)和5-HT2B受体作用的化合物是5-HT2B受体拮抗剂；H)和5-HT2B受体作用的化合物是5-HT2B受体局部兴奋剂；I)R4是取代的C5-C8环烯基；其中的取代基选自氢，NO2，卤素，(C1-C6烷基)m氨基和OR5；J)A是式IV的基团，其中R6是氢，R7和R8独立地选自卤素和C1-C4烷基；
K)R4是萘基或取代的萘基，其中的萘基取代基选自(C1-C6烷基)m氨基和OR5；L)Ya是CH2，R26和R27每个是C2-C3烷基；R28和R29每个是氢；M)式I，II，III，IV和V化合物；N)式II，III和VIII化合物；O)式VI，VIII，IX，XI和XII化合物；P)式X化合物；Q)其中R6是甲基，R2是甲基及R4是取代的烯基的化合物，其中链烯基是苯基并且有两个是甲氧基的取代基；R)5-HT2B调节的疾病是肠功能障碍；S)肠功能障碍是过敏性大肠综合征；T)5-HT2B调节的疾病是精神病；U)5-HT2B选择性化合物对5-HT2B受体比对5-HT2A受体有更大的亲和性；V)5-HT2B选择性化合物对5-HT2B受体比对5-HT2C受体有更大的亲和性；W)5-HT2B调节的疾病选自尿失禁，膀胱机能障碍，子宫机能障碍，心血管疾病和呼吸疾病；X)化合物以单位剂量形式给药；Y)制造的药品的标签上应说明化合物用于治疗尿失禁，膀胱机能障碍，子宫机能障碍，心血管疾病和呼吸疾病及肠功能障碍；Z)药物制剂含一种或多种药学上可接受的赋形剂和5-HT2B受体调节化合物；Z1)其中R4是芳基的化合物；Z2)其中R4是芳香双环的化合物；Z3)式VII化合物；式II的某些化合物用于调节5-HT2B受体。本发明范围内的某些式1I化合物对于这种用途是优选的。下述本发明的实施方案和以表格形式所列的化合物特性可以分别地组合产生许多优选的化合物和本发明的实施方案。以下所列的本发明的实施方案决不是意欲限制本发明的范围。
A)R9和R10每个是氢；
B)R11是C1-C3烷基；C)R11是氯，氟或溴；D)R11是-OCH3E)R6是C1-C4烷基；F)R6是甲基；G)用一个或多个式I和/或II化合物结合5-HT2B受体的方法；H)用一个或多个式I和/或II化合物治疗肠功能障碍的方法；I)用一个或多个式I和/或II化合物刺激5-HT2B受体治疗尿失禁，膀胱机能障碍，子宫机能障碍，心血管疾病和呼吸疾病的方法；J)用一个或多个式I和/或II化合物治疗过敏性大肠综合征的方法；K)含式I和/或II化合物和一个或多个药学上可接受的赋形剂的药物制剂；本发明的化合物用于调节或阻断5-HT2B受体。某些式XI和XII化合物对于这种用途是优选的。下述本发明的实施方案和以表格形式所列的化合物特性可以分别地选择或结合使用以得到本发明的许多优选的化合物和实施方案。以下所列的本发明的实施方案决不意味着以任何方式限制本发明的范围。
A)R1是氢；B)R2是氢或甲基；C)R3是氢或甲基；D)R4是C5-C8环烯基或取代的C5-C8环烯基，其中的取代基选自氢，C1-C6烷基，NO2，卤素，卤代(C1-C6烷基)，C2-C6链烯基，COR5，(C1-C6烷基)m氨基，-SR5，及OR5；E)A是式III的基团；F)A是式IV的基团，其中R6和R7是C1-C6烷基或卤素；R8是氢，C1-C5烷基，卤素，C5-C8环烷基，苯基或取代的苯基；G)R2是氢；H)R3是氢或甲基；I)R4是取代的C5-C8环烯基，其中的取代基选自氢，NO2，卤素，(C1-C6烷基)m氨基，或OR5；J)A是式IV的基团，其中R6是氢，R7和R8独立地选自卤素和C1-C4烷基；
K)Q′是(CHR2)R4；L)R30和R31结合形成3-6元碳环；M)R30和R31结合形成3-5元碳环；N)R30和R31每个是甲基O)R4是萘基；P)R4是任意取代的双环烃系，有7-12个碳原子和0，1，2或5个双键；Q)R4是6-10个碳原子的未取代的双环系；R)Q′是双环或取代的双环；S)R34是 T)R34是任意取代的双环取代基；U)R9和R10各是氢；V)R9选自C1-C6烷基，取代的C3-C8环烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8环烯基-(C1-C3)烷基，C7-C20芳烷基；W)R4是芳基；X)R34是螺双环或取代的螺双环；Y)Q′是氢；更优选的是有下列特征的各类A-C，E或F，I，L，N，P，R和W；最优选的是有下列特征的各类A，G-J，M和Q；用于选择性5-HT2B配位体的优选化合物是有下列特征的各类A-D，E或J，M和O；用于选择性5-HT2B配位体的最优选化合物是有下列特征的各类A，G-J，M和O；式XI和XII化合物特别用于调节5-HT2B受体。本发明在此范围内的某些化合物对于这种用途是优选的。下述本发明的实施方案和以表格形式所列的化合物特性可以分别地选择或结合使用以得到本发明的许多优选的化合物和实施方案。以下所列的本发明的实施方案决不意味着以任何方式限制本发明的范围。
A)R9和R10每个是氢；B)R11是C1-C3烷基；C)R11是氯，氟或溴D)R11是-OCH3；E)R30和R31结合形成3-8元碳环；F)R30和R31结合形成3-6元碳环；G)上述优选性质的化合物如上述；H)用一个或多个式XI和/或XII化合物结合5-HT2B受体的方法；I)用一个或多个式XI和/或XII化合物治疗肠功能障碍的方法；I)用一个或多个式XI和/或XII化合物调节5-HT2B受体以治疗肠功能障碍的方法；J)用一个或多个式XI和/或XII化合物治疗过敏性大肠综合征的方法；K)含XI和/或XII化合物和一个或多个药学上可接受的赋形剂的药物制剂。
式XI化合物的实例包括但不限于10-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氢-1H-吲哚并[2，3-C]喹啉，8-氯-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氢-1H-吲哚并[2，3-C]喹啉，6-(2，4-二甲氧基苄基)-10-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氢-1H-吲哚并[2，3-C]喹啉，7-氟-6-(2，4-二甲氧基苄基)-10-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氢-1H-吲哚并[2，3-C]喹啉，8-甲氧基-6-(2，4-二甲氧基苄基)-10-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氢-1H-吲哚并[2，3-C]喹啉，7-硝基-6-(3，4-二甲氧基苄基)-10-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氢-1H-吲哚并[2，3-C]喹啉，5-(2，4-二甲氧基苄基)-10-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氢-1H-吲哚并[2，3-C]喹啉，7-溴-5-(2，4-二甲氧基苄基)-10-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氢-1H-吲哚并[2，3-C]喹啉，
6-乙氧基-5-(3，4-二甲氧基苄基)-10-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氢-1H-吲哚并[2，3-C]喹啉，7-硝基-6-(3，4-二甲氧基苄基)-10-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氢-1H-吲哚并[2，3-C]喹啉，7-(3，4-二甲氧基苄基)-10-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氢-1H-吲哚并[2，3-C]喹啉7-硝基-6-(3，4-二乙氧基苄基)-10-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氢-1H-吲哚并[2，3-C]喹啉，6-甲基-8-溴-1-[(3，4-二甲氧苯基)-10-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氢-1H-吲哚并[2，3-C]喹啉，7-(1，1-二甲基乙基)-5-(1-萘基-1-乙基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，10c-八氢-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物，7-甲氧基-1-(2-甲氨基萘基)-1-乙基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，1 0c-八氢-环戊二烯并[a]吡啶并[3，4-b]吲哚，(Z)2-丁烯二酸酯，6-(1，1-二甲基乙基)-1-(1-(3-二乙氨基萘基)-1-乙基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，10c-八氢-环戊二烯并[a]吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物和，6-甲基-5-[(4-甲氨基萘基)甲基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，10c-八氢-环戊二烯并[a]吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物。
式XII化合物的实例包括但不限于3-(2-氨基-环戊基)-6，7-二甲基吲哚，3-(2-氨基-环戊基)-5-甲基-7-溴吲哚，3-(2-氨基-环戊基)-6-甲基-7-氯吲哚，3-(2-氨基-环戊基)-6-溴-7-甲基吲哚，3-(2-氨基-环戊基)-苯并(G)吲哚，3-(2-氨基-环己基)-5-甲基-7-氯吲哚，3-(2-氨基-环己基)-7-氯吲哚，3-(2-氨基-环丙基)-7-甲氧基吲哚，3-(2-氨基-环庚基)-7-氟吲哚，3-(2-氨基-环己基)-7-溴吲哚，3-(2-氨基-环丙基)-6-甲基-7-溴吲哚，
3-(2-氨基-环戊基)-5-氟-7-甲氧基吲哚，3-(2-氨基-环戊基)-5-硝基-7-氯吲哚，3-(2-氨基-环辛基)-2-乙基-7-氟吲哚，和3-(2-氨基-环庚基)-2-甲基-7-氟吲哚。
用于阻断5-HT2B受体的化合物包括外消旋混合物及基本上纯的式I到式XII的立体异构体。本文使用的术语“对映体”和有机化学中通常使用的一样，是指可以旋转偏振平面的化合物，因之，“-对映体”将偏振平面向左旋转，称为式I-XII的左旋化合物。一常规的公知拆分技术可以将+和-对映体分离。描述该方法的特别有用的参考书是Jacques等人，对映体、外消旋体和拆分方法(John Wiley and Sons1981)，适当的拆分方法包括直接重结晶，分离及用光学活性溶剂重结晶(Heterocvcles，Chrisey，L.A.，267，30，1990)。优选的拆分方法是用光学活性酸重结晶或手性合成，如实施例46中使用的方法(A.I.Meyers.Loewe，M.F.et al，Tetrahedron Letters，3291，26，1985Meyers，A.I.et al.，美国化学会志，4778，110，1988)。优选的光学活性酸包括樟脑磺酸和酒石酸衍生物。
本发明包括“R”和“S”两种构型，本文使用的术语“R”和“S”如有机化学中通常使用的一样，是指手性中心的特定构型，见R.t.Morrison and R.N.Boyd，有机化学，pp138-139(4th Ed.Allvn&Bacon，Inc.，Boston)和Orchin，et al.有机化学汇编(The Voeabularvof Organic Chemistry)，p.126，(John Wiley and Sons，Inc.)。
例如，本发明包括但不限于下述化合物的用途(-)-(S)-7-甲基-8-溴-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；(-)-(S)-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；(-)-(S)-5-氟-6-甲基-1-[(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；和(-)-(S)--6-甲基-1，2，3，4-四氢-1-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；本发明还包括，但不限于下述化合物的用途(+)-(S)-7-甲基-8-溴-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；
(+)-(S)-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；(+)-(S)-5-氟-6-甲基-1-[(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；(-)-(R)-7-甲基-8-溴-1-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；(-)-(R)-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；(-)-(R)-5-氟-6-甲基-1-[(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；(-)-(R)-6-甲基-1，2，3，4-四氢-1-[(3，4-二甲基苯基)甲基]--9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；(+)-(R)-7-甲基-8-溴-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；(+)-(R)-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；(+)-(R)-5-氟-6-甲基-1-[(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；和(-)-(S)-6-甲基-1，2，3，4-四氢-1-[(3，4-二甲基苯基)甲基]--9H-吡啶并[3，4-b]吲哚。
用于和5-HT2B受体作用的化合物是已知能和适当的溶剂形成水合物及溶剂化物的，制备溶剂化物的优选溶剂包括水，醇，四氢呋喃，DMF和DMSO，优选的醇是甲醇和乙醇，其它适当的溶剂可以根据溶剂分子的大小选择，小的溶剂分子对于形成相应的溶剂化物是优选的，溶剂化物或水合物一般是在重结晶过程或在形成盐的过程中形成，关于溶剂化物的一本有用的参考书是Sykes，Peter，有机化学机理指南(A Guidebook to Mechanism in Organic Chemitry)，6，56，(1986，John Wiley&Sons，New York)。本文使用的术语“溶剂化物”包括水合物如一水合物和二水合物。
用于和5-HT2B受体作用的某些化合物是现有技术已知的或是通过常规合成方法容易得到的。例如，式III化合物能使用Semonsky et al在U.K.No.81 6,273(July 8，1959)，U.S.P.No 2,736,728和2,774,763中教导的方法制备，这些美国专利在本文中作为参考。式IV化合物能用U.S.P.No 4,981,859和4,931,447中所述的方法制备，本文作为参考。式V化合物的制备方法记载于U.S.P.No4,902,691中，本文作为参考。式VI化合物的制备方法记载于U.S.P.No 4,563,461中，本文作为参考。式VII化合物的制备方法记载于J.Med.Chem.，361104-1107(Forbes，I.T.，1993)。式VIII化合物是现有技术已知的并且可以买到，或者可以按照已知方法制备。技术人员可以在公开的欧洲专利申请中得到制备式IX化合物的方法，该欧洲专利公开号是0498590 A1(August 12，1992；Bulliten 92/33)，并且美国技术人员能迅速得到英语文本。式X化合物是公知的并可用公知方法制备。
本发明的化合物能以现有技术中本专业能理解的化学方法制备，但是制备本发明式I化合物最优选的方法是使用下述反应流程V的方法；制备式II化合物最优选的方法是使用下述反应流程II中所述的一般方法，其中R9，R12和/或R10不是氢的式II化合物是使用可接受的化学方法如将相应的色胺还原烷基化或直接烷基化来制备。
其中Q是氢的式I化合物可以使式(i)的乙醛化合物和式(h)的胺反应制备，该Pictet-Spengler类型的反应一般应用，产率理想，可以得到稳定的中间体，而且反应产物一般可以所需盐的形式直接分离出来。
作为本发明化合物原料的式(a)化合物可从专业商店买到，或者使用公知的化学方法制备；作为本发明化合物原料的式(b)化合物可按照反应流程I制备，R4基团定义如上。
下面更详细地讨论本发明化合物的制备方法。
反应流程I 根据所需产物，反应流程I中的化合物(a)可以是取代的或未取代的，对于制备氮杂内酯必须的大多数式(a)化合物原料是可以买到的，其它取代的式(a)化合物可以用普通的化学方法制备，见Furniss，B.S.etal.，沃格尔有机化学教科书(Vogel′s Textbook of Practical OrganicChemistry)(John Wiley New York，N.Y.1989)特别见989-993页。
通常反应流程I由制备化合物(a)，乙酰基甘氨酸，乙酸钠的乙酸酐溶液开始，反应通常于约90℃-约110℃加热2-15小时，将反应混合物冷至约室温，于惰性气氛中搅拌约0-10小时，反应时间可根据R4的取代程度和反应完成程度变化。
反应完成后将混合物于搅拌下倒入冰中，氮杂内酯(b)可通过标准的分离技术如过滤被分离，于减压下干燥。
反应流程II中化合物(d)用作制备式I化合物的原料，这些化合物可以买到，或者可以使用公知适用于色胺的Fischer吲哚合成法制备，Fischer合成法如反应流程II，“A”定义如上。
反应流程II 反应流程II中使用的氯代丁醛化合物可以通过氯代丁酰氯的加氢来制备，加氢反应可以使用催化剂如Pd/C，其它卤代丁醛化合物也可以用于反应流程II。反应流程II中的原料化合物(c)可以买到或用公知的方法制备，如March，J.，高级有机化学反应、机理及结构(AdvancedOrganic Chemistry Reactions，Mechanisms，andStructure，)3rd(JohnWiley&Sons，New York，1985)所述，特别见1163页。
Fischer合成通常从将适当的饱和碱如碳酸钠加到搅拌着的肼盐的有机溶剂如氯仿悬浮液开始，肼的盐酸盐是特别优选的肼盐，所需的肼分离碱用有机相萃取，将油状物放入醇和水溶液中并用适当的碱如乙酸钠处理。加入卤代丁醛，试管用惰性气体如氮气冲洗，将所得混合物放于加热至约90-110℃的油浴中，加热混合物约17-19小时，将混合物冷至室温，于减压下浓缩，残留物在适当的有机相和碱液之间如氯仿/甲醇和碳酸钠水溶液之间分配，浓缩有机相，得到化合物(d)用标准方法如快速色谱法提纯。用色谱法时，将含有产物的馏分合并并浓缩。将油状物溶于适当溶剂如含大约1％乙醇的乙醚中，优选醇为甲醇。将化合物用干燥的酸性气体如干氢氯酸气处理，得到所需化合物(d)的相应的酸加成盐。
制备式I化合物的一个方法是用Pictet-Spengler反应，如反应流程III所示，取代基定义如上。
反应流程III 通常，反应流程III是使化合物(e)和选择的醛在适当的溶剂如乙醇或甲醇中进行，根据所需的产物反应约1-50小时，必要时可以回流。沉淀出的反应产物通过通常的分离方法如过滤收集，并用重结晶提纯。假如需要得到有R1取代基的化合物，再进行还原烷基化反应，还原烷基化如反应流程IV所示。
反应流程IV 质子酸和醛溶液通常加入到化合物(f)的水溶中，最优选的质子酸是甲酸，最优选的醛是甲醛。技术人员能够容易地选择其它适当的试剂以使还原烷基化反应顺利进行，将所得溶液回流约4-80小时，回流后用适当的碱如碳酸钾将溶液制成碱性。所需产物用适当的有机相如氯仿萃取，将产物干燥，浓缩，用已知方法如快速色谱法提纯。
制备其中R2是氢的式I化合物的优选方法是用如上所述的改进的Pictet-Spengler反应，如反应流程V所示，取代基定义如上。
反应流程V 化合物(h)和化合物(i)在适当的质子酸水溶液中接触，当需要1-位上是氢的化合物时，可以用水合乙醛酸代替(i)，该步反应可以在惰性条件下完成。化合物(h)和化合物(i)可以在大气或惰性气氛下回流约20-30小时，优选的质子酸包括硫酸和盐酸，最优选的酸溶液是1NHCl。假如不能有效地直接分离的话，可将反应混合物用适当的碱如碳酸钾中和，随后用有机相如氯仿萃取，除去溶剂后通过色谱分离如硅胶色谱法或其它柱分离技术分离产品。一般是以酸加成盐的形式分离出产物，合适的盐形式如上所述。
如上述，本发明的化合物能以可拆分的对映体存在，单一的(-)对映体可以通过如下述反应流程VI所示的A.I.Meyers的化学拆分法制备。(+)对映体使用公知的拆分技术制备，所有的取代基定义如上。
反应流程VI 在反应流程VI中，CSA代表樟脑磺酸，butylformadine(1)用已知方法由缬氨酸制备，也可用其它Formadine化合物。在步骤1中，化合物(k)和butylformadine(1)的溶液回流约70-80小时，回流反应产物用标准分离方法提纯如快速色谱法，分离出的油状物不用进一步提纯即可使用。
将步骤1制备的化合物(m)加入到氢化钾(KH)的四氢呋喃(THF)悬浮液中，再往溶液中加入四甲基乙二胺(TMEDA)和氯甲甲醚(MOMCl)，如步骤2所示。搅拌混合物约1小时，混合物用水处理，在适当的有机溶剂如乙醚和水之间分配，用有机相萃取，碳酸钾干燥，并浓缩，所得油状物不用进一步提纯可用于下一步反应。
在步骤3中，将正丁锂慢慢滴加到搅拌着的冷却的(约-76至-80℃)formadine的无水THF溶液中，搅拌约1小时，加入无水THF中的含氯化合物，于降温下再将溶液搅拌约4-5小时，混合物冷至室温约4-14小时，加入湿的THF，浓缩溶液，残留物溶于适当的有机溶剂如氯仿中，用水洗涤，有机相用合适的干燥剂如碳酸钠干燥，浓缩后进行所需产品的纯化，产物用快速色谱法分离并浓缩，所得油状物不用进一步提纯可用于下一步反应。
步骤4表示的脱保护反应在降低的温度下开始(约0℃)，水，乙酸和水合肼被加入到化合物(o)中，反应温度降低到约-10至-20℃约60-120小时，将混合物温热至室温并浓缩，产物溶于适当的有机溶剂如氯仿中，用水洗涤有机相，用合适的干燥剂如碳酸钠干燥，浓缩成粘稠的油状物，将其溶于适当溶剂如乙醚中，用合适的有机酸或无机酸处理，得到所需的酸加成盐，分离出该盐并用普通的化学方法提纯。
假如所需产物在R3位置上有烷基，可用使用反应流程VII表示的反应。
反应流程VII 在流程VII中，合适的饱和碱溶液如碳酸钠加入到化合物(q)中，所需化合物(q)的盐可以用上述流程II的方法制备，混合物于室温搅拌约1小时，分层后水层用适当的有机溶剂如氯仿萃取，有机相用适当的干燥剂如硫酸钠干燥，浓缩，残留物溶于适当的溶剂如甲苯中，用邻苯二甲酸酐处理，将溶液回流12-20小时同时共沸干燥，将溶液冷却，浓缩，重结晶得到化合物(r)。
在下一步骤中，化合物(r)和THF混合，合适的碱如氢化钾于无水THF中的冷却的(约0℃)悬浮液被慢慢加入到化合物(r)的溶液中，加入碱以后将混合物搅拌约1小时，加入四甲基乙二胺(TMEDA)，再加入烷基卤如甲基碘，(MeI)，1小时后加入水停止反应，用合适的有机溶剂如乙醚萃取，用适当的干燥剂如硫酸镁干燥有机相并浓缩。
浓缩的化合物(s)的溶液可以直接用于下一步反应，将其和适当的溶剂如甲醇接触，用肼处理，将混合物回流约2小时，冷却至室温，用浓酸如HCl处理，混合物再用醇处理并回流12-20小时，优选的醇包括甲醇，乙醇，丁醇，冷却至室温后，混合物在适当的有机相和水相之间分配，一种合适的配合是氯仿和浓碳酸钠溶液，可以进一步萃取水相，合并有机相，干燥，浓缩，产物用快速色谱法提纯，浓缩，转化成所需的盐，所得化合物(t)可用于流程III或V，以生产所需的式I化合物。
式XI和式XII化合物可以用上述方法制备，但制备化合物式XI和XII的优选方法用反应流程VIII说明。
反应流程VIII 其中R32独立地选自C1-C6烷基，A和Q′定义如上。另外，实施例108的化合物可以如下述流程所示制备 同样实施例109的化合物可以如下述流程所示制备 以下实施例进一步说明某些式I，II，XI和XII化合物的制备，实施例仅用于说明，不是对于本发明范围的限制。
柱色谱法使用标准快速色谱技术，快速色谱技术的公知的参考是Still W.C.Kahn and Mitra，J.Org Chem.1978，43，2932.含产物的级份通常在减压下蒸发得到产物。
旋光测定使用甲醇，吡啶或其它溶剂得到。
个别化合物的盐酸盐通过将其分离碱加入到含醇如甲醇的乙醚中或其它适当的溶剂混合物中制备，一边搅拌该醚的溶液，一边滴加乙醚中的HCl溶液，直到溶液变为酸性，另外，醚溶液也可以用干的HCl气处理。
个别化合物的马来酸盐通过将分离碱放入乙酸乙酯中或其它适当的溶剂中并用马来酸处理，过滤形成的沉淀，干燥，得到分离碱的相应的盐酸盐或马来酸盐。
式I-VI化合物和式VIII-XII化合物对于治疗哺乳动物的与不正常的或机能障碍的5-HT2B受体刺激有关疾病是更优选的。另外，式I-VI化合物和式VIII-XII化合物对于阻断哺乳动物体内或体外的5-HT2B受体是更优选的。同时，式I-VI化合物和式VIII-XII化合物用于制备药品是更优选的。 4.HClaX″＝5-Me aX″＝5-Me n30＝3(90) aX″＝5-Me n30＝4 R，R′＝H(95)bX″＝7-Cl bX″＝7-Cl n30＝3(91) bX″＝7-Cl n30＝4 R，R′＝H(96)cX″＝5，7-diMe cX″＝5，7-Me2n30＝3 cX″＝5-Me n30＝3 R＝3，4-(OMe)2Bn，R′＝H(97)dX″＝5-Me n30＝4(92) dX″＝7-Cl n30＝3 R＝3，4-(OMe)2Bn，R′＝H(98)eX″＝7-Cl n30＝4(93) eX″＝5，7-Me2n30＝3 R＝3，4-(OMe)2Bn，R′＝H(99)fX″＝5，7-Me2n30＝4(94) fX″＝5-Me n30＝4 R＝3，4-(OMe)2Bn，R′＝H(100)gX″＝5-Me n30＝5 gX″＝7-Cl n30＝4 R＝3，4-(OMe)2Bn，R′＝H(101)hX″＝5，7-Me2n30＝4 R＝3，4-(OMe)2Bn，R′＝H(102)iX″＝5-Me n30＝5 R＝3，4-(OMe)2Bn，R′＝H(103)jX″＝5-Me n30＝3 R＝1-萘基，R′＝H(104)kX″＝5-Me n30＝4 R＝1 萘基，R′＝H(105)lX″＝5，7-Me2n30＝4 R＝1-萘基，R′＝H(106)mX″＝5-Me n30＝4 R，R′＝H (107) 适当时实施例90-109中的乙醚从预先使用的二苯甲酮羰游基钠中蒸出，所有反应在氩的正压下进行，1-NMR和13C-NMR数据用BrukerAC-200P(200MHz)记录，红外光谱数据用Nicolet510 P-FT(膜和KBr)得到，熔点用Buchi熔点仪测定，未经校正，分析TLC使用涂F254硅胶60(UV，254nm和碘)的Merck TLC玻璃板操作，色谱分离用230-400目硅胶(Merck)，N-BOC-aziridines(2a-d)从相应的烯烃按照标准方法制备。
制备例14-氯丁醛的制备 4-氯丁酰氯(300g，2.13mol)溶于无水THF(3L)中，往该溶液中加入2，6-二甲基吡啶(252ml)，随后加入5％Pd/C(30g)，混合物放入Parr氢化器中于60psi氢压下振荡6小时，混合物用氮气冲洗，过滤，用THF(500ml)洗涤催化剂，室温减压下浓缩，蒸馏后得到4-氯丁醛(148.3g)，为无色液体。
实施例18-甲基-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的制备 3，4-二甲氧基苯甲醛(24.5g，0.15mol)，N-乙酰基甘氨酸(17.4g，0.15mol)和乙酸钠(12.1g，0.15mol)在乙酸酐(135ml)中的溶液加热至100℃12小时，反应混合物冷至室温，搅拌下倒入冰(300ml)中，过滤分离产物，用水(3×50ml)和乙醚(3×50ml)洗涤，减压下干燥得产物(16.3g) 上述制备的氮杂内酯(1.35g，5.46mmol)和7-甲基色胺盐酸化物(1.15g，5.46mmol)在1N HCl(50ml)中的悬浮液于氮气氛下加热回流24小时，将反应混合物冷至室温，用饱和碳酸钾水溶液中和，用氯仿萃取，减压浓缩合并的有机相，残留物用硅胶色谱法提纯(乙酸乙酯/0.2％氢氧化铵洗脱)，合并含产物的馏分，减压浓缩，残留物溶于含1％甲醇的乙酸乙酯中，用马来酸处理，过滤产物，以马来酸盐(730mg)分离出来(mp＝168℃，分解)。
元素分析计算值测定值C 66.36 66，15H6.24 6.28N6.19 5.79实施例28-溴-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备往搅拌着的2-溴苯肼盐酸盐(25.8g，115mmol)在氯仿(500ml)中的悬浮液中加入饱和碳酸钠溶液(500ml)，混合物搅拌30分钟，用氯仿(2×200ml)萃取，浓缩合并的有机相，得到黄色油状的肼分离碱，将该油状物溶于甲醇(100ml)中，慢慢用4-氯丁醛(12.3g，115mmol)处理。将混合物放入封管中，用氮气冲洗10分钟，封好试管于油浴中预热至95℃，继续加热18小时，所得暗色溶液冷至室温，并减压浓缩，残留物在氯仿/甲醇(75/25体积比)和碳酸钠水溶液之间分配，浓缩有机相，用硅胶快速色谱提纯粗的吲哚乙醇胺，(0-25％甲醇于氯仿中的溶液作梯度洗脱)，合并含产物的馏分并浓缩，将油状物溶于含1％甲醇的乙醚(300ml)中，用干燥HCl气处理，过滤分离出盐酸盐，用2-丙醇(50ml)和乙醚(100ml)洗涤，干燥后得到浅色固体的7-溴色胺盐酸化物(3.6g)，不用进一步提纯即可使用。
氮杂内酯(如实施例1制备，1.16g，4.7mmol)和7-溴色胺盐酸化物(1.0g，3.6mmol)在1N HCl(100ml)中的悬浮液于氮气氛下加热回流24小时，将反应混合物冷至室温，过滤分离粗产物，棕色固体用异丙醇研制(3×50ml)，用乙醚(3×50ml)洗涤，从乙醇中重结晶得到所需产物的盐酸盐(mp＝279-281℃，分解)。
元素分析计算值测定值C 54.87 54.75H5.07 5.20N6.40 6.23实施例36，8-二溴-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的制备往搅拌着的冷却的(-5℃)2，4-二溴苯胺(50.0g，0.2mol)的浓盐酸溶液(110ml)中滴加溶于水(110ml)中的亚硝酸钠(13.8g，0，2mmol)，滴加速度应维持温度低于5℃，滴加完成后于5℃继续搅拌混合物30分钟，滴加氯化锡一水合物(135.4g，0.6mol)的浓盐酸(总体积170ml)溶液并维持温度低于5℃，滴加完成后并于5℃继续搅拌混合物30分钟，将混合物放入冰箱中过夜，过滤分离沉淀出的淡棕色固体，用冷盐水洗涤，随后用石油醚/乙醚(2/1，体积比)洗涤，将该固体慢慢加入到冰冷却的50％氢氧化钠溶液/乙酸乙酯混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸镁干燥，过滤后将溶液浓缩至总体积400ml，用乙醚(1.5L)稀释，用干燥的HCl处理，产物2，4-二溴苯基肼盐酸化物(45.9g)以白色固体被分离，不用进一步提纯。
往搅拌着的2，4-二溴苯肼盐酸化物(22.0g，83mmol)在氯仿(500ml)中的悬浮液中滴加饱和碳酸钠溶液(500ml)，混合物搅拌30分钟，用氯仿(2×200ml)萃取，浓缩合并的有机相，得到黄色油状的肼分离碱，将该油状物溶于甲醇(163ml)中，用4-氯丁醛(8.8g，83mmol)慢慢处理。将混合物放入封管中，用氮气冲洗10分钟，封好封管于油浴中预热至95℃，继续加热18小时，所得暗色溶液冷至室温，并减压浓缩，残留物在氯仿/甲醇(75/25体积比)和碳酸钠水溶液之间分配，浓缩有机相，用硅胶快速色谱提纯粗的吲哚乙醇胺，(0-25％甲醇于氯仿中的溶液作梯度洗脱)，合并含产物的馏分并浓缩，将油状物溶于含1％甲醇的乙醚(300ml)中，用干燥的HCl气处理，过滤分离出盐酸化物，用2-丙醇(50ml)和乙醚(100ml)洗涤，干燥后得到浅色固体的7-溴色胺盐酸化物(1.5g)，不用进一步提纯即可使用。
氮杂内酯(如实施例1制备，0.45g，1.82mmol)和5，7-二溴色胺盐酸化物(0.58g，1.64mmol)在1N HCl(65ml)中的悬浮液于氮气氛下加热回流24小时，将反应混合物冷至室温，用饱和碳酸钾水溶液中和并用氯仿萃取，减压浓缩合并的有机相，残留物用硅胶色谱法提纯(乙酸乙酯/0.2％氢氧化铵洗脱)，合并含产物的馏分并减压浓缩，残留物溶于含1％甲醇的乙酸乙酯中，用马来酸处理，过滤分离产物马来酸盐(340mg) (mp＝177-179℃，分解)。
元素分析计算值测定值C 48.34 48.61H4.06 4.17N4.70 4.69实施例46-甲基-8-溴-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备往搅拌着的冷却的(-5℃)2-溴-4-甲基苯胺(50.54g，0.272mol)的浓盐酸溶液(200ml)中滴加溶于水(200ml)中的亚硝酸钠(18.9g，0，274mmol)，滴加速度应维持温度低于5℃，滴加完成后并于5℃继续搅拌混合物30分钟，滴加氯化锡一水合物(185.4g，0.822mol)的浓盐酸(总体积400ml)溶液并维持温度低于5℃，滴加完成后于5℃继续搅拌混合物30分钟，将混合物放入冰箱中过夜，过滤分离沉淀出的淡棕色固体，用冷盐水洗涤，随后用石油醚/乙醚(2/1，体积比)洗涤，将该固体慢慢加入到冰冷却的50％氢氧化钠溶液/乙酸乙酯混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸镁干燥，过滤后将溶液浓缩至总体积400ml，用乙醚(1.5L)稀释，用干燥的HCl处理，产物2-溴-4-甲基苯基肼盐酸化物(52.4g)以白色固体被分离，不用进一步提纯。
除使用2-溴-4-甲基苯肼盐酸化物(21g)作原料外，按照实施例3所述制备5-甲基-7-溴色胺盐酸化物(4.95g)。
氮杂内酯(由实施例5制备，1.44g，6.07mmol)和5-甲基-7-溴色胺盐酸化物(1.12g，3.87mmol)在1N HCl(80ml)中的悬浮液于氮气氛下加热回流24小时，将反应混合物冷至室温，过滤分离粗产物，用异丙醇(3×50ml)研制棕色固体，用乙醚(3×50ml)洗涤，从乙醇中重结晶，得到1.06g所需产物，为浅色固体(mp＝251-253℃，分解)。
元素分析计算值测定值C 55.83 56.08H 5.35 5.32N 6.20 6.33实施例58-甲氧基-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的制备往搅拌着的冷却(0℃)的2-甲氧基苯肼盐酸化物(14.44g，83mmol)的THF(600ml)中的悬浮液中加入4-氯丁醛(9.0g，84mmol)，随后滴加THF(20ml)中的三乙胺(8.6g，85mmol)，滴加完成后除去冷浴，搅拌溶液1小时，过滤反应混合物，滤饼用THF(100ml)洗涤，合并的滤液浓缩成橙色油状物，将其溶于甲醇(150ml)和水(5ml)中，将溶液放入封管中，用氮气冲洗10分钟，封好封管于油浴中预热至95℃，加热14小时后，将反应混合物冷至室温，并减压浓缩，残留物在饱和碳酸钾水溶液和3∶1的氯仿∶2-丙醇之间分配，有机相用硫酸钠干燥并浓缩，残留物用硅胶快速色谱提纯(洗脱液15％甲醇，0.2％氢氧化铵于氯仿中的溶液)，合并含产物的馏分并减压浓缩，残留物溶于甲醇并用干燥的HCl处理，浓缩得到稳定的泡沫7-甲氧基色胺盐酸化物(4.04g)，不用进一步提纯即可使用。
氮杂内酯(如实施例1制备，1.20g，4.85mmol)和7-甲氧基色胺盐酸化物(1.0g，4.4mmol)在1N HCl(120ml)中的悬浮液于氮气氛下加热回流24小时，将反应混合物冷至室温，用饱和碳酸钾水溶液中和，用氯仿萃取，减压浓缩合并的有机相，残留物用硅胶色谱法提纯(乙酸乙酯/0.2％氢氧化铵洗脱)，合并含产物的馏分并减压浓缩，残留物溶于含1％甲醇的乙酸乙酯中，用马来酸处理，过滤，产物以马来酸盐(770mg)被分离(mp＝219-220℃，分解)。
元素分析计算值测定值C64.09 64.04H 6.04 6.18N 5.98 5.93实施例66，8-二氟-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的制备 往搅拌着的2，4-二氟苯肼盐酸化物(18.5g，128mmol)在氯仿(500ml)中的悬浮液中加饱和碳酸钠溶液(500ml)，混合物搅拌30分钟，用氯仿(2×200ml)萃取，浓缩合并的有机相，得到黄色油状的肼分离碱，将该油状物溶于甲醇(163ml)，水(36ml)和乙酸钠(10.57g)的溶液中，慢慢用4-氯丁醛(13.7g，128mmol)处理。将混合物放入封管中，用氮气冲洗10分钟，封好封管，于油浴中预热至95℃，继续加热15小时，所得暗色溶液冷至室温并减压浓缩，残留物在氯仿/甲醇(75/25体积比)和碳酸钠水溶液之间分配，浓缩有机相，用硅胶快速色谱提纯粗的吲哚乙醇胺，(0-25％甲醇于氯仿中的溶液作梯度洗脱)，合并含产物的馏分并浓缩，将油状物溶于含1％甲醇的乙醚(300ml)中，用干燥的HCl气处理，过滤分离盐酸化物，用2-丙醇(50ml)和乙醚(100ml)洗涤，干燥后得到浅色固体的7-溴色胺盐酸化物(6.3g)，不用进一步提纯即可使用。 氮杂内酯(如实施例1制备，1.07g，4.33mmol)和5，7-二氟色胺盐酸化物(1.0g，4.3mmol)在1N HCl(70ml)中的悬浮液于氮气氛下加热回流65小时，将反应混合物冷至室温，用饱和碳酸钾水溶液中和并用氯仿萃取，减压浓缩合并的有机相，残留用硅胶色谱法提纯(乙酸乙酯/0.2％氢氧化铵洗脱)，合并含产物的馏分并减压浓缩，残留物溶于含1％甲醇的乙酸乙酯中，用马来酸处理，过滤分离产物马来酸盐(450mg)(mp＝164-166℃，分解)。
元素分析计算值测定值C 60.76 60.63H 5.10 5.14N 5.90 5.82实施例77-甲基-8-溴-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备除使用2-溴-3-甲基苯胺作原料外，按照实施例4所述制备2-溴-4-甲基-苯肼盐酸化物的方法制备2-溴-3-甲基苯肼盐酸化物(23g)。
除使用2-溴-3-甲基苯肼盐酸化物作原料外，按照实施例4所述制备5-甲基-7-溴色胺盐酸化物的方法制备6-甲基-7-溴色胺盐酸化物(2.42g)。
氮杂内酯(由实施例5制备，3.63g，14，7mmol)和6-甲基-7-溴色胺盐酸化物(4.25g，4.21mmol)在1N HCL(150ml)中的悬浮液于氮气氛下加热回流18小时，将反应混合物冷至室温，用饱和碳酸钾溶液中和，用氯仿萃取，减压浓缩合并的有机相，残留物用硅胶色谱法提纯(乙酸乙酯/0.2％氢氧化铵洗脱)，合并含产物的馏分，并减压浓缩，残留物溶于含1％甲醇的乙酸乙酯，用干燥的HCL处理，过滤，产物以盐酸盐(3.11g)被分离。m/e＝414元素分析计算值测定值C 55.83 56.13H 5.18 5.29N 6.20 6.31实施例86-(1，1-二甲基乙基)-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备除使用4-(1，1-二甲基乙基)苯肼盐酸化物(6.00g)作原料外，按照实施例4所述制备5-甲基-7-溴色胺盐酸化物的方法制备5-(1，1-二甲基乙基)色胺盐酸化物(2.95g)。
氮杂内酯(如实施例1制备，1.25g，5.26mmol)和5-(1，1-二甲基乙基)色胺盐酸化物(1.33g，5.26mmol)在1NHCL(50ml)中的悬浮液于氮气氛下加热回流24小时，将反应混合物冷至室温，过滤分离粗产物，用异丙醇(3×50ml)研制棕色固体，用乙醚洗涤(3×50ml)，从乙醇中重结晶得到0.74g所需产物，为浅色固体。
元素分析计算值测定值C 69.47 69.66H 7.53 7.50N 6.75 6.71实施例95-氟-6-甲基-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的制备除使用3-氟-4-甲基苯胺作原料外，按照实施例4所述制备2-溴-4-甲基苯肼盐酸化物的方法制备3-氟-4-甲基苯肼盐酸化物(21.4g)。
除使用3-氟-4-甲基苯肼盐酸化物(6.00g)作原料外，按照实施例4所述制备5-甲基-7-溴色胺盐酸化物的方法制备4-氟-5-甲基色胺盐酸化物(2.20g)。
氮杂内酯(如实施例1制备，0.76g，3.06mmol)和4-氟-5-甲基色胺盐酸化物(0.70g，3.06mmol)在1N HCl(40ml)中的悬浮液于氮气氛下加热回流24小时，将反应混合物冷至室温，用饱和碳酸钾溶液中和，用氯仿萃取，减压浓缩合并的有机相，残留物用硅胶色谱法提纯(乙酸乙酯/0.2％氢氧化铵洗脱)，合并含产物的馏分并减压浓缩，残留物溶于含1％甲醇的乙酸乙酯，用马来酸处理，过滤，以马来酸盐(60mg)分离产物。mp.191-194℃元素分析计算值测定值C 63.82 63.60H 5.78 5.65N 5.95 5.92实施例107，8，9，10-四氢-10-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-11H-苯并[g]吡啶并[3，4-b]吲哚的制备除使用1-萘基肼盐酸化物(6.00g)作原料外，按照实施例4所述制备5-甲基-7-溴色胺盐酸化物的方法制备6，7-苯并色胺盐酸化物(2.85g)。
氮杂内酯(如实施例1制备，1.51g，6.11mmol)和6，7-苯并色胺盐酸化物(1.50g，6.11mmol)在1N HCl(40ml)中的悬浮液于氮气氛下加热回流24小时，将反应混合物冷至室温，用饱和碳酸钾溶液中和，用氯仿萃取，减压浓缩合并的有机相，残留物用硅胶色谱法提纯(乙酸乙酯/0.2％氢氧化铵洗脱)，合并含产物的馏分并减压浓缩，残留物溶于含1％甲醇的乙酸乙酯，用马来酸处理，过滤，以马来酸盐(240mg)分离产物。m/e＝373，mp.187℃(分解)。
元素分析计算值测定值C68.84 68.63H 5.78 5.91N 5.73 5.67实施例116-环己基-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备除使用4-环己基苯胺作原料外，按照实施例4所述制备2-溴-4-甲基苯肼盐酸化物的方法制备4-环己基苯肼盐酸化物(35.6g)。
除使用4-环己基苯肼盐酸化物作原料外，按照实施例4所述制备5-甲基-7-溴色胺盐酸化物的方法制备5-环己基色胺盐酸化物(1.29g)。
氮杂内酯(如实施例1制备，0.54g，2.18mmol)和5-环己基色胺盐酸化物(0.6g，2.18mmol)在1N HCl(30ml)中的悬浮液于氮气氛下加热回流14小时，将反应混合物冷至室温，用饱和碳酸钾溶液中和，用氯仿萃取，减压浓缩合并的有机相，残留物用硅胶色谱法提纯(乙酸乙酯/0.2％氢氧化铵洗脱)，合并含产物的馏分并减压浓缩，残留物溶于含1％甲醇的乙酸乙酯，用马来酸处理，过滤，以马来酸盐(140mg)分离产物。m/e＝404元素分析计算值测定值C 69.21 69.17H 6.97 7.01N 5.38 5.53实施例125，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备除使用2，5-二甲基苯基肼盐酸化物(16.8g)作原料外，按照实施例4所述制备5-甲基-7-色胺盐酸化物的方法制备4，7-二甲基色胺盐酸化物(0.94g)。
氮杂内酯(如实施例1制备，1.04g，4.21mmol)和4，7-二甲基色胺盐酸化物(0.94g，4.21mmol)在1N HCL(40ml)中的悬浮液于氮气氛下加热回流24小时，将反应混合物冷至室温，用饱和碳酸钾溶液中和，用氯仿萃取，减压浓缩合并的有机相，残留物用硅胶色谱法提纯(乙酸乙酯/0.2％氢氧化铵洗脱)，合并含产物的馏分并减压浓缩，残留物溶于含1％甲醇的乙酸乙酯，用干燥的HCl处理，过滤，以盐酸盐(370mg)分离产物。m/e＝349元素分析计算值测定值C68.29 68.59H 7.03 6.92N 7.24 7.04实施例136-(1-甲基乙基)-1，2，3，4-四氢-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的制备往搅拌着的4-异丙基苯肼盐酸化物一水合物(15.3g，91.95mmol)在氯仿(250ml)中的悬浮液中加饱和碳酸钠溶液(250ml)，混合物搅拌30分钟，用氯仿(2×200ml)萃取，浓缩合并的有机相，得到黄色油状的肼分离碱，将该油状物溶于甲醇(200ml)和水(5ml)中，用乙酸钠(6.72g，82mmol)和4-氯丁醛(8.7g，82mmol)处理。将混合物放入封管中，用氮气冲洗10分钟，封好封管，于油浴中预热至100℃，继续加热18小时，所得暗色溶液冷至室温并减压浓缩，残留物在氯仿/甲醇(75/25体积比)和碳酸钠水溶液之间分配，浓缩有机相，用硅胶快速色谱提纯粗的吲哚乙醇胺，(0-25％甲醇于氯仿中的溶液作梯度洗脱)，合并含产物的馏分并浓缩，将油状物溶于含1％甲醇的乙醚(300ml)中，用干燥的HCl气处理，过滤分离盐酸化物，用2-丙醇(50ml)和乙醚(100ml)洗涤，干燥后得到浅色固体的5-异丙基色胺盐酸化物(9.8g)，不用进一步提纯即可使用。
氮杂内酯(如实施例1制备，1.55g，6.31mmol)和5-异丙基色胺盐酸化物(1.76g，7.37mmol)在1N HCl(40ml)中的悬浮液于氮气氛下加热回流24小时，将反应混合物冷至室温，用饱和碳酸钾水溶液中和并用氯仿萃取，减压浓缩合并的有机相，残留物用硅胶色谱法提纯(乙酸乙酯/0.2％氢氧化铵洗脱)，合并含产物的馏分并减压浓缩，残留物溶于含1％甲醇的乙酸乙酯中， 用马来酸处理，过滤分离产物马来酸盐(310mg)，m/e＝365，mp.196-200℃，元素分析计算值测定值C 67.48 67.74H 6.71 6.75N 5.83 5.92实施例146，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备除使用2，4-二甲基苯肼盐酸化物(15.0g)作原料外，按照实施例4所述制备5-甲基-7-溴色胺盐酸化物的方法制备5，7-二甲基色胺盐酸化物(2.86g)。
氮杂内酯(如实施例1制备，1.65g，6.67mmol)和5，7-二甲基色胺盐酸化物(1.50g，6.67mmol)在1N HCl(70ml)中的悬浮液于氮气氛下加热回流24小时，将反应混合物冷至室温，过滤分离粗产物，固体用乙醇/己烷(3×50ml)研制，用己烷洗涤(3×50ml)，过滤分离产物(820mg)，m/e＝350。
元素分析计算值测定值C 68.2968.07H 7.03 7.12N 7.24 7.23实施例155，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备除使用3，5-二甲基苯肼盐酸化物(7.65g)作原料外，按照实施例4所述制备5-甲基-7-溴色胺盐酸化物的方法制备4，6-二甲基色胺盐酸化物(1.06g)。
氮杂内酯(如实施例1制备，1.16g，4.69mmol)和4，6-二甲基色胺盐酸化物(1.05g，4.67mmol)在1N HCl(60ml)中的悬浮液于氮气氛下加热回流24小时，将反应混合物冷至室温，过滤分离粗产物，固体用乙醇/己烷(3×50ml)研制，用己烷(3×50ml)洗涤，过滤分离产物(770mg)，m/e＝350。
元素分析计算值测定值C 68.2968.09H 7.03 7.12N 7.24 7.02实施例166，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的制备往搅拌着的冷却(0℃)的5，6-二甲基吲哚(3.69g，25.4mmol)的无水乙醚(75ml)溶液中于约2分钟滴加草酰氯(3.8ml，43.0mmol)，再搅拌30分钟后，过滤分离出淡黄色的酰氯(5.99g)，用无水乙醚洗涤，将上述酰氯分份加入到迅速搅拌着的氢氧化铵水溶液中(30％，100ml)，加完后，将混合物于室温继续搅拌30分钟，过滤分离出粗产物，从THF/乙醚中重结晶，得到褐色的固体产物(3.05g)。
往搅拌着的，回流的上述制备的酰胺(3.05g，14.1mmol)的THF溶液中于约1小时滴加氢化铝锂(3.07g，81.3mmol)的THF悬浮液，加完后，将混合物继续加热回流14小时，将反应混合物冷至0℃，依次用水(3.1ml)，15％氢氧化钠溶液(3.1ml)和水(9.3ml)小心处理，过滤除去盐，减压浓缩滤液，残留物溶于含5％乙酸乙酯的乙醚(80ml)中，用干燥的HCl处理，过滤分离盐酸盐(2.65g)，用无水乙醚洗涤。
氮杂内酯(如实施例1制备，1.10g，4.45mmol)和5，6-二甲基色胺盐酸化物(1.00g，4.45mmol)在1N HCl(60ml)中的悬浮液于氮气氛下加热回流24小时，将反应混合物冷至室温，用饱和碳酸钾水溶液中和，用氯仿萃取，减压浓缩合并的有机相，残留物用硅胶色谱法提纯(乙酸乙酯/0.2％氢氧化铵洗脱)，合并含产物的馏分并减压浓缩，残留物溶于含1％甲醇的乙酸乙酯中，用马来酸处理，过滤，产物以马来酸盐(450mg)被分离，mp＝197-200℃，元素分析计算值测定值C 66.9467.01H 6.48 6.56N 6.00 5.98实施例176-乙基-1，2，3，4-四氢-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的制备往搅拌着的冷却(0℃)的5-乙基吲哚(4.0g，27.5mmol)的无水乙醚(250ml)溶液中于约2分钟滴加草酰氯(4.8ml，55.1mmol)，再搅拌30分钟，过滤分离淡黄色的酰氯，用无水乙醚洗涤，将上述酰氯分份加入到迅速搅拌着的氢氧化铵水溶液中(30％，200ml)，加完后将混合物于室温继续搅拌30分钟，过滤分离粗产物(4.7g)，为褐色的固体。
往搅拌着的，回流的上述制备的酰胺(4.7g，21.7mmol)的THF溶液中于约1小时滴加氢化铝锂(4.7g，121mmol)的THF悬浮液，加完后将混合物继续加热回流14小时，将反应混合物冷至0℃，依次用水(4.7ml)，15％氢氧化钠溶液(4.7ml)和水(14.1ml)小心处理，过滤除去盐，减压浓缩滤液，残留物溶于含5％乙酸乙酯的乙醚(80ml)中，用干燥的HCl处理，过滤分离盐酸盐(4.02g)，用无水乙醚洗涤。
氮杂内酯(如实施例1制备，1.10g，4.45mmol)和5，6-二甲基色胺盐酸化物(1.00g，4.45mmol)在1N HCl(60ml)中的悬浮液于氮气氛下加热回流24小时，将反应混合物冷至室温，用饱和碳酸钾水溶液中和，用氯仿萃取，减压浓缩合并的有机相，残留物用硅胶色谱法提纯(乙酸乙酯/0.2％氢氧化铵洗脱)，合并含产物的馏分并减压浓缩，残留物溶于含1％甲醇的乙酸乙酯中，用马来酸处理，过滤，产物以马来酸盐(520mg)被分离，mp＝185℃(分解)，元素分析计算值测定值C66.94 66.95H 6.48 6.55N 6.01 5.99实施例186-溴-1，2，3，4-四氢-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的制备氮杂内酯(如实施例1制备，0.91g，3.7mmol)和5-溴色胺盐酸化物(1.01g，3.7mmol)在1N HCl(60ml)中的悬浮液于氮气氛下加热回流18小时，将反应混合物冷至室温，用饱和碳酸钾水溶液中和，用氯仿萃取，减压浓缩合并的有机相，残留物用硅胶色谱法提纯(乙酸乙酯/0.2％氢氧化铵洗脱)，合并含产物的馏分并减压浓缩，残留物溶于含1％甲醇的乙酸乙酯中，用马来酸处理，过滤，产物以马来酸盐(800mg)被分离，mp＝184-188℃(分解)，m/e＝403，元素分析计算值测定值C 55.7255.51H 4.87 5.09N 5.41 5.36实施例197，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备除使用2，2-甲基苯肼盐酸化物(15.0g)作原料外，按照实施例4所述制备5-甲基-7-溴色胺盐酸化物的方法制备6，7-二甲基色胺盐酸化物(2.26g)。
氮杂内酯(如实施例1制备，1.39g，5.62mmol)和6，7-二甲基色胺盐酸化物(1.26g，5.61mmol)在1N HCl(70ml)中的悬浮液于氮气氛下加热回流24小时，将反应混合物冷至室温，用饱和碳酸钾水溶液中和，用氯仿萃取，减压浓缩合并的有机相，残留物用硅胶色谱法提纯(乙酸乙酯/0.2％氢氧化铵洗脱)，合并含产物的馏分并减压浓缩，残留物溶于含1％甲醇的乙酸乙酯中，用干燥的HCl处理，过滤，产物以盐酸盐(290mg)被分离，m/e＝350，元素分析计算值测定值C68.29 68.51H 7.03 6.87N 7.24 7.22实施例206-甲基-1，2，3，4-四氢-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备氮杂内酯(如实施例1制备，3.4g，12.4mmol)和5-甲基色胺盐酸化物(2.0g，9.9mmol)在1N HCl(100ml)中的悬浮液于氮气氛下加热回流24小时，将反应混合物冷至室温，过滤分离粗产物，用乙醇研制固体并用乙醚洗涤，过滤，产物以盐酸盐被分离(3.2g)，mp.245-246℃(分解)。
元素分析计算值测定值C 67.6467.42H 6.67 6.66N 7.51 7.25实施例216-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备3，4，5-三甲氧基苯甲醛(20.0g，0.10mol)，N-乙酰基甘氨酸(11.9g，0.10mol)和乙酸钠(8.4g，0.10mol)于乙酸酐(100ml)中的溶液于100℃加热2小时，反应混合物冷至室温，搅拌下倒入冰(300ml)中，用水(3×50ml)和乙醚(3×50ml)洗涤，减压干燥(5.6g)。
氮杂内酯(如上述制备的，2.0g，7.2mmol)和5-甲基色胺盐酸化物(1.1g，5.4mmol)在1N HCl(20ml)中的悬浮液于氮气氛下加热回流48小时，将反应混合物冷至室温，过滤分离粗产物，用乙醇研制固体并用乙醚洗涤，过滤分离出产物(650mg)，mp.228-229℃。
元素分析 计算值测定值C65.58 65.38H 6.75 6.76N 6.95 6.92实施例226-甲基-1-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备除使用2，3，4-三甲氧基苯甲醛(20.0g，)外，按照实施例21制备氮杂内酯(12.28g，)。
氮杂内酯(如上述制备的，2.0g，7.2mmol)和5-甲基色胺盐酸化物(1.1g，5.4mmol)在1N HCl(20ml)中的悬浮液于氮气氛下加热回流48小时，将反应混合物冷至室温，过滤分离粗产物，用异丙醇研制固体并用乙醚洗涤，过滤分离出产物(1.36g)，mp.214.5℃。
元素分析计算值测定值C65.58 65.41H 6.75 6.70N 6.95 6.89实施例236-甲基-1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备除使用2-甲氧基苯甲醛(20.0g，)外，按照实施例21制备氮杂内酯(16.42g，)。
氮杂内酯(如上述制备的，2.0g，9.2mmol)和5-甲基色胺盐酸化物(1.5g，6.9mmol)在1N HCl(20ml)中的悬浮液于氮气氛下加热回流48小时，将反应混合物冷至室温，过滤分离粗产物，用异丙醇研制固体并用乙醚洗涤，过滤分离出产物(880mg)，mp.252.8℃.
元素分析计算值测定值C 70.0670.15
H 6.76 6.83N 8.17 8.16实施例246-甲基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备按照实施例21描述的方法制备氮杂内酯(7.55g)，只是使用2，4-二甲氧基苯甲醛(20.0g)。
在氮气气氛下，将氮杂内酯(如上制备的)(2.0g，8.1mmol)和5-甲基色胺盐酸化物(1.3g，6.1mmol)的1N HCl(20ml)悬浮液加热回流48小时。冷却反应混合物至室温，用饱和碳酸钾水溶液中和并用氯仿萃取。减压浓缩合并的有机相，用硅胶色谱纯化残留物(乙酸乙酯/0.2％NH4OH为洗脱液)。收集含产物的馏分并减压浓缩。残留物溶解在含1％甲醇的乙酸乙酯中，用无水HCl处理。通过过滤分离出盐酸盐形式的产物(361mg)。熔点262.6℃。
分 析 计算值 实测值C 67.64 67.73H6.766.85N7.517.50实施例256-甲基-1-[(2，5-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备按照实施例21描述的方法制备氮杂内酯(13.21g)，只是使用2，5-二甲氧基苯甲醛(20.0g)。
在氮气气氛下，将氮杂内酯(如上制备的)(2.0g，8.1mmol)和5-甲基色胺盐酸化物(1.3g，6.1mmol)的1N HCl(20ml)悬浮液加热回流48小时。冷却反应混合物至室温，用饱和碳酸钾水溶液中和并用氯仿萃取。减压浓缩合并的有机相，用硅胶色谱纯化残留物(乙酸乙酯/0.2％NH4OH为洗脱液)。收集含产物的馏分并减压浓缩。残留物溶解在含1％甲醇的乙酸乙酯中，用无水HCl处理。通过过滤分离出盐酸盐形式的产物(1.14g)。熔点262℃。
分 析计算值实测值C67.64 67.36
H 6.766.71N 7.517.25实施例266-甲基-1-[(2，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备按照实施例21描述的方法制备氮杂内酯(8.36g)，只是使用2，4，5-三甲氧基苯甲醛(20.0g)。
在氮气气氛下，将氮杂内酯(如上制备的)(2.0g，7.2mmol)和5-甲基色胺盐酸化物(1.1g，5.4mmol)的1N HCl(20ml)悬浮液加热回流48小时。冷却反应混合物至室温，过滤分离粗产物。用异丙醇研磨固体并用乙醚洗涤。过滤分离产物，由乙醇/环己烷重结晶得到产物(299mg)。熔点176.3℃。
分 析 计算值 实测值C 65.58 65.51H 6.75 6.73N 6.95 6.87实施例276-(1-甲乙基)-1-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备在氮气气氛下，将氮杂内酯(按实施例22中的方法制备的)(1.0g，3.61mmol)和5-异丙基色胺盐酸化物(按实施例13中的方法制备的)(646mg，2.7mmol)的1N HCl(20ml)悬浮液加热回流48小时。冷却反应混合物至室温，用饱和碳酸钾水溶液中和并用氯仿萃取。减压浓缩合并的有机相，用硅胶色谱纯化残留物(乙酸乙酯/0.2％NH4OH为洗脱液)。收集含产物的馏分并减压浓缩。残留物溶解在含1％甲醇的乙酸乙酯中，用无水HCl处理。通过过滤分离出盐酸盐形式的产物(315mg)。熔点147.3℃。
分 析 计算值 实测值C 66.89 66.80H 7.25 7.01N 6.50 6.39实施例286-甲基-1-[(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备按照实施例21描述的方法制备氮杂内酯(16.9g)，只是使用3，4-二甲氧基-5-硝基苯甲醛(23.5g)。
在氮气气氛下，将氮杂内酯(如上制备的)(2.8g，9.6mmol)和5-甲基色胺盐酸化物(2.0g，9.5mmol)的1N HCl(20ml)悬浮液加热回流72小时。冷却反应混合物至室温，过滤分离粗产物。用异丙醇研磨固体并用乙醚洗涤。通过过滤分离出盐酸盐产物(3.44)，熔点239-243℃，m/e＝381。
分 析 计算值 实测值C60.36 60.54H 5.79 5.66N10.06 10.12实施例296-甲基-1-[(3-碘-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的制备向搅拌着的碘代香草醛(10.0g，35.96mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)冷却(0℃)溶液中加入无水碳酸钾(20.0g，148.86mmol)，然后加入碘甲烷(3.11ml，50.0mmol)。将混合物温热至室温并搅拌14小时。将混合物倾入到乙醚(500ml)中，用水(3×150ml)洗涤。用硫酸镁干燥有机相，减压浓缩得到黄色油状3-碘-4，5-二甲氧基苯甲醛(9.5g)，静置固化该油状物，该产物在使用时无需进一步纯化。
按照实施例21描述的方法制备氮杂内酯(11.1g)，只是使用3-碘-4，5-二甲氧基苯甲醛(9.5g)，并使用马尿酸(6.41g)代替N-乙酰甘氨酸。
在氮气气氛下，将氮杂内酯(如上制备的)(2.2g，5.0mmol)和5-甲基色胺盐酸化物(1.0g，4.3mmol)的1N HCl(100ml)悬浮液加热回流48小时。冷却反应混合物至室温，用饱和氢氧化钾水溶液中和并用氯仿萃取。减压浓缩合并的有机相，硅胶色谱纯化残留物(乙酸乙酯/0.2％NH4OH为洗脱液)。收集含产物的馏分并减压浓缩。残留物溶解在含1％甲醇的乙酸乙酯中，用马来酸处理。通过过滤分离出马来酸盐的产物(134mg)，m/e＝463。
分 析 计算值 实测值C 51.92 52.15H4.724.72N4.844.70实施例306-甲基-1-[(3，4-二甲氧基-5-氨基-苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚二盐酸化物的制备向搅拌着的硝基化合物(按实施例28中的方法制备的)(3.0g，7.2mmol)的乙酸(40ml)溶液中加入活化的锌粉(4.64g)。在室温下搅拌反应混合物2小时，用水(200ml)稀释并通过硅藻土过滤。滤液用NH4OH水溶液中和并用氯仿萃取。有相机用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩合并的有机相，残留物溶解在乙酸乙酯中，用无水HCl处理。过滤分离产物，用乙醚洗涤，用乙酸乙酯研磨得到二盐酸盐的产物(2.41g)。熔点230-234℃，m/e＝351。
分 析 计算值 实测值C 59.44 58.47H6.416.31N9.909.68实施例316-甲基-1-[(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的制备向搅拌着的香草醛(30.0g，197mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入无水碳酸钾(13.7g，99mmol)，然后加入烯丙基溴(17.0ml，197mmol)。加热回流混合物5小时。反应混合物过滤并减压浓缩得到油状固体中间体产物(30.4g)，该产物在使用时无需进一步纯化。
按照实施例21描述的方法制备氮杂内酯(32.2g)，只是使用3-甲氧基-4-烯丙基苯甲醛(30.4g)，并使用马尿酸(28.3g)代替N-乙酰甘氨酸。
在氮气气氛下，将氮杂内酯(如上制备的)(1.74g，5.2mmol)和5-甲基色胺盐酸化物(1.1g，5.2mmol)的1N HCl(40ml)和乙醇(30ml)的悬浮液加热回流18小时。冷却反应混合物至室温，用饱和碳酸钾水溶液中和并用氯仿萃取。减压浓缩合并的有机相，硅胶色谱纯化残留物(乙酸乙酯/0.2％NH4OH为洗脱液)。收集含产物的馏分并减压浓缩。残留物溶解在含1％甲醇的乙酸乙酯中，用马来酸处理。通过过滤分离出马来酸盐产物(560mg)。m/e＝362。该产物在使用时无需进一步纯化。
在剧烈搅拌条件下，向马来酸盐(560mg，1.7mmol)的氯仿(100ml)悬浮液中加入饱和碳酸钾水溶液(100ml)。分层，水相进一步用氯仿(2×100ml)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。把游离碱溶解在乙醇中，在阮内镍催化剂存在条件下进行氢化反应(25℃，60psi)。过滤分离出催化剂，减压浓缩溶液，得到一粘性油状物，将其溶解在乙酸乙酯中并用马来酸(140mg)处理。过滤分离粗产物。用热的乙酸乙酯研磨并用乙醚洗涤得到马来酸盐产物(170mg)。熔点188℃，m/e＝365。
分 析 计算值 实测值C 67.48 67.62H 6.716.66N 5.835.80实施例326-甲基-1-[(4-二甲基氨基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚二盐酸化物的制备用注射器向搅拌着的氯化甲氧基甲基三苯基鏻(13.79g，40.02mmol)的无水THF(150ml)冷却(-78℃)悬浮液中滴加n-BuLi溶液(25.2g，1.6M，40.02mmol)。在-78℃下搅拌桔黄色悬浮液15分钟。在10分钟内，将4-二甲基氨基苯甲醛(5.00g，3.35mmol)的THF(75ml)溶液滴加到此内鎓盐中。将反应混合物渐渐温热至室温并搅拌14小时。在混合物中加入饱和的NH4Cl溶液(100ml)，用乙醚(3×50ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相并减压浓缩。用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，硅胶色谱纯化，得到烯烃异构体混合物产物(4.70g)，该产物在使用时无需进一步纯化。
将5-甲基色胺盐酸化物(891mg，4.23mmol)和1-甲氧基-4’-二甲基氨基苯乙烯(1.00g，5.64mmol)的乙腈(20ml)和1N HCl溶液(150ml)的混合物加热回流96小时。反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸钾水溶液中和并用氯仿萃取。减压浓缩合并的有机相，硅胶色谱纯化残留物(2.5％MeOH/氯仿/0.2％NH4OH为洗脱液)。收集含产物的馏分并减压浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯中，用无水HCl处理。通过过滤分离出二盐酸盐的产物(354mg)。熔点275.4℃。
分 析 计算值 实测值C 64.28 64.21H 6.94 7.01N 10.71 10.74实施例336-甲基-1-[(4-二丁氨基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚二盐酸化物的制备用注射器向搅拌着的氯化甲氧基甲基三苯鏻(8.81g，25.7mmol)的无水THF(150ml)冷却(-78℃)悬浮液中滴加n-BuLi溶液(16.1g，1.6M，25.7mmol)。在-78℃下搅拌桔黄色悬浮液15分钟。在10分钟内，将4-二丁氨基苯甲醛(5.00g，2.14mmol)的THF(75ml)溶液滴加到此内鎓盐中。将反应混合物渐渐温热至室温并搅拌14小时。加入饱和的NH4Cl溶液(100ml)，用乙醚(3×50ml)萃取该混合物。用Na2S04干燥合并的有机相并减压浓缩。硅胶色谱纯化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到烯烃异构体混合物产物(3.47g)，该产物在使用时无需进一步纯化。
将5-甲基色胺盐酸化物(605mg，2.87mmol)和1-甲氧基-4’-二丁基氨基苯乙烯(1.00g，3.83mmol)的乙腈(20ml)和1N HCl溶液(150ml)的混合物加热回流96小时。冷却反应混合物至室温，用饱和碳酸钾水溶液中和并用氯仿萃取。减压浓缩合并的有机相，硅胶色谱纯化残留物(2.5％MeOH/氯仿/0.2％NH4OH为洗脱液)。收集含产物的馏分并减压浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯中，用无水HCl处理。通过过滤分离出二盐酸盐产物(476mg)。熔点266.6℃。
分 析 计算值 实测值C 68.05 67.92H8.258.22N8.828.74实施例346-甲基-1-[(3-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备按照实施例21描述的方法制备氮杂内酯(0.330g)，只是使用3-氟-4-甲氧基苯甲醛(5.0g)。
在氮气气氛下，将氮杂内酯(如上制备的)(0.30g，1.3mmol)和5-甲基色胺盐酸化物(0.27g，1.3mmol)的1N HCl(20ml)悬浮液加热回流24小时。冷却反应混合物至室温，用饱和碳酸钾水溶液中和并用氯仿萃取。减压浓缩合并的有机相，硅胶色谱纯化残留物(乙酸乙酯/0.2％NH4OH为洗脱液)。收集含产物的馏分并减压浓缩。残留物溶解在含1％甲醇的乙酸乙酯中，用无水HCl处理。通过过滤分离出盐酸盐产物(170mg)。m/e＝324。
分 析 计算值 实测值C 66.57 66.37H 6.15 6.16N 7.76 7.5实施例356-甲基-1-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备按照实施例21描述的方法制备氮杂内酯(11.3g)，只是使用3，4-二甲基苯甲醛(25.0g)。
在氮气气氛下，将氮杂内酯(如上制备的)(2.04g，9.5mmol)和5-甲基色胺盐酸化物(2.0g，9.5mmol)的1N HCl(80ml)悬浮液加热回流24小时。冷却反应混合物至室温，过滤分离粗产物。所得固体用乙醇研磨并用乙醚洗涤。通过过滤分离出盐酸盐产物(1.89g)，m/e＝304。
分 析 计算值 实测值C 73.99 73.84H 7.39 7.35N 8.21 8.48实施例366-甲基-1-[(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备按照实施例21描述的方法制备氮杂内酯(5.26g)，只是使用2-氯-3，4-二甲氧基苯甲醛(10.45g)。
在氮气气氛下，将如上制备的氮杂内酯(1.34g，4.76mmol)和5-甲基色胺盐酸化物(1.0g，4.75mmol)的1N HCl(30ml)悬浮液加热回流24小时。冷却反应混合物至室温，过滤分离粗产物。用乙醇研磨所得固体并用乙醚洗涤。通过过滤分离出盐酸盐产物(1.19g)，m/e＝370，熔点244℃(分解)。
分 析计算值 实测值C 61.92 61.67H5.94 5.94N6.88 6.94实施例376-甲基-1-[(2-氯-3-甲氧基-4-羟基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备按照实施例21描述的方法制备氮杂内酯(12.4g)，只是使用2-氯-3-甲氧基-4-羟基苯甲醛(12.0g)。
在氮气气氛下，将如上制备的氮杂内酯(1.29g，4.82mmol)和5-甲基色胺盐酸化物(1.0g，4.75mmol)的1N HCl(30ml)悬浮液加热回流24小时。冷却反应混合物至室温，过滤分离粗产物。所得固体用乙醇研磨并用乙醚洗涤。通过过滤分离出盐酸盐产物(1.07g)。熔点240℃(分解)。
分 析 计算值 实测值C 61.07 60.83H 5.64 5.71N 7.12 7.03实施例385-氟-6-甲基-1-[(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备在氮气气氛下，将氮杂内酯(按实施例36中的方法制备的)(2.15g，7.63mmol)和4-氟-5-甲基色胺盐酸化物(按实施例9中制备)(1.0g，4.75mmol)的1N HCl(80ml)悬浮液加热回流24小时。冷却反应混合物至室温，过滤分离粗产物。所得固体用乙醇研磨并用乙醚洗涤。通过过滤分离出盐酸盐产物(1.39g)，m/e＝388。
分 析计算值实测值C 59.30 59.58H5.45 5.47N6.59 6.71实施例396-甲基-1-(环己基甲基)-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备在氮气气氛下，将环己基乙醛(631mg，5.0mmol)和5-甲基色胺盐酸化物(1.0g，4.3mmol)的乙醇(20ml)悬浮液加热回流36小时。冷却反应混合物至室温，过滤分离粗产物。所得固体用乙醇研磨并用乙醚洗涤。过滤分离出产物(731mg)，m/e＝282，熔点230℃。
分 析 计算值 实测值C 71.56 71.27H 8.53 8.56N 8.78 8.64实施例40(±)6-甲基-1-[(3，4-二甲氧基苯基)-1-乙基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁烯二酸盐的制备向搅拌着的氯化甲氧基甲基三苯基鏻(118.9g，347mmol)的无水THF(2000ml)冷却(-20℃)的悬浮液中分批加入叔-丁醇钾(39.3g，350mmol)。在-20℃下搅拌桔黄色悬浮液30分钟。在30分钟内，将3，4-二甲氧基苯乙酮(50.0g，275mmol)的THF(500ml)溶液滴加到此内鎓盐中。将反应混合物渐渐温热至室温并搅拌2小时。加入饱和的NH4Cl溶液(500ml)，用乙醚(3×500ml)萃取该混合物。用Na2SO4干燥合并的有机相并减压浓缩。用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，硅胶色谱纯化，得到烯烃异构体混合物产物(48.4g)，该产物在使用时无需进一步纯化。
将5-甲基色胺盐酸化物(2.16g，10.3mmol)和1-甲氧基-2-甲基-3’，4’-二甲氧基苯乙烯(如上制备的)(2.13g，10.3mmol)的甲醇(12ml)和1N HCl溶液(108ml)的混合物加热回流96小时。冷却反应混合物至室温，用饱和碳酸钾水溶液中和并用氯仿萃取。减压浓缩合并的有机相，硅胶色谱纯化残留物(2.5％MeOH/氯仿/0.2％NH4OH为洗脱液)。收集含产物(较高非对映体(upperdiastereomer))的馏分并减压浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯中，用马来酸处理。通过过滤分离出马来酸盐产物(260mg)。熔点187-90℃。
分 析 计算值 实测值C66.94 66.95H 6.48 6.35N 6.00 5.81实施例41(±)6，7-二甲基-1-[(3，4-二甲氧基苯基)-1-乙基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁烯二酸盐的制备在存在碳酸钾水溶液的条件下将5，6-二甲基色胺盐酸化物(实施例16中制备)(1.60g，7.12mmol) 在氯仿中转变成其游离碱。干燥此溶液，用1-甲氧基-2-甲基-3’，4’-二甲氧基苯乙烯(实施例40中制备)(1.49g，7.14mmol)和三氟乙酸(1.62g，14.2mmol)处理并加热回流96小时。冷却反应混合物至室温，用饱和碳酸钾水溶液中和并用氯仿萃取。减压浓缩合并的有机相，硅胶色谱纯化残留物(2.5％MeOH/氯仿/0.2％NH4OH为洗脱液)。收集含产物(较高非对映体)的馏分并减压浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯中，用马来酸处理。通过过滤分离出马来酸盐产物(560mg)，熔点177℃(分解)。
分 析计算值实测值C 67.48 67.34H6.71 6.68N5.83 5.74实施例42(±)6-乙基-1-[(3，4-二甲氧基苯基)-1-乙基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁烯二酸盐的制备在存在碳酸钾水溶液的条件下将5-乙基色胺盐酸化物(实施例17中制备)(2.0g，8.9mmol) 在氯仿中 转变成其游离碱。干燥此溶液，用1-甲氧基-2-甲基-3’，4’-二甲氧基苯乙烯(实施例40中制备)(1.86g，8.9mmol)和三氟乙酸(2.03g，17.8mmol)处理并加热回流96小时。冷却反应混合物至室温，用饱和碳酸钾水溶液中和并用氯仿萃取。减压浓缩合并的有机相，硅胶色谱纯化残留物(2.5％MeOH/氯仿/0.2％NH4OH为洗脱液)。收集含产物(较高非对映体)的馏分并减压浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯中，用马来酸处理。通过过滤分离出马来酸盐产物(430mg)，m/e＝364，熔点192-194℃(分解)。
分 析 计算值 实测值C 67.48 67.32H 6.716.72N 5.835.76实施例43(±)6-甲基-1-[(3，4-二甲氧基苯基)-1-丙基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁烯二酸盐的制备在搅拌条件下， 向甲磺酸(203ml)中慢慢加入五氧化二磷(30.0g)。加完后在氮气气氛下继续搅拌混合物2小时，直至形成均相。向该溶液中一次加入3，4-二甲氧基苯基乙腈(50g，0.28mol)，接着滴入2-甲基-2，4-戊二醇(72.1ml，0.56mol)，其滴入速度以维持温度在25至30℃之间为宜(1小时)。加入完成后，将反应混合物在室温下搅拌10小时，倾入冰(500g)中。用氢氧化钠溶液(50％)使混合物呈碱性，氢氧化钠的加入速度以维持温度低于35℃为宜。用乙醚(3×25ml)萃取混合物，用Na2SO4干燥合并的有机相，减压浓缩得到绿色固体。蒸馏(Kugelrohr)得到中间产物(27.7g)，此产物在使用时无需进一步纯化。
在氩气气氛中，于15分钟内用注射器向搅拌着的上述制备的中间产物(27.2g，0.106mol)的THF(400ml)冷却(-78℃)溶液中滴加n-BuLi溶液(68.7ml，1.6M的己烷溶液，0.11mol)。滴完后在-78℃下搅拌桔黄色溶液30分钟。用注射器滴入溴乙烷(8.18ml，0.10mol)，再在-78℃下搅拌所得溶液45分钟。在15分钟内滴加n-BuLi(68.7ml，1.6M的己烷溶液，0.11mol)，搅拌桔黄色溶液2小时。将混合物倾入冰/水(500ml)中，用5N HCl溶液将此溶液酸化至pH2-3。用乙醚(2×100ml)萃取混合物，弃去萃取液。用氢氧化钠溶液(50％)使水相呈碱性，必要时用冰冷却混合物。用乙醚(2×200ml)萃取碱性水相，用MgSO4干燥合并的有机萃取液，过滤并浓缩得到油性固体产物(12.08g)，此产物在使用时无需进一步纯化。
向搅拌着的上述制备的产物(12.0g，39.3mmol)的THF(90ml)和乙醇(90ml)的冷却(-40℃)溶液中加入5N HCl溶液，直至pH7。在另一烧瓶中，将硼氢化钠(2.12g，55.4mmol)溶液溶解在水(20ml)中，其中已加入一滴50％氢氧化钠。数份硼氢化钠和5N HCl溶液交替地加入到反应混合物中，使之保持pH6-8，其加入速度以维持温度在-35至-45℃之间为宜。加完后将反应混合物温热至室温大约2小时。用氢氧化钠溶液使反应混合物呈碱性，用乙醚(3×100ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机相并用MgS04干燥。过滤并除去溶剂得到粘性油状粗产物(11.3g)，此产物在使用时无需进一步纯化。
将上述反应得到的粗产物(11.3g，36.8mmol)和草酸二水合物(15.1g，120mmol)在水(300ml)中的混合物加热回流12小时。冷却混合物至室温，用氯仿(2×100ml)萃取。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩得到桔黄色油状的醛。减压蒸馏(Kugelrohr)得到纯的浅色油状的醛(4.97g)。
将5-甲基色胺盐酸化物(2.53g，12.0mmol)和2-乙基-3’，4’-二甲氧基苯基乙醛(如上制备的)(2.49g，12.0mmol)于乙醇(30ml)中的混合物加热回流48小时。冷却反应混合物至室温，用饱和碳酸钾水溶液中和并用氯仿萃取。减压浓缩合并的有机相，硅胶色谱纯化残留物(2.5％MeOH/氯仿/0.2％NH4OH为洗脱液)。收集含产物(较高Rf非对映体)的馏分并减压浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯中，用马来酸处理。通过过滤分离出马来酸盐产物(1.51g)，m/e＝364。
分 析 计算值实测值C 2.34 2.47H 5.84 5.71N 5958实施例442，6-二甲基-1-[(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备用氢氧化钠(49mg，1.23mmol)处理6-甲基-1-[(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物(实施例36中制备)(500mg，1.23mmol)的水溶液，接着用甲酸(0.91ml)和甲醛水溶液(0.18ml)处理。混合物加热回流4小时。冷却反应混合物至室温并减压浓缩。将残留物在碳酸钾水溶液与乙醚之间进行分配。用K2CO3干燥有机相并减压浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中，用马来酸处理。过滤分离出马来酸盐，通过乙酸乙酯/己烷重结晶纯化得到产物(240mg)，m/e＝385。
分 析 计算值 实测值C 62.34 62.47H 5.84 5.71N 5.59 5.58实施例452-甲基-6-(1-甲基乙基)-1，2，3，4-四氢-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚马来酸盐的制备用氢氧化钠(83mg，2.08mmol)处理6-(1-甲基乙基)-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁烯二酸盐(实施例13中制备的)(500mg，1.04mmol)的水溶液，接着用甲酸(0.77ml)和甲醛水溶液(0.15ml)处理。混合物加热回流4小时。冷却反应混合物至室温，用饱和碳酸钾水溶液中和并用氯仿萃取。减压浓缩合并的有机相，硅胶色谱纯化残留物(乙酸乙酯/0.2％NH4OH为洗脱液)。收集含产物的馏分并减压浓缩。将残留物溶解在含1％甲醇的乙酸乙酯中，用马来酸处理。过滤分离出马来酸盐产物(130mg)，m/e＝376。
分 析计算值实测值C 67.99 67.88H6.93 6.73N5.66 5.69实施例46(-)-(S)-6-甲基-1，2，3，4-四氢-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备向搅拌着的6-甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(3.14g，16.9mmol)的无水二甲苯(65ml)溶液中加入(S)-N，N-二甲基-N’-(1-叔-丁氧基-3-甲基)-2-丁基甲脒(3.79g，17.7mmol)，接着加入樟脑磺酸(200mg)。所得溶液加热回流72小时。冷却反应混合物至室温并减压浓缩。用快速硅胶色谱法纯化残留物(1∶3∶6三乙胺∶乙酸乙酯∶己烷为洗脱液)。收集含产物的馏分并浓缩得到粘性油状产物甲脒(5.99g)，该产物在使用时无需进一步纯化。
向搅拌着的氢化钾(25％油分散液，829mg，20.2mmol)的THF(10ml)冷却(0℃)悬浮液中加入如上制备的甲脒(5.99g，16.8mmol)THF(45ml)溶液。向此混合物中加入四甲基乙二胺(3.0ml，20.2mmol)，再加入氯甲基甲醚(1.9ml，25.2mmol)。继续搅拌混合物1小时并用水(50ml)处理。将混合物分配在乙醚与水之间并分层。用乙醚(2×100ml)萃取水相，用K2CO3干燥合并的有机相，浓缩得到桔黄色油状产物(6.73g)，该产物在使用时无需进一步纯化。
在5分钟内，向搅拌着的上述制备的甲脒(6.29g，8.4mmol)的无水THF(100ml)的冷却(-78℃)溶液中滴入n-BuLi(1.7M的己烷溶液，10.1ml，17.1mmol)。在-78℃下进一步搅拌溶液1小时，用1-氯甲基-3，4-二甲氧基苯(3.35g，17.8mmol)的无水THF(15ml)溶液处理。在-78℃下继续搅拌溶液4小时，将溶液温热至室温过夜。加入含水THF(50ml)，减压浓缩溶液。将残留物溶解在氯仿中并用水洗涤。用Na2CO3干燥有机相并浓缩。用快速硅胶色谱法纯化粗产物(1∶3∶6三乙胺∶乙酸乙酯∶己烷为洗脱液)。收集含产物(较高Rf)的馏分，浓缩得到粘性油状产物(3.92g)(m/e＝550)，该产物在使用时无需进一步纯化。
向搅拌着的如上制备的甲氧基甲基吲哚(3.92g，7.13mmol)的THF(70ml)溶液中加入2N HCl(20ml)。室温下搅拌混合物24小时，再将其分配在乙醚和水之间。用乙醚(2×25ml)反萃取水相，用盐水洗涤合并的有机相，用Na2CO3干燥，减压浓缩。将残留物溶解在THF(20ml)中并用2 N氢氧化钠溶液(6ml)处理。2小时后，用氯仿(2×100ml)萃取反应混合物。用Na2CO3干燥有机相并浓缩。硅胶色谱纯化(1∶3∶6三乙胺∶乙酸乙酯∶己烷为洗脱液)得到粘性油状产物(1.85g)(m/e＝505)。
向搅拌着的如上制备的甲脒(1.37g，5.41mmol)的乙醇(50ml)的冷却(0℃)溶液中加入水(6ml)，再加入乙酸乙酯(6ml)和水合肼(11ml)。将反应容器置于冷藏箱(-10℃)中72小时。将混合物温热至室温并减压浓缩。粗产物溶解在氯仿(300ml)中，用水(3×50ml)洗涤。用Na2CO3干燥并浓缩得到粘性油状物。将油状物溶解在乙醚中并用无水HCl处理。过滤分离出盐酸盐(560mg)。由乙醇(2×)重结晶得到恒定旋光度的材料。由手性HPLC确定的对映体纯度大于98％ee，m/e＝336。比旋@598nM＝-118.0 (吡啶，C＝1)比旋@365nM＝-401.0 (吡啶，C＝1)分 析 计算值 实测值C 67.64 67.65H 6.76 6.70N 7.51 7.52实施例47(+/-)6-甲基-1-(1-(4-甲氧基萘基)甲基)-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备 将4-甲氧基-1-萘甲醛(20.0g，0.107mol)、N-乙酰基甘氨酸(12.58g，0.107mol)和乙酸钠(8.18g，0.107mol)的乙酐(100ml)溶液加热至100℃2小时。在氮气气氛下，冷却反应混合物至室温并搅拌10小时。在搅拌条件下，将混合物倾入冰(250ml)中。过滤分离出产物，用水(3×50ml)和乙醚(3×50ml)洗涤，减压干燥得到产物(3.16g)。 在氮气气氛下，将上文制备的氮杂内酯(2.0g，7.5mmol)和5-甲基色胺盐酸化物(1.18g，5.62mmol)的1N HCl(20ml)悬浮液加热回流48小时。冷却反应混合物至室温，过滤分离出粗产物。用异丙醇(3×50ml)研磨褐色固体，用乙醚(3×50ml)洗涤。由乙醇重结晶得到浅色固体状所需产物(1.42g)，熔点271.7℃。
分 析计算值实测值C73.3673.60H 6.41 6.51N 7.13 7.20实施例48(+/-)6-甲基-1-(1-(2-甲氧基萘基)甲基)-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备用注射器向搅拌着的氯化甲氧基甲基三苯基鏻(11.05g，32.2mmol)的150ml无水THF冷却(-78℃)溶液中滴加n-BuLi(20.14ml，1.6M己烷溶液，32.2mmol)。加完后，溶液在此温度下搅拌15分钟。通过加料漏斗将2-甲氧基-1-萘甲醛(5.0g，26.9mmol)的THF(75ml)溶液滴入到上述溶液中。加入完成后，将溶液温热至室温并搅拌14小时。加入饱和的NH4Cl溶液(100ml)，将混合物分配在乙醚和水之间。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩。粗的残留物经过滤塞过滤纯化(硅胶，40％乙酸乙酯/己烷为洗脱液)得到5.0g烯醇醚混合物产物，该产物在使用时无需进一步纯化。
用水(1.0ml)和高氯酸(1.5ml 60％的溶液)处理上述制备的烯醇醚(5.0g，23.3mmol)的乙醚(50ml)溶液。在室温下搅拌溶液72小时。溶液用氯仿(100ml)稀释并用饱和碳酸氢钠溶液中和。用氯仿(3×100ml)萃取混合物，合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。用快速硅胶色谱法纯化残留物(5％乙醚/己烷为洗脱液)得到无色油状(2-甲氧基-1-萘基)-乙醛(1.79g)。
向搅拌着的5-甲基色胺盐酸化物(947mg，4.49mmol)的20ml乙醇溶液中加入(2-甲氧基-1-萘基)-乙醛(1.0g，4.99mmol)。在氮气气氛下，将溶液加热回流40小时。冷却反应混合物至室温，过滤分离出粗产物。由乙醇/2-丁酮重结晶得到浅色固体产物(705mg)(熔点245.3℃)。
分 析 计算值 实测值C 73.36 73.29H 6.416.64N 7.137.12实施例49(+/-)6-甲基-1-(1-萘基-1-乙基)-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁烯二酸盐的制备 在搅拌条件下，向甲磺酸(215ml)中慢慢加入五氧化二磷(31.8g)。加完后在氮气气氛下继续搅拌混合物2小时，直至形成均相。向该溶液中一次加入1-萘基乙腈(50g，0.3mol)，接着滴入2-甲基-2，4-戊二醇(76.4ml，0.6mol)，其滴入速度以维持温度在25至30℃(1小时)之间为宜。加入完成后，将反应混合物在室温下搅拌10小时，倾入冰(500g)中。用氢氧化钠溶液(50％)使混合物呈碱性，氢氧化钠的加入速度以维持温度低于35℃为宜。用乙醚(3×250ml)萃取混合物，用MgSO4干燥合并的有机相，减压浓缩得到绿色固体。由乙酸乙酯重结晶得到产物(28.29g)，此产物在使用时无需进一步纯化。 在氩气气氛下，在15分钟内用注射器向搅拌着的上述制备的“异噁嗪”(28.3g，0.106mol)的THF(475ml)冷却(-78℃)溶液中滴加t-BuLi溶液(68.4ml，1.7M的戊烷溶液，0.116mol)。滴完后在-78℃下搅拌桔黄色溶液30分钟。用注射器滴入甲基碘(6.6ml，0.106mol)，再在-78℃下搅拌所得溶液45分钟。在15分钟内再滴加t-BuLi(68.4ml，1.7M的戊烷溶液，0.116mol)，搅拌桔黄色溶液2小时。将混合物倾入冰/水(500ml)中，用5N HCl溶液将此溶液酸化至pH2-3。用乙醚(2×200ml)萃取混合物，排除这些萃取液。用氢氧化钠溶液(50％)使水相呈碱性，必要时用冰冷却混合物。用乙醚(2×200ml)萃取碱性水相，用MgSO4干燥合并的有机萃取液，过滤并浓缩得到油性固体产物(13.15g)，此产物在使用时无需进一步纯化。
向搅拌着的上述制备的产物(13.15g，46.7mmol)的THF(100ml)和乙醇(100ml)的冷却(-40℃)溶液中加入5N HCl溶液，直至pH7。在分液瓶中，将硼氢化钠(2.52g，65.8mmol)溶液溶解在水(20ml)中，其中加了1滴50％的氢氧化钠。数份硼氢化钠和5N HCl溶液交替地加入到反应混合物中，保持pH6-8，其加入速度以维持温度在-35至-45℃之间为宜。加完后在大约2小时内将反应混合物温热至室温.用氢氧化钠溶液使反应混合物呈碱性，用乙醚(3×100ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机相并用MgSO4干燥。过滤并除去溶剂得到粘性油状粗产物(13.2g)，此产物在使用时无需进一步纯化。 将上述反应得到的粗产物(13.2g，46.6mmol)和草酸二水合物(19.1g，152mmol)于水(380ml)中的混合物加热回流12小时。冷却混合物至室温，用氯仿(2×100ml)萃取。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩得到桔黄色油状的醛。减压蒸馏(Kugelrohr)得到纯的浅色油状的醛(1.97g)。 在氮气气氛下，将5-甲基色胺盐酸化物(1.11g，5.27mmol)和2-(1-萘基)-丙醛(0.97g，5.26mmol)于95％醇中的溶液加热回流48小时。冷却混合物至室温，残留物分配在碳酸钾水溶液和氯仿之间。用MgSO4干燥氯仿相并减压浓缩。用快速硅胶色谱法纯化残留物(25％MeOH的氯仿溶液为洗脱液)，得到529mg Rf较高的异构体以及200mg Rf较低的异构体。分别将各种非对映体溶解在乙酸乙酯中，用过量的马来酸处理。过滤分离出马来酸盐，得到570mg异构体A和30mg异构体B。异构体A的数据m/e＝340分 析 计算值 实测值C 73.6673.64H 6.18 6.13N 6.14 6.44异构体B的数据m/e＝340分 析 计算值 实测值C 73.6673.41H 6.18 6.04N 6.14 5.89实施例50(+/-)6-(1，1-二甲基乙基)-1-(1-萘基-1-乙基)-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备将4-氯丁酰氯(300g，2.13mol)溶解在无水THF(3l)中。向此溶液中加入2，6-二甲基吡啶(252ml)，接着加入5％Pd/C(30g)。将此混合物置于帕尔氢化器中，并在60psi氢气下振动6小时。用氮气吹扫混合物，过滤，用THF(500ml)洗涤催化剂，室温下减压浓缩。蒸馏得到无色液体状4-氯丁醛(148.3g)。
向搅拌着的4-异丙基-苯肼盐酸化物一水合物(15.3g，91.95mmol)的氯仿(250ml)悬浮液中加入饱和碳酸钠溶液(250ml)。搅拌混合物30分钟，直至有机相成为均相，用氯仿(2×200ml)萃取。浓缩合并的有机相，得到黄色油状肼游离碱。将此油状物溶解在甲醇(200ml)和水(5ml)中，用乙酸钠(6.72g，82mmol)和4-氯丁醛(8.7g，82mmol)处理。将此混合物放置在可密封的试管中，用氮气吹扫10分钟。密封试管并将其置入预热至100℃的油浴中。继续加热18小时。冷却所得到的深色溶液至室温并减压浓缩。将残留物分配在氯仿/甲醇(75/25体积比)和碳酸钠水溶液之间。浓缩有机相，用快速硅胶色谱法纯化粗的吲哚乙胺(用含0-25％甲醇的氯仿溶液梯度洗脱)。合并含产物的馏分并浓缩。将油状物溶解在含1％甲醇的乙醚(300ml)中，用无水HCl气体处理。过滤分离出盐酸盐，用2-丙醇(50ml)和乙醚(100ml)洗涤，干燥得到浅色固体状5-异丙基色胺盐酸化物(9.8g)，该产物在使用时无需进一步纯化。
在氮气气氛下，将5-异丙基色胺盐酸化物(1.24g，5.19mmol)和2-(1-萘基)-丙醛(0.95g，5.16mmol)于95％乙醇中的溶液加热回流48小时。反应混合物冷却至室温并减压浓缩，将残留物分配在碳酸钾水溶液和氯仿之间。用MgSO4干燥氯仿相并减压浓缩。用快速硅胶色谱法纯化残留物(含25％甲醇的氯仿溶液为洗脱液)，得到500mg Rf较高的异构体以及400mg不纯的Rf较低的异构体。将主要非对映体溶解在乙酸乙酯中，用过量的马来酸处理。过滤分离马来酸盐得到400mg浅色固体标题产物，m/e＝369。
分 析 计算值 实测值C 74.3674.58H 6.66 6.64N 5.78 5.81实施例51(+/-)6-甲基-1-(1-萘基甲基)-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备将1-萘甲醛(25.0g，0.16mol)、N-乙酰甘氨酸(19.0g，0.162mol)和乙酸钠(13.1g，0.160mol)的乙酐(147ml)溶液加热100℃4小时。冷却反应混合物至室温并在搅拌条件下倾入冰(300ml)中。过滤分离出产物，用水(3×50ml)和乙醚(3×50ml)洗涤，减压干燥得到产物(11.82g)。
在氮气气氛下，将上文制备的氮杂内酯(3.15g，13.3mmol)和5-甲基色胺盐酸化物(2.0g，9.5mmol)的1N HCl(50ml)悬浮液加热回流24小时。冷却反应混合物至室温，过滤分离出粗产物。由异丙醇(3×50ml)研磨褐色固体并用乙醚(3×50ml)洗涤。由乙醇重结晶得到1.94g所需的浅色固体产物。
分析 计算值 实测值C 76.12 76.03H 6.39 6.22N 7.72 7.52实施例52(+/-)8-溴-1-(1-萘基甲基)-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备 向搅拌着的2-溴苯肼盐酸化物(25.8g，115mmol)的氯仿(500ml)悬浮液中加入饱和碳酸钠溶液(500ml)。搅拌混合物30分钟，直至有机相成为均相，再用氯仿(2×200ml)萃取。浓缩合并的有机相得到黄色油状肼游离碱.将油状物溶解在甲醇(100ml)中，并用4-氯丁醛(按实施例4中的方法制备的)(12.3g，115ml)慢慢地处理。将混合物置于可密封的试管中，用氮气吹扫10分钟。密封试管并将其置于预热至95℃的油浴中。继续加热18小时。冷却所得深色溶液至室温并减压浓缩。将残留物分配在氯仿/甲醇(75/25体积比)和碳酸钠水溶液之间。浓缩有机相，用快速硅胶色谱法纯化粗的吲哚乙胺(用含0-25％乙醇的氯仿溶液梯度洗脱)。合并含产物的馏分并浓缩。将油状物溶解在含1％甲醇的乙醚(300ml)中，用无水HCl气体处理。过滤分离出盐酸盐，用2-丙醇(50ml)和乙醚(100ml)洗涤，干燥得到浅色固体7-溴-色胺盐酸化物(3.6g)，该产物在使用时无需进一步纯化。
在氮气气氛下，将氮杂内酯(按实施例5中的方法制备的)(55g，6.53mmol)和7-溴-色胺盐酸化物(1.50g，5.44mmol)的1N HCl(100ml)悬浮液加热回流24小时。冷却反应混合物至室温，过滤分离出粗产物。由异丙醇(3×50ml)研磨褐色固体，用乙醚(3×50ml)洗涤。由乙醇重结晶得到260mg所需的浅色固体产物。(熔点＝231-233℃，分解)分 析 计算值 实测值C 61.77 61.48H 4.714.63N 6.556.73实施例53(+/-)8-溴-1-(1-萘基甲基)-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备向搅拌着的2-溴苯肼盐酸化物(25.8g，115mmol)的氯仿(500ml)悬浮液中加入饱和碳酸钠溶液(500ml)。搅拌混合物30分钟，直至有机相成为均相，再用氯仿(2×200ml)萃取。浓缩合并的有机相得到黄色油状肼游离碱。将油状物溶解在甲醇(100ml)中，并用4-氯丁醛(按实施例4中的方法制备的)(12.3g，115ml)慢慢地处理。将混合物置于可密封的试管中，用氮气吹扫10分钟。密封试管并将其置于油浴中预热至95℃。继续加热18小时。冷却所得的黑色溶液至室温并减压浓缩。将残留物分配在氯仿/甲醇(75/25体积比)和碳酸钠水溶液之间。浓缩有机相，用快速硅胶色谱法纯化粗的吲哚乙胺(用含0-25％乙醇的氯仿溶液梯度洗脱)。合并含产物的馏分并浓缩。将油状物溶解在含1％甲醇的乙醚(300ml)中，用无水HCl气体处理。过滤分离出盐酸盐，用2-丙醇(50ml)和乙醚(100ml)洗涤，干燥得到浅色固体7-溴-色胺盐酸化物(3.6g)，该产物在使用时无需进一步纯化。
在氮气气氛下，将氮杂内酯(按实施例5中的方法制备的)(55g，6.53mmol)和7-溴-色胺盐酸化物(1.50g，5.44mmol)的1N HCl(100ml)悬浮液加热回流24小时。冷却反应混合物至室温，过滤分离出粗产物。由异丙醇(3×50ml)研磨褐色固体，用乙醚(3×50ml)洗涤。由乙醇重结晶得到260mg所需的浅色固体产物。(熔点231-233℃，分解)分 析 计算值 实测值C 61.77 61.48H 4.714.63N 6.556.73实施例54(+/-)8-甲氧基-1-(1-萘基甲基)-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚丁烯二酸盐的制备向搅拌着的2-甲氧基苯肼盐酸化物(14.44g，83mmol)的THF(600ml)冷却(0℃)悬浮液中加入上文实施例5中制备的4-氯丁醛(9.0g，84mmol)，然后滴加三乙胺(8.6g，85mmol)的THF(20ml)溶液。加完后移去冷却浴，搅拌溶液1小时。过滤反应混合物，用THF(100ml)洗涤滤饼。将合并的滤液浓缩成桔黄色油状物，将此油状物溶解在甲醇(150ml)和水(5ml)中。将溶液转移至可密封的试管中，用氮气吹扫10分钟。密封试管并将其置于预热至95℃的油浴中。继续加热14小时后，冷却反应混合物至室温并减压浓缩。将残留物分配在饱和碳酸钾水溶液和3∶1氯仿∶2-丙醇之间。用Na2SO4干燥有机相并浓缩。用快速硅胶色谱法纯化残留物(15％甲醇、0.2％NH4OH的氯仿溶液为洗脱液)。收集含产物的馏分并减压浓缩。将残留物溶解在甲醇中，用无水HCl气体处理并浓缩得到7-甲氧基色胺盐酸化物的稳定泡沫(4.04g)，该产物在使用时无需进一步纯化。
在氮气气氛下，将氮杂内酯(如实施例5中的方法制备的)(1.30g，5.5mmol)和7-甲氧基色胺盐酸化物(1.08g，4.8mmol)的1N HCl(100ml)悬浮液加热回流48小时。冷却反应混合物至室温，用饱和碳酸钾水溶液中和，氯仿萃取。减压除去溶剂，硅胶色谱纯化残留物(乙酸乙酯/0.2％NH4OH为洗脱液)。收集含产物的馏分并减压浓缩。将残留物溶解在含1％甲醇的乙酸乙酯中，用马来酸处理。过滤分离出马来酸盐产物(880mg)，(熔点＝226-227℃，分解)。
分 析 计算值 实测值C 70.73 70.61H 5.72 5.77N 6.11 6.03实施例55(+/-)6-溴-1-(1-萘基甲基)-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚丁烯二酸盐的制备在氮气气氛下，将氮杂内酯(按实施例5中的方法制备的)(1.4g，5.9mmol)和5-溴色胺盐酸化物(1.77g，6.4mmol)的1N HCl(100ml)悬浮液加热回流24小时。冷却反应混合物至室温，用饱和碳酸钾水溶液中和并用氯仿萃取。减压除去溶剂，硅胶色谱纯化残留物(乙酸乙酯/0.2％NH4OH为洗脱液)。收集含产物的馏分并减压浓缩。残留物溶解在含1％甲醇的乙酸乙酯中，用马来酸处理。通过过滤分离出马来酸盐产物(540mg)，(熔点＝234-235℃，分解)，m/e＝390。
分 析 计算值 实测值C 61.55 61.38H 4.57 4.64N 5.52 5.29实施例56(+/-)7-甲基-8-溴-1-(1-萘基甲基)-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备按照实施例7中制备的2-溴-4-甲基苯肼盐酸化物的方法，制备2-溴-3-甲基苯肼盐酸化物(23g)，只是使用2-溴-3-甲基苯胺作为起始原料。 按照实施例7中制备的5-甲基-7-溴-色胺盐酸化物的方法，制备6-甲基-7-色胺盐酸化物(2.42g)，只是使用2-溴-3-甲基苯肼盐酸化物作为起始原料。
在氮气气氛下，将氮杂内酯(按实施例5中的方法制备的)(1.07g，4.51mmol)和6-甲基-7-溴色胺盐酸化物(1.22g，4.21mmol)的1NHCl(70ml)悬浮液加热回流65小时。冷却反应混合物至室温，用饱和碳酸钾水溶液中和并用氯仿萃取。减压除去溶剂，硅胶色谱纯化残留物(乙酸乙酯/0.2％NH4OH为洗脱液)。收集含产物的馏分并减压浓缩。残留物溶解在含1％甲醇的乙酸乙酯中，用无水HCl处理。通过过滤分离出盐酸盐产物(840mg)，(熔点＝276-279℃，分解)。
分 析 计算值 实测值C 62.53 62.79H 5.02 4.96N 6.34 6.19实施例57(+/-)6-环己基-1-(1-萘基甲基)-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备按照实施例7中制备2-溴-4-甲基苯肼盐酸化物的方法，制备4-环己基苯肼盐酸化物(35.6g)，只是使用4-环己基苯胺作为起始原料。 按照实施例7中制备5-甲基-7-溴-色胺盐酸化物的方法，制备5-环己基色胺盐酸化物(1.29g)，只是使用4-环己基苯肼盐酸化物作为起始原料。
在氮气气氛下，将氮杂内酯(如实施例5中的方法制备的)(1.09g，4.59mmol)和5-环己基色胺盐酸化物(1.28g，4.59mmol)的1N HCl(70ml)悬浮液加热回流14小时。冷却反应混合物至室温，过滤分离出粗产物。由乙醇(2×)重结晶此固体得到690mg浅色固体盐酸盐的所需产物，m/e＝395。
分 析 计算值 实测值C 78.03 78.26H7.25 7.06N6.50 6.48实施例58(+/-)2，6-二甲基-1-(1-萘基甲基)-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备向前述实施例5中制备的5-甲基-1-(1-萘基甲基)-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物(2.00g，5.51mmol)的水溶液(200ml)中加入甲酸(4.1ml)和甲醛溶液(0.8ml的37％水溶液)。混合物加热回流72小时。用饱和碳酸钾水溶液使溶液呈碱性，用氯仿(2×100ml)萃取。用碳酸钾干燥合并的有机相并减压浓缩。硅胶色谱纯化粗产物(氯仿为洗脱液)。收集含产物的馏分并减压浓缩得到粘性油状物。该油状物溶解在乙醚中，用无水HCl处理。过滤分离出所得的盐酸盐，干燥得到标题产物(1.34g)，m/e＝340。
分 析 计算值 实测值C 76.48 76.58H 6.686.63N 7.437.28实施例59(+/-)5-氟-6-甲基-1-(1-萘基甲基)-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁烯二酸盐的制备按照实施例7中制备2-溴-4-甲基苯肼盐酸化物的方法，制备3-氟-4-甲基苯肼盐酸化物(23.4g)，只是使用3-氟-4-甲基苯胺作为起始原料。 按照实施例7中制备5-甲基-7-溴-色胺盐酸化物的方法，制备4-氟-5-甲基色胺盐酸化物(2.20g)，只是使用3-氟-4-甲基苯肼盐酸化物(6.00g)作为起始原料。
在氮气气氛下，将氮杂内酯(按实施例5中的方法制备的)(2.3g，9.6mmol)和4-氟-5-甲基色胺盐酸化物(2.2g，9.6mmol)的1N HCl(40ml)悬浮液加热回流24小时。冷却反应混合物至室温，用饱和碳酸钾水溶液中和并用氯仿萃取。减压除去溶剂，硅胶色谱纯化残留物(乙酸乙酯/0.2％NH4OH为洗脱液)。收集含产物的馏分并减压浓缩.残留物溶解在含1％甲醇的乙酸乙酯中，用马来酸处理。通过过滤分离出马来酸盐产物(520mg)。
分 析 计算值 实测值
C 70.42 70.45H5.475.41N6.086.10实施例60(+/-)7，8，9，10-四氢-10-(1-萘基甲基)-11H-苯并[g]吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁烯二酸盐的制备 按照实施例7中制备5-甲基-7-溴色胺盐酸化物的方法，制备6，7-苯并色胺盐酸化物(2.85g)，只是使用1-萘基-肼盐酸化物(6.00g)作为起始原料。
在氮气气氛下，将氮杂内酯(按实施例5中的方法制备的)(2.75g，11.6mmo1)和6，7-苯并色胺盐酸化物(2.85g，11.6mmol)的1N HCl(50ml)悬浮液加热回流24小时。冷却反应混合物至室温，用饱和碳酸钾水溶液中和并用氯仿萃取。减压除去溶剂，硅胶色谱纯化残留物(乙酸乙酯/0.2％NH4OH为洗脱液)。收集含产物的馏分并减压浓缩。残留物溶解在含1％甲醇的乙酸乙酯中，用马来酸处理。通过过滤分离出马来酸盐产物(300mg)，m/e＝363。
分 析计算值实测值C 75.30 75.04H5.48 5.36N5.85 5.76实施例61(+/-)6-(1，1-二甲基乙基)-1，2，3，4-四氢-1-(1-萘基甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁烯二酸盐的制备 按照实施例7中制备5-甲基-7-溴色胺盐酸化物的方法，制备5-(1，1-二甲基乙基)-色胺盐酸化物(2.95g)，只是使用4-(1，1-二甲基乙基)-苯肼盐酸化物(6.00g)作为起始原料。
在氮气气氛下，将氮杂内酯(按实施例5中的方法制备的)(1.25g，5.26mmol)和5-(1，1-二甲基乙基)-色胺盐酸化物(1.33g，5.26mmol)的1N HCl(50ml)悬浮液加热回流24小时。冷却反应混合物至室温，用饱和碳酸钾水溶液中和并用氯仿萃取。减压除去溶剂，硅胶色谱纯化残留物(乙酸乙酯/0.2％NH4OH为洗脱液)。收集含产物的馏分并减压浓缩。残留物溶解在含1％甲醇的乙酸乙酯中，用马来酸处理。通过过滤分离出马来酸盐产物(700mg)，m/e＝369。
分 析计算值实测值C 74.36 74.08H6.66 6.69N5.78 5.69实施例62(+/-)6-(1-甲基乙基)-1，2，3，4-四氢-1-(1-萘基甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁烯二酸盐的制备在氮气气氛下，将氮杂内酯(按实施例5中的方法制备的)(1.75g，7.38mmol)和5-异丙基色胺盐酸化物(按实施例4中的方法制备的)(1.76g，7.37mmol)的1N HCl(40ml)悬浮液加热回流24小时。冷却反应混合物至室温，用饱和碳酸钾水溶液中和并用氯仿萃取。减压除去溶剂，硅胶色谱纯化残留物(乙酸乙酯/0.2％NH4OH为洗脱液)。收集含产物的馏分并减压浓缩。残留物溶解在含1％甲醇的乙酸乙酯中，用马来酸处理。通过过滤分离出马来酸盐产物(671mg)，m/e＝355。
分 析计算值实测值C 74.02 74.08H6.43 6.21N5.95 5.83实施例63(+/-)6，9-二甲基-1，2，3，4-四氢-1-(1-萘基甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备向搅拌着的5-甲基色胺盐酸化物(10.0g，43.2mmol)的氯仿(300ml)悬浮液中加入饱和的碳酸钠溶液(300ml)。在室温下搅拌混合物1小时。分离二层，用氯仿(2×100ml)反萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机相并浓缩。将残留物溶解在甲苯(300ml)中，用邻苯二甲酸酐(7.05g，47.6mmol)处理。在共沸除水(通过Dean-Stark分水器)条件下加热回流溶液14小时。冷却溶液至室温并浓缩，得到浅色泡沫状粗产物。由乙醇重结晶得到邻苯二甲酰亚胺白色固体(13.52g)，该产物在使用时无需进一步纯化。
在30分钟内，向搅拌着的氢化钾(25％油分散液，8.24g，51.3mmol)的无水THF(50ml)悬浮液中加入如上制备的邻苯二甲酰亚胺(13.02g，42.8mmol)的THF(150ml)溶液。加完后继续搅拌混合物1小时。加入四甲基乙二胺(7.7ml，51.3mmol)，再加入甲基碘(4.0ml，63.8mmol)。1小时后，通过加入水(200ml)使反应骤停，接着用乙醚(2×100ml)萃取。用MgSO4干燥合并的有机相，浓缩得到黄色固体状产物(14g)，该产物在使用时无需进一步纯化。
用肼(3.4ml，109mmol)处理上述步骤中制得的邻苯二甲酰亚胺(14g，42.8mmol)的甲醇(85ml)溶液。将混合物加热回流2小时。冷却反应混合物至室温，用浓HCl(7ml)和甲醇(25ml)处理，再加热回流14小时。冷却至室温后，将混合物分配在氯仿(200ml)和碳酸钠水溶液(200ml)之间。再用氯仿(2×100ml)萃取水相，合并有机相，用Na2SO4干燥并浓缩。用快速硅胶色谱法纯化粗产物(含0-25％甲醇的氯仿溶液/0.2％NH4OH为洗脱液)。收集含产物的馏分并浓缩。残留物溶解在乙醚中，用无水HCl处理。过滤分离出褐色固体产物1，5-二甲基-色胺盐酸化物(6.08g)，该产物在使用时无需进一步纯化。
在氮气气氛下，将如实施例5中的方法制备的氮杂内酯(1.06g，4.45mmol)和1，5-二甲基色胺盐酸化物(1.00g，4.47mmol)的1N HCl(50ml)悬浮液加热回流48小时。冷却反应混合物至室温，过滤分离出粗产物。用异丙醇(3×50ml)研磨褐色固体并用乙醚(3×50ml)洗涤。乙醇重结晶得到710mg所需的浅色固体产物，m/e＝340。
分 析计算值实测值C76.48 76.78H 6.68 6.58N 7.43 7.50实施例64(-)-(S)-6-甲基-1，2，3，4-四氢-1-(1-萘基甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物的制备向搅拌着的6-甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(3.14g，16.9mmol)的无水二甲苯(65ml)溶液中加入(S)-N，N-二甲基-N’-(1-叔-丁氧基-3-甲基)-2-丁基甲脒(3.79g，17.7mmol)，接着加入樟脑磺酸(200mg)。所得溶液加热回流72小时。冷却反应混合物至室温并减压浓缩。用快速硅胶色谱法纯化残留物(1∶3∶6三乙胺∶乙酸乙酯∶己烷为洗脱液)。收集含产物的馏分并浓缩得到粘性油状产物甲脒(5.99g)，该产物在使用时无需进一步纯化。
向搅拌着的氢化钾(25％油分散液，829mg，20.2mmol)的THF(10ml)冷却(0℃)悬浮液中加入如上制备的甲脒(5.99g，16.8mmol)THF(45ml)溶液。向此混合物中加入四甲基乙二胺(3.0ml，20.2mmol)，再加入氯甲基甲醚(1.9ml，25.2mmol)。继续搅拌混合物1小时并用水(50ml)处理。将混合物分配在乙醚与水之间并分层。用乙醚(2×100ml)萃取水相，用K2CO3干燥合并的有机相，浓缩得到桔黄色油状产物(6.73g)，该产物在使用时无需进一步纯化。
在5分钟内，向搅拌着的上述制备的甲脒(3.36g，8.4mmol)无水THF(55ml)的冷却(-78℃)溶液中滴入n-BuLi(1.7M的己烷溶液，5.4ml，9.18mmol)。在-78℃下进一步搅拌溶液1小时，用1-氯甲基-萘(1.62g，9.18mmol)的无水THF(10ml)溶液处理。在-78℃下继续搅拌溶液4小时，将溶液温热至室温过夜。加入含水的THF(50ml)，减压浓缩溶液。将残留物溶解在氯仿中并用水洗涤。用Na2CO3干燥有机相并浓缩。用快速硅胶色谱法纯化粗产物(1∶3∶6三乙胺∶乙酸乙酯∶己烷为洗脱液)。收集含产物的馏分，浓缩得到粘性油状产物(3.48g)(m/e＝539)，该产物在使用时无需进一步纯化。
向搅拌着的如上制备的甲氧基甲基吲哚(3.48g，6.45mmol)的THF(30ml)溶液中加入2N HCl(30ml)。室温下搅拌混合物24小时，再将其分配在乙醚和水之间。用乙醚(2×25ml)反萃取水相，用盐水洗涤合并的有机相，用Na2CO3干燥，减压浓缩。将残留物溶解在THF(20ml)中并用2N氢氧化钠溶液(6ml)处理。2小时后，用氯仿(2×100ml)萃取反应混合物。在Na2CO3上干燥有机相，浓缩得到粘性油状产物(2.68g)(m/e＝495)。
向搅拌着的如上制备的甲脒(2.68g，5.41mmol)的乙醇(100ml)冷却(0℃)溶液中加入水(12ml)，再加入乙酸(12ml)和水合肼(22ml)。将反应容器置于冷藏箱(-10℃)中72小时。将混合物温热至室温并减压浓缩。粗产物溶解在氯仿(300ml)中，用水(3×50ml)洗涤。在Na2CO3上干燥并浓缩得到粘性油状物。将油状物溶解在乙醚中并用无水HCl处理。过滤分离出盐酸盐(1.50g)。由乙醇(2×)重结晶得到恒定旋光度的材料。由手性HPLC确定的对映体纯度大于95％ee。m/e＝326。比旋@589nM＝-40.21 (吡啶，C＝1)比旋@365nM＝+80.43 (吡啶，C＝1)分 析计算值实测值C76.12 75.96H 6.39 6.56N 7.72 7.44实施例656-甲基-1-[(4-二甲基氨基-萘基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚二盐酸化物-水合物的制备用注射器向搅拌着的氯化甲氧基甲基三苯基鏻(10.32g，30.1mmol)的无水THF(150ml)冷却(-78℃)悬浮液中滴加n-BuLi溶液(18.8g，1.6M，30.1mmol)。在-78℃下搅拌桔黄色悬浮液15分钟。在10分钟内，将4-二甲基氨基-1-萘甲醛(5.00g，25.1mmol)的THF(75ml)溶液滴加到此内鎓盐中。将反应混合物渐渐温热至室温并搅拌14小时。加入饱和的NH4Cl溶液(100ml)，用乙醚(3×50ml)萃取该混合物。用Na2SO4干燥合并的有机相并减压浓缩。用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，硅胶色谱法纯化，得到烯烃异构体混合物的产物(5.43g)，该产物在使用时无需进一步纯化。
将5-甲基色胺盐酸化物(695mg，3.3mmol)和1-甲氧基-4’-二甲基氨基-苯并苯乙烯(1.00g，4.4mmol)的乙腈(20ml)和1NHCl溶液(150ml)的混合物加热回流96小时。在4小时时加入1ml浓HCl。冷却反应混合物至室温，用饱和碳酸钾水溶液中和并用氯仿萃取。减压浓缩合并的有机相，硅胶色谱法纯化残留物(2.5％MeOH/氯仿/0.2％NH4OH为洗脱液)。收集含产物的馏分并减压浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯中，用无水HCl处理。通过过滤分离出二盐酸盐一水合物的产物(1.22g)，熔点231.3℃。
分 析计算值实测值C 65.21 65.30H6.79 6.60N9.13 9.03实施例667-甲基-8-溴-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的制备 将3.0g 6-甲基-7-溴-1H-吲哚-3-乙胺盐酸化物样品溶解在热水中，加入二羟乙酸一水合物(1.10g)的水溶液。用KOH或盐酸调节溶液至pH 4。固体悬浮在水中，慢慢地加入浓HCl，混合物沸腾。收集固体，用水洗涤并真空干燥。将固体分配在1N NaOH和氯仿之间。干燥并浓缩有机部分，得到的残留物用硅胶色谱法纯化，用含甲醇的氯仿溶液洗脱。收集所需馏分并浓缩成固体，将其溶解在甲醇中，用HCl气体处理并用乙醚稀释。收集固体，用乙醚洗涤并干燥。产率48％熔点321℃元素分析 C47.83；H4.89；N9.30。
实施例678-甲氧基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的制备用与实施例66基本相同的方法制备所需产物，只是起始原料为7-甲氧基-1H-吲哚乙胺。熔点207-209℃元素分析C60.17；H5.56；N8.60。
实施例688-甲氧基-2(N)-丙基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的制备 按照与实施例66描述的基本相同的方法制备8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚。将0.36g吲哚样品与1gK2CO3接触，混合物用氮气吹扫。将40ml CH3CN样品加入到所得混合物中，再加入0.12ml1-碘丙烷样品。混合物保持在氮气气氛中并避光搅拌。萃取所得混合物，将有机相干燥、蒸发并色谱纯化。蒸发所需馏分，将其溶解在甲醇∶乙酸乙酯中。将所得混合物加入到搅拌着的乙醚溶液中，溶液用气体HCl鼓泡。真空干燥所得固体，重结晶并蒸发得到所需产物。产量0.10g熔点282-28元素分析C64.45；H7.67；N9.91
实施例698-甲氧基-2(N)-甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚 8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚的样品基本上按实施例66所述制备。搅拌吲哚(1g)、NaOAc(0.34g)、NaBH3CN(0.53g)、甲醇(50ml)和HOAc(1.0g)，把1.36g(37％，于10ml甲醇中)样品加入吲哚混合物。
用酸使反应停止，使之呈碱性，萃取，有机相经干燥、蒸发和色谱纯化。所需的馏分经蒸发和溶于甲醇/乙酸乙酯，把得到的混合物加入含醚的HCl，收集得到的固体并真空干燥。产率0.84g(79％)M.P.291-294℃元素分析C62.06；H6.97；N11.32。
实施例708-甲氧基-2(N)-环丙基甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚 用适当的试剂和按实施例69所述方法制备所需的产物。产率88％M.P.285-287℃元素分析C65.76；H7.47；N9.47。
实施例71 用适当的试剂和按实施例69所述方法制备所需的产物。产率48％M.P.321℃元素分析C47.83；H4.89；N9.30。
实施例727，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚把2.30g 6，7-二甲基-1H-吲哚-乙胺加热溶解于水和异丙醇的混合物，在烧瓶中加入1.03g乙醛酸样品于10ml水中的溶液，使溶液冷却并加入氢氧化钾使之呈碱性，搅拌溶液48小时。过滤分离得到的固体，用水洗涤。将固体溶于50ml水，缓慢地加入浓盐酸使之酸化，开始加热并且再加入5ml浓盐酸。滗析得到固体，使之溶于10ml水，加入氢氧化钾使此溶液呈碱性，用1∶3异丙醇∶氯仿萃取。分离和浓缩有机层得到粘稠的油，将其用色谱纯化。将该油溶于乙酸乙酯，用气态的HCl向溶液中鼓泡形成盐酸盐，过滤分离出盐酸盐，在真空烘箱中干燥。产率54％M.P.330℃元素分析C65.75；H7.29；N11.62。
实施例736-甲基-8-溴-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚用适当的试剂和按实施例72所述方法制备所需的6-甲基-8-溴-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚。产率57％M.P.346℃元素分析C48.04；H4.68；N9.30。
实施例746，8-二氟-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚用适当的试剂和按实施例72所述方法制备所需的6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚。产率5％M.P.350℃元素分析C53.90；H4.26；N9.52。
实施例758-溴-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚用适当的试剂和按实施例72所述方法制备所需的8-溴-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚。产率4％M.P.337.8℃元素分析C46.17；H4.26；N9.52。
基本上按实施例72的方法制备下述化合物。8-氟-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚产率48％M.P.329.5℃元素分析C58.58；H5.43；N12.37。6-氯-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4一b]-吲哚产率63％M.P.317.9℃。6-溴-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚产率19％M.P.310.9℃。6-氟-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚产率38％M.P.316.6℃。产率54％M.P.330℃元素分析C65.75；H7.29；N11.62。
实施例767-甲基-8-氯-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚 除了起始物是6-甲基-7-氯-1H-吲哚-3-乙胺盐酸化物以外基本上按实施例1所述方法制备所需的产物。产率70％。
得到的物质在乙醇中沸腾，收集得到的产物，用乙醇洗涤和真空干燥。产率58％M.P.330-334℃元素分析C55.88；H5.47；N10.93。
基本上按上述实施例76的方法制备下述化合物。7-甲基-8-氯-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚M.P.350-352℃元素分析C55.65；H5.68；N10.39。8-氯-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚M.P.335-337℃元素分析C53.93；H4.88；N11.09。7-溴-8-甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚M.P.323-325℃元素分析C47.85；H4.84；N9.08。
实施例777-甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚 在Pd/C、乙醇和三乙胺存在下，使7-甲基-8-溴-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚的样品与氢反应，得到的物质经过滤、浓缩和萃取，有机相经干燥、浓缩和真空干燥，把得到的固体溶于甲醇并加入含醚的盐酸，收集白色的固体，用乙醚洗涤和真空干燥。产率56％M.P.；310-312℃元素分析C64.79；H6.89；N12.47。
实施例788-甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚基本上按实施例77所述的方法制备所需的产物。产率46％M.P.；318-320℃元素分析C64.53；H6.94；N12.43。
实施例797-溴-1H-吲哚-3-乙胺 将25.8g 2-溴苯基肼盐酸化物分配在1N NaOH和氯仿中，分离有机相，含水部分用氯仿萃取，合并的有机相经干燥(Na2SO4)和浓缩生成油状的游离肼。
把上述油在100ml甲醇中搅拌同时加入4-氯丁酸酐(12.3g)，将得到的混合物转移至封管并用氮气吹扫，封管，反应混合物于95℃油浴中加热14小时。使反应混合物冷却，浓缩得到的残余物分配在1NNaOH和氯仿中，合并的有机相经干燥和浓缩成油。把油用硅胶进行色谱纯化，用含0-10％甲醇的氯仿梯度洗脱，浓缩含有产物的馏分成油，把油溶于小量甲醇中并加入含醚的HCl，收集固体，用乙醚洗涤和在50℃真空干燥。产量7.32g产率23％M.P.260-262℃元素分析C43.55；H4.41；N10.03。
实施例807-氟-1H-吲哚-3-乙胺 基本上按下文实施例81所述制备所需的7-氟-1H-吲哚-3-乙胺，只是用2-氟苯基肼盐酸化物(25.5g)。此外，最后的纯化要求反向HPLC。产率4gM.P.187-189℃元素分析C55.12；H5.48；N12.60。
实施例817-甲氧基-1H-吲哚-3-乙胺
将15.8g 2-甲氧基苯基肼盐酸化物和26.3g 4-苯二甲酰亚氨基丁醛二乙缩醛在乙醇中搅拌，混合物加热回流2小时，使反应混合物冷却并浓缩成残余物。
把得到的残余物溶于750ml乙醇，加入15.5g肼的水合物，将混合物加热回流14小时。加入70ml 5N HCl样品并使混合物冷却，使冷却的混合物浓缩成残余物。把残余物分配在1N HCl和氯仿中，分离出有机相部分，含水部分用氯仿萃取，合并的有机萃取液经干燥(Na2SO4)和浓缩成油。把油用硅胶进行色谱纯化，用含0-10％甲醇的氯仿梯度洗脱，浓缩含有产物的馏分成油，把油溶于小量甲醇中并加入含醚的HCl，收集固体，用乙醚洗涤和在50℃真空干燥得到白色固体。产率7.5gM.P.198-200℃元素分析C57.51；H6.75；N12.10。
实施例827-氯-1H-吲哚-3-乙胺 将10.0g 2-氯苯基肼盐酸化物和17.9g 4-苯二甲酰亚氨基丁醛二乙缩醛在200ml乙醇中与1ml 5N HCl一起搅拌，把混合物浓缩成残余物，该残余物在小量的二氯甲烷中搅拌，收集黄色的固体并在40℃真空干燥。此固体在500ml乙醇中搅拌，加入14g肼的水合物，将混合物加热回流14小时。加入60ml 5N HCl样品并使混合物加热回流1小时。使混合物冷却，并浓缩成残余物。把残余物分配在1N HCl和氯仿中，分离出有机层部分，含水层用氯仿萃取，合并的萃取液经干燥(Na2SO4)和浓缩成油。把油用硅胶进行色谱纯化，用含有0.2％氢氧化铵的0-10％甲醇-氯仿梯度淋洗，浓缩含有产物的馏分成油，把油溶于小量甲醇中并加入含醚的HCl，收集固体，用乙醚洗涤和在50℃真空干燥。产率3.2g(25％)M.P.227-229℃元素分析C51.76；H5.29；N11.97实施例835-甲基-7-氯-1H-吲哚-3-乙胺 基本上按实施例82所述制备所需的产物。产率4.3g(34％)M.P.279-281℃元素分析C54.05；H5.85；N11.33实施例841H-苯并(G)吲哚-3-乙胺 基本上按实施例82所述的方法制备1H-苯并(G)吲哚-3-乙胺。产率3.5g(17％)M.P.305-307℃元素分析C68.43；H6.30；N11.08。
实施例856-甲基-7-氯-1H-吲哚-3-乙胺和6-溴-7-甲基-1H-吲哚-3-乙胺 基本上按实施例82所述相同的方法制备6-甲基-7-氯-1H-吲哚-3-乙胺。产率3.0g(24％)M.P.290℃元素分析C54.10；H5.88；N11.66。
用适当的起始原料，基本上按实施例82所述制备6-溴-7-甲基-1H-吲哚-3-乙胺。产率1.6g(56％)M.P.251℃元素分析C45.85；H4.97；N9.71。
实施例866-甲基-1H-吲哚-3-乙胺 在乙醇和三乙胺存在下，使6-甲基-7-溴-1H-吲哚-3-乙胺与Pd/CH2接触，蒸发得到的物质，将其分配于碱/CHCl3之间。有机相经干燥、浓缩和干燥，把得到的物质溶于甲醇并加入含醚的HCl，得到的物质经洗涤和真空蒸馏。M.P.232-236℃元素分析C62.84；H7.24；N13.20。
实施例875-甲基-7-溴-1H-吲哚-3-乙胺由适当的起始物和基本上用实施例79所述的方法制备5-甲基-7-溴-1H-吲哚-3-乙胺，产率16％。
把0.6g 5-甲基-7-溴-1H-吲哚-3-乙胺盐酸化物转化成游离碱并用硅胶色谱纯化，汇集和蒸发所需的馏分，把得到的物质溶于乙酸乙酯、过滤、用乙醚和马来酸甲醇溶液稀释，产物用乙醚结晶、过滤并干燥。产率67％M.P.185-187℃元素分析C49.09；H4.85；N7.71。
实施例886，7-二甲基-1H-吲哚-3-乙胺由适当的起始物和基本上用实施例79所述的方法制备6，7-二甲基-1H-吲哚-3-乙胺，用K2CO3处理纯化6，7-二甲基-1H-吲哚-3-乙胺并用3∶1氯仿/异丙醇萃取。有机相经干燥、蒸发和色谱纯化，汇集和蒸发所需的馏分，所需的馏分与乙酸乙酯混合，得到的物质用乙醚和马来酸甲醇溶液稀释，固体在乙醚中研磨并干燥。M.P.171-173℃元素分析C63.20；H6.75；N8.89。
实施例896-甲基-7-溴-1H-吲哚-3-乙胺由适当的起始物和基本上用实施例79所述的方法制备6-甲基-7-溴-1H-吲哚-3-乙胺，产率8.6％。
把6-甲基-7-溴-1H-吲哚-3-乙胺溶于沸腾的乙醇并缓慢冷却至室温。减少溶剂，得到的物质经过滤和用乙醚洗涤，得到的物质再次经过滤和用乙醚洗涤得到所需的物质。M.P.288-290℃元素分析C45.54；H4.80；N9.47。
在实施例90-110中，其中所用的乙醚在使用前用二苯甲酮羰游基钠蒸馏。所有的反应都是在正氩气压力下进行。用Bruker AC-200P(200MHz)记录1H-NMR和13C-NMR数据，用Nicolet510 P-FT(膜和KBr)得到IR光谱。熔点用Buchi仪测定，并且没有校正。TLC分析用Merck TLC，玻璃板预涂了F254硅胶60(UV，254nm和碘)。色谱分离用230-400目硅胶(Merck)进行。N-BOC-氮丙啶(2a-d)由相应的烯烃按常规的方法制备。
制备例2吲哚起始物下文的吲哚起始物(1a，1b，和1c)是购得的(1a)，按Bartoli的方法制备的(1b)[Bartoli，G.等，Tetrahedron Lett.，1989，30，2129]或由2-碘-4，6-二甲基苯胺(5)合成的1c)。此方法由下面的流程说明 2-碘-4，6-二甲基苯胺(5)的合成可按下述完成在Ar气中，向5(24mmol)、CuI(0.05当量)和(PPh3)2PdCl2(0.05当量)于30ml无水三乙胺的悬浮液加入三甲基甲硅烷基乙炔(trimethylsilylacetylene)(1.1当量)，并把得到的混合物搅拌3小时。然后，真空除去溶剂，残余物用快速色谱纯化，以己烷/乙酸乙酯(3∶1)为洗脱液以定量的产率得到6。把6(23mmol)和CuI(2当量)于50ml无水二甲基甲酰胺中的浆液在100℃，Ar气氛中加热2.5小时。冷却至室温后过滤反应混合物，固体用乙醚(20ml)洗涤二次，有机相用水洗涤(3×50ml)，用硫酸钠干燥，溶剂蒸发至干，粗产物用快速色谱纯化，以己烷/乙酸乙酯(3∶1)为洗脱液给出1c(1.5g，45％)。
制备实施例90-107化合物的方法用下面的流程说明 aX″＝5-Me n30＝4R，R′＝H(95)aX″＝5-Me aX″＝5-Me n30＝3(90) bX″＝7-Cl n30＝4R，R′＝H(96)bX″＝7-Cl bX″＝7-Cl n30＝3(91) cX″＝5-Me n30＝3R＝3，4-(OMe)2Bn，R′＝H(97)cX″＝5，7-diMe cX″＝5，7-Me2n30＝3 dX″＝7-C1 n30＝3R＝3，4-(OMe)2Bn，R′＝H(98)dX″＝5-Me n30＝4(92) eX″＝5，7-Me2 n30＝3R＝3，4-(OMe)2Bn，R′＝H(99)eX″＝7-Cl n30＝4(93) fX″＝5-Me n30＝4R＝3，4-(OMe)2Bn，R′＝H(100)fX″＝5，7-Me2n30＝4(94) gX″＝7-Cl n30＝4R＝3，4-(OMe)2Bn，R′＝H(101)gX″＝5-Me n30＝5 hX″＝5，7-Me2 n30＝4R＝3，4-(OMe)2Bn，R′＝H(102)iX″＝5-Me n30＝5R＝3，4-(OMe)2Bn，R′＝H(103)jX″＝5-Me n30＝3R＝1-naphthylmethyl，R′＝H(104)kX″＝5-Me n30＝4R＝1-naphthylmehyl，R′＝H(105)lX″＝5，7-Me2 n30＝4R＝1-naphthylmethyl，R′＝H(106)mX″＝5-Me n30＝4R，R′＝ (107) 实施例90反式-3-(2-氨基-环戊基)-5-甲基吲哚，盐酸化物在氩气氛中向相应吲哚1a(5mmol)的10ml的无水乙醚溶液加入3M甲基溴化镁(1.5当量)，得到的化合物于室温搅拌45分钟。然后，在-30℃，Ar气氛中将此混合物用管加入溴化铜(I)-二甲亚砜复合物(0.2当量)的5ml无水乙醚中，在同样温度下搅拌混合物30分钟。在此之后将混合物冷却至-78℃，把溶于无水乙醚的相应的氮丙啶2a(1.5当量)加入其中，使所有混合物达到室温并搅拌过夜。用10ml氯化铵饱和溶液使反应停止，分离各层，水相用乙醚/乙酸乙酯(1∶1)(2×10ml)萃取，合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，真空去除溶剂，残余物用快速色谱纯化，以己烷/乙酸乙酯(3∶1)为洗脱液。把相应的N-BOC保护的色胺溶于二氯甲烷/乙醚，溶液用干燥氯化氢饱和并在室温下搅拌过夜。最后蒸发溶剂，粗产物用二氯甲烷/乙醚/甲醇混合物(2∶3∶1)洗涤纯化，经鉴定产物为标题化合物(3a)。产率85％.Mp＞200℃.1H NMR(CD3OD)，δ7.35(s，1H)，7.23-7.12(m，2H)，6.91(d，J＝7.5Hz，1H)，3.73(m，1H)，3.27(m，1H)，2.38-2.10(m，5H)，2.05-1.70(m，4H).13C NMR(CD3OD)，δ136.98，128.93，127.84，124.27，123.13，119.01，114.19，112.37，58.56，43.93，33.10，31.30，23.07，21.73.IR(KBr)3304，2963，1593，1510，1481，800cm-1.MS(EI)214(M+-HCl，28)，197(70)，170(14)，144(42)，126(49)，105(33)，84(100).
实施例91反式-3-(2-氨基-环戊基)-7-氯吲哚，盐酸化物以和实施例90所述基本上相同的方法制备标题化合物(3b)，但是吲哚起始物是式1b化合物。产率37％.Mp＞200℃.1H NMR(CD3OD)，δ7，56(d，J＝7.7Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.12(dJ＝7.3Hz，1H)，7.01(t，J＝7.8Hz，1H)，3.77(q，J＝7.9Hz，1H)，3.40-3.25(m，1H)，2.40-2.15(m，2H)，.2.05-1.70(m，4H).13C NMR(CD3OD)，δ135.48，129.53，124.28，122.13，120.79，118.40，118.02，116.18，58.55，43.79，33.32，31.36，23.11.IR(KBr)3422，3298，3040，2972，2909，1495cm-1.MS(EI)235(M+-Cl，100)，218(28)，165(7).
实施例92反式-3-(2-氨基-环己基)-5-甲基吲哚，盐酸化物以和实施例90所述基本上相同的方法制备标题化合物(3d)。产率80％.Mp＞200℃.1H NMR(CD3OD)，δ7，44(s，1H)，7.27(d，J＝8.3Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.95(dd，J＝8.3 and 1.2Hz，1H)，3.55-3.40(m，1H)，2.86(dt，J＝4.3 and 11.3Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.25-2.12(m，1H)，2.10-1.79(m，4H)，1.75-1.40(m，3H).13C NMR(CD3OD)，δ136.97，129.12，127.74，124.42，123.73，119.09，.114.77，112.48，56.22，41.61，34.75，32.42，26.93，25.79，21.73.IR(KBr)3400，3283，3021，2936，2861，1491cm-1.MS(EI)229(M+-Cl，100).
实施例93反式-3-(2-氨基-环己基)-7-氯吲哚，盐酸化物(3e)以和实施例90所述基本上相同的方法制备标题化合物(3e)。产率43％.Mp＞2 00℃.1H NMR(CD3OD)，37，63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.14(d，J＝7.4Hz，1H)，7.02(t，J＝7.7Hz，1H)，3.60-3.40(s，1H)，3.08-2.91(m，1H)，2.30-2.10(m，1H)，2.05-1.80(m，4H)，1.75-1.45(m，3H).13C NMR(CD3OD)，δ135.43，129.41 125.00，122.15，120.87，118.53，118.09，116.70，56.12，41.43，34.74，32.37，26.80，25.68.IR(KBr)2938，2859，1429，1341，779，735cm-1.MS(EI)249(M+-Cl，100).
实施例94反式-3-(2-氨基-环己基)-5，7-二甲基吲哚，盐酸化物反式-3-(2-氨基-环戊基)-5，7-二甲基吲哚，盐酸化物以和实施例90所述基本上相同的方法制备标题化合物(3f)，但是吲哚是1c，氮丙啶是2b。产率45％.Mp＞200℃.1H NMR(CD3OD)，δ7，27(s，1H)，7.19(s，1H)，6.77(s，1H)，3.42(dt，J＝11.0 and 4.2Hz，1H)，2.85(dt，J＝11.4 and 4.2Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.39(s，3H)，2.30-2.10(m，1H)，2.08-1.83(m，4H)，1.70-1.40(m，3H).13C NMR(CD3OD)，δ136.39，129.37，127.39，125.01，123.56，121.94，116.78，115.16，56.28，41.70，34.71，32.40，26.93，25.80，21.72，16.93.IR(KBr)3420，3279，3013，2934，2861，1505cm-1.MS(EI)242(M+-HCl，62)，225(25)，199(23)，184(20)，171(38)，158(100)，145(18)，128(12)，115(12)，97(12).
以基本相同的方法制备反式-3-(2-氨基-环戊基)-5，7-二甲基吲哚，盐酸化物(3c)，但是氮丙啶是2a。产率63％.1H NMR(DMSO-d6)，δ10.8(s，1H)，8.12(broads，3H)，7.30-7.20(m，2H)，6.70(s，1H)，3.70-3.55(m，1H)，3.55-3.20(m，1H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.30-2.10(m，2H)，2.00-1.60(m，4H).
实施例95反式-10-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉，盐酸化物使色胺盐酸化物(3a)(1.3mmol)的10ml蒸馏水悬浮液加热溶解，在此溶液中加入二羟乙酸(1.43mmol)的1ml水溶液，接着缓慢地加入KOH(1.3mmol)的1ml蒸馏水溶液使pH＝4，得到的溶液在室温搅拌1小时。此后，滴加商品供应的盐酸(0.5ml)，回流得到的化合物30分钟，再加入另一份盐酸(0.5ml)并回流反应混合物15分钟。最后，反应混合物冷却至室温，滤出，接着用水和乙醇洗涤标题化合物四氢-b-咔啉(4a)。产率81％，Mp＞200℃，1H NMR(DMSO-d6)，δ＞11.0(s，1H)，9.92(broads，1H)，9.68(broads，1H)，7.38(s，1H)，7.23(d，J＝8.3Hz，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，4.50-4.22(m，2H)，3.18-2.95(m，2H)，2.80-2.65(m，1H)，2.34(s，3H)，2.30-2.15(m，1H)，1.98-1.80(m，2H)，1.80-1.20(4H).13C NMR(DMSO-d6)，δ134.75127.31，126.49，125.64，122.65，119.11，111.14，108.82，58.99，37.18，29.42，28.84，24.94，24.43，21.28.IR(KBr)3391，3266，2936，2861，2801，2762cm-1.MS(EI)241(M+-Cl，100).
实施例96反式-8-氯-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉，盐酸化物使色胺盐酸化物(3b)(1.3mmol)的10ml蒸馏水悬浮液加热溶解，在此溶液中加入二羟乙酸(1.43mmol)的1ml水溶液，接着缓慢地加入KOH(1.3mmol)的1ml蒸馏水溶液使pH＝4，得到的溶液在室温搅拌1小时。此后，滴加商品供应的盐酸(0.5ml)，回流得到的化合物30分钟，再加入另一份盐酸.(0.5ml)并回流反应混合物15分钟。最后，反应混合物冷却至室温，滤出，接着用水和乙醇洗涤标题化合物四氢-b-咔啉(4b)。产率
45％.Mp＞200℃.1H NMR(DMSO-d6)，δ＞11.0(s，1H)，10.05(broads，1H)，9.87(broads，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，6.98(t，J＝7.9Hz，1H)，4.60-4.20(m，2H)，3.18-2.95(m，2H)，2.90-2.70(m，1H)，2.25-2.18(m，1H)，1.98-1.75(m，2H)，1.65-1.20(4H).13C NMR(DMSO-d6)，δ133.17128.18，127.23，120.65，120.03，118.55，115.78，110.73，58.74，36.93，29.16，28.77，24.88，24.36.IR(KBr)3422，3231，2936，2861，2760，1429cm-1.MS(EI)261(M+-Cl，30)，241(100).
实施例97反式-5-(3，4-二甲氧基苯基)-9-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10c-八氢环戊烷并[a]吡啶并[3，4-b]吲哚，盐酸化物(4c)使相应的色胺盐酸化物(3a)(1mmol)和相应的4-亚烷基-2-甲基噁唑啉-5-酮(1.2mmol)于1N盐酸(3ml)中的悬浮液在Ar气氛中回流72小时，此后，使反应混合物达到室温，滤出，粗制的固体用快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)为洗脱液。产率88％.Mp187-191℃.1H NMR(DMSO-d6)，δ＞11.0(s，1H)，10.38(broads，1H)，9.25(broads，1H)，7.50-7.15(m，3H)，7.15-6.80(m，3H)，5.0-4.70(broads，1H)，3.75(s，6H)，3.40-2.80(m)，2.49(s，3H)，2.20-1.70(m，4H)，1.55-1.30(broads，1H).13C NMR(DMSO-d6)，δ148.73147.90，134.45，130.24，128.17，127.64，125.44，123.03，121.78，118.43，113.69，111.95，111.27，110.64，62.01，57.50，55.51，37.49，25.52，25.14，21.30，20.73.IR(KBr)3438，3237，2942，1518，1264，1248cm-1.MS(EI)377(M+-Cl，100).
实施例98反式-7-氯-5-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2，3，4，4a，5，6，10c-八氢环戊烷并[a]吡啶并[3，4-b]l哚，盐酸化物(4d)使相应的色胺盐酸化物(3b)(1mmol)和相应的4-亚烷基-2-甲基噁唑啉-5-酮(1.2mmol)于1N盐酸(3ml)中的悬浮液在Ar气氛中回流72小时，此后，使反应混合物达到室温，滤出，粗制的固体用快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)为洗脱液。产率
52％.Mp＞230℃dec.1H NMR(DMSO-d6)，δ＞11.0(s，1H)，10.40(broads，1H)，9.30(broads，1H)，7.60-7.42(m，1H)，7.38-6.90(m，5H)，4.90-4.75(broads，1H)，3.78(s，3H)，3.76(s，3H)，3.40-3.00(m)，2.15-1.80(m，4H)，1.60-1.35(broads，1H).13C NMR(DMSO-d6)，δ148.70，147.91，132.95，131.78，128.25，127.02，121.75，121.11，120.41，117.96，116.05，113.54，112.72，111.99，61.74，57.45，55.50，37.27，25.24，25.07，20.77.IR(KBr)3588，3438，1518，1290cm-1.MS(EI)398(M++2-HCl，40)，396(M+-HCl，100).
实施例99反式-5-(3，4-二甲氧基苯基)-7，9-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10c-八氢环戊并[a]吡啶并[3，4-b]吲哚，盐酸化物(4e)使相应的色胺盐酸化物(3c)(1mmol)和相应的4-亚烷基-2-甲基噁唑啉-5-酮(1.2mmol)于1N盐酸(3ml)中的悬浮液在Ar气氛中回流72小时，此后，使反应混合物达到室温，滤出，粗制的固体用快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)为洗脱液。产率87％.Mp＞200℃.1H NMR(DMSO-d6)，δ＞11.0(s，1H)，10.20(broads，1H)，9.20(broads，1H)，7.29(s，1H)，7.20-6.95(m，3H)，6.75(s，1H)，4.90-4.70(broads，1H)，3.78(s，6H)，3.30-2.90(m)，2.48(s，3H)，2.34(s，3H)，2.10-1.70(m，4H)，1.60-1.30(broads，1H).13C NMR(DMSO-d6)，δ14873147.90，134.01，129.98，128.31，127.84，125.10，123.82，121.75，120.42，116.03，113.58，111.99，111.21，61.94，57.62，55.52，37.60，25.57，25.17，21.23，20.75，17.07.IR(KBr)3447，2910，1520cm-1.MS(EI)391(M+-Cl，100)，239(35).
实施例100反式-6-(3，4-二甲氧基苯基)-10-甲基-，2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉，盐酸化物(4f)使相应的色胺盐酸化物(3d)(1mmol)和相应的4-亚烷基-2-甲基噁唑啉-5-酮(1.2mmol)于1N盐酸(3ml)中的悬浮液在Ar气氛中回流72小时，此后，使反应混合物达到室温，滤出，粗制的固体用快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)为洗脱液。产率
85％.Mp197-200℃.1H NMR(DMSO-d6)，δ＞11.0(s，1H)，8.90(broads，1H)，7.42(s，1H)，7.28(d，J＝8.3Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.05-6.90(m，3H)，4.95-4.80(broads，1H)，3.73(s，6H)，3.66-3.59(m，1H)，3.25-2.80(m，4H)，2.35(s，3H)，2.20-2.10(m，1H)，1.95-1.20(m，6H).13C NMR(DMSO-d6)，δ148.67147.91，134.92，134.76，129.72，127.85，127.45，125.43，122.91，121.85，119.43，113.59，111.90，111.30，109.45，59.98，55.47，55.40，37.08，36.65，29.48，28.24，24.94，24.41，21.32.IR(KBr)3439，2936，1516，1464，1453，1265cm-1.MS(EI)391(M+-Cl，100).
实施例101反式-8-氯-6-(3，4-二甲氧基苯基)-9-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，10c-八氢-1H-环戊并吡啶并[2，3-c]喹啉，盐酸化物(4g)使相应的色胺盐酸化物(3e)(1mmol)和相应的4-亚烷基-2-甲基噁唑啉-5-酮(1.2mmol)于1N盐酸(3ml)中的悬浮液在Ar气氛中回流72小时，此后，使反应混合物达到室温，滤出，粗制的固体用快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)为洗脱液。产率47％.Mp＞250℃.1H NMR(DMSO-d6)，δ＞11.0(s，1H)，9.75(broads，1H)，8.90(broads，1H)，7.64(d，J＝7.9Hz，1H)，7.20(d，J＝7.8Hz 1H)，7.15-7.00(m，4H)，4.90-4.80(broads，1H)，3.74(s，6H)，3.70-3.60(m，1H)，3.25-2.85(m，4H)，2.20-2.15(m，1H)，1.95-1.25(m，6H).13C NMR(DMSO-d6)，δ148.72，148.00，133.46，131.35，128.00，127.08，121.86，121.13，120.28，119.01，115.99，113.41，111.98，111.66，59.62，55.53，55.42，54.98，37.24，36.49，29.23，28.25，24.88，24.34.IR(KBr)3428，2938，1518，1250 cm-1.MS(EI)410(M+-HCl，100).
实施例102反式-6-(3，4-二甲氧基苯基)-8，10-二甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉，盐酸化物(4h)使相应的色胺盐酸化物(3f)(1mmol)和相应的4-亚烷基-2-甲基噁唑啉-5-酮(1.2mmol)于1N盐酸(3ml)中的悬浮液在Ar气氛中回流72小时，此后，使反应混合物达到室温，滤出，粗制的固体用快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)为洗脱液。产率
78％.Mp198-202℃.1H NMR(DMSO-d6)，δ10.88(s，1H)，9.81(broads，1H)，8.78(broads，1H)，7.24(s，1H)，7.20(s，1H)，7.10-6.90(m，2H)，6.73(s，1H)，4.90-4.75(broads，1H)，3.74(s，6H)，3.25-3.10(m，2H)，3.10-2.80(m，2H)，2.45(s，3H)，2.32(s，3H)，2.20-2.10(m，1H)，2.00-1.80(m，3H)，1.60-1.10(m，3H).13C NMR(DMSO-d6)，δ148.65147.87，134.44，129.55，128.17，127.59，125.13，123.68，121.90，120.36，117.05，113.64，111.89，110.04，59.89，55.78，55.41，37.17，36.56，29.47，28.21，24.94，24.43，21.26，17.09.IR(KBr)3450，2936，1516，1493，1264，1240cm-1.MS(EI)405(M+-Cl，100).
实施例103反式-7-(3，4-二甲氧基苯基)-11-甲基-1，2，3，4，5，5a，6，7，8，12a-十氢环庚并[a]吡啶并[3，4-b]吲哚，盐酸化物(4i)使相应的色胺盐酸化物(3g)(1mmol)和相应的4-亚烷基-2-甲基噁唑啉-5-酮(1.2mmol)于1N盐酸(3ml)中的悬浮液在Ar气氛中回流72小时，此后，使反应混合物达到室温，滤出，粗制的固体用快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)为洗脱液。产率35％.Mp187-190℃.1H NMR(DMSO-d6)，δ＞11.0(s，1H)，9.66(broads，1H)，7.29-7.25(m，2H)，6.92(d，J＝7.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，6.65-6.56(m，2H)4.80-4.70(broads，1H)，3.66(s，3H)，3.43(s，3H)，3.00-2.90(m，1H)，2.90-2.70(m，1H)，2.35(s，3H)，2.35-2.20(m，1H)，1.80-1.30(m，8H)，0.85-0.65(m，1H).13C NMR(DMSO-d6)，δ148.56147.96，135.12，128.81，128.05，127.27，125.32，123.09，121.73，118.97，113.32，111.85，111.31，110.51，55.60，55.08，54.97，51.48，36.97，36.24，32.74，31.88，26.37，24.88，24.14，21.30.IR(KBr)3414，3343，2932，2859，1516，1265 cm-1.MS(EI)405(M+-Cl，100)，335(20).
实施例104反式-9-甲基-5-(1-萘甲基)-1，2，3，4，4a，5，6，10c-八氢环庚并[a]吡啶并[3，4-b]l哚，盐酸化物(4j)使相应的色胺盐酸化物(3a)(1mmol)和相应的4-亚烷基-2-甲基噁唑啉-5-酮(1.2mmol)于1N盐酸(3ml)中的悬浮液在Ar气氛中回流72小时，此后，使反应混合物达到室温，滤出，粗制的固体用快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)为洗脱液。产率78％. Mp＞200℃.1H NMR(DMSO-d6)，δ＞11.0(s，1H)，10.45(broads，1H)，9.03(broads，1H)，8.46(d，J＝7.9 Hz，1H)，8.12-7.90(m，3H)，7.70-7.40(m，3H)，7.40-7.25(m，2H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，5.15-4.90(broads，1H)，4.45-4.30(m，1H)，3.65-3.50(m)，3.15-2.95(m，1H)，2.38(s，3H)，2.00-1.70(m，4H)，1.60-1.35(broads，1H).13C NMR(DMSO-d6)，δ134.59，133.86，131.63，131.32，129.92，129.18，128.86，128.07，127.74，126.38，125.96，125.83，125.48，124.08，123.20，118.52，111.31，110.97，61.78，55.76，37.40，35.13，25.49，25.12，21.32，20.67.IR(KBr)3445，3231，2949，2878，2780，793cm-1.MS(EI)367(M+-C1，100).
实施例105反式-10-甲基-6-(1-萘甲基)-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉，盐酸化物(4k)使相应的色胺盐酸化物(3d)(1mmol)和相应的4-亚烷基-2-甲基噁唑啉-5-酮(1.2mmol)于1N盐酸(3ml)中的悬浮液在Ar气氛中回流72小时，此后，使反应混合物达到室温，滤出，粗制的固体用快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)为洗脱液。产率80％.Mp＞200℃.1H NMR(DMSO-d6)，δ＞11.0(s，1H)，8.40(d，J＝7.8Hz，1H)，8.01(d，J＝7.5Hz，1H)，7.92(d，J＝8，2Hz，1H)，7.74(d，J＝6.8Hz，1H)，7.70-7.40(m，4H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，5.15-4.90(broads，1H)，4.50-4.30(m，1H)，3.50-3.10(m，2H)，3.10-2.82(m，2H)，2.38(s，3H)，2.10-1.20(m，7H).13C NMR(DMSO-d6)，δ135.05，134.90，133.85，131.79，131.28，129.36，128.93，128.07，127.56，126.33，125.94，125.83，125.41，124.02，123.10，119.54，111.27，109.61，59.72，53.97，36.73，35.27，29.47，28.37，24.92，24.36，21.34.IR(KBr)3447，3235，2936，2857，1450，790cm-1.MS(EI)381(M+-Cl，100).
实施例106反式-8，10-二甲基-6-(1-萘甲基)-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉，盐酸化物(4l)使相应的色胺盐酸化物(3f)(1mmol)和相应的4-亚烷基-2-甲基噁唑啉-5-酮(1.2mmol)于1N盐酸(3ml)中的悬浮液在Ar气氛中回流72小时，此后，使反应混合物达到室温，滤出，粗制的固体用快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)为洗脱液。产率77％.Mp＞200℃.1H NMR(DMSO-d6)，δ＞11.0(s，1H)，10.11(broads，1H)，8.52(d，J＝8.2Hz，1H)，8.35(broads，1H)，8.02(d，J＝7.3Hz，1H)，7.92(d，J＝7.9Hz，1H)，7.82(d，J＝6.9Hz，1H)，7.71-7.46(m，3H)，7.29(s，1H)，6.78(s，1H)，5.10-4.90(broads，1H)，4.70-4.50(m，1H)，3.40-3.20(m，2H)，3.10-2.80(m，2H)，2.51(s，3H)，2.34(s，3H)，2.05-1.90(m，1H)，1.80-1.70(m，2H)，1.60-1.20(m，4H).13C NMR(DMSO-d6)，δ134.57，133.87，131.95，131.42，129.29，129.11，128.81，128.04，127.71，126.21，125.91，125.83，125.14，124.46，123.91，120.46，117.14，110.25，59.65，54.03，36.66，35.25，29.47，28.32，24.94，24.35，21.26，17.30.IR(KBr)3449，2934，2859，2791，1449，779cm-1.MS(EI)395(M+-Cl，100).
实施例107反式-螺-6，6-[2-(3，4-二甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘基]-10-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11a-八氢-1H-吲哚并[2，3-c]奎尼定，盐酸化物(4m)使相应的色胺盐酸化物(3a)(1mmol)和相应的4-亚烷基-2-甲基噁唑啉-5-酮(1.2mmol)于1N盐酸(3ml)中的悬浮液在Ar气氛中回流72小时，此后，使反应混合物达到室温，滤出，粗制的固体用快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)为洗脱液。差向异构体混合物，产率89％.1H NMR(DMSO-d6)，δ＞11.0(s，1H)，10.12(broads，1H)，8.72(broads，1H)，7.42(s，1H)，7.21(s，1H)，6.90-6.60(s，3H)，3.75(s，3H)，3.71(s，3H)，3.30-2.80(m，5H)，2.35(s，3H)，2.00-1.20(m，6H).13CNMR(DMSO-d6)，δ147.44，134.84，134.32，133.98，127.42，126.53，126.35，125.25，125.13，123.60，123.25，122.98，119.56，119.43，112.05，111.48，111.27，108.78，108.60，57.83，57.50，56.07，55.56，36.40，31.91，30.74，29.39，29.21，28.73，28.41，24.92，24.38，23.83，21.30.IR(KBr)3440，2950，1518，1200，1110，cm-1.MS(EI)417(M+-Cl，100).
实施例108反式-1-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4，6-三甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚，盐酸化物(4n)
基本上按实施例90的方法制备反式-3-(2-氨基-1，2-二甲基乙基)-5-甲基吲哚，盐酸化物(3h)，但是，氮丙啶是2c。产率71％.1H NMR(CD3OD)，δ7，45(s，1H)，7.32(d，J＝8.3Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.00(dd，J＝8.4 and 1.5Hz，1H)，3.66(t，J＝6.9Hz，1H)，3.28(t，J＝7.3Hz，1H)，2.47(s，3H)，1.48(d，J＝7.2Hz，3H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H).13C NMR(CD3OD)，δ136.89，129.19，127.68，124.46，123.69，119.09，115.41，112.44，53.51，36.62，21.71，17.06，16.49.使相应的色胺盐酸化物(3h)(1mmol)和相应的6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-酮(1.2mmol)于1N盐酸(3ml)中的悬浮液在Ar气氛中回流72小时，此后，使反应混合物达到室温，滤出，粗制的固体用快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)为洗脱液。产率32％.Mp195-199℃.1H NMR(DMSO-d6)，δ＞11.0(s，1H)，9.40(broads，1H)，8.90(broads，1H)，7.40(s，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.96-6.90(m，3H)，4.90-4.80(broads，1H)，3.73(s，3H)，3.72(s，3H)，3.70-3.60(m，2H)，3.20-3.00(m，3H)，2.37(s，3H)，1.46(broads，3H)，1.40(broads，3H).13CNMR(DMSO-d6)，δ148.66147.93，135.00，129.21，127.40，125.40，122.97，121.82，119.07，113.56，111.95，111.24，110.34，57.32，55.43，55.33，54.60，36.46，32.56，21.24，17.06，15.92.IR(KBr)3438，2936，1518，1464，1265，1242，1040cm-1.MS(EI)365(M+-Cl，100).
实施例109顺式-3-(2-氨基-环己基)-5-甲基吲哚，盐酸化物顺式-6-(3，4-二甲氧基苯基)-10-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉，盐酸化物(4o)按Scmuszkovicz，J.等，Tetrahedron，1991，47，8653中描述的方法，由5-甲基吲哚(1a)开始制备标题化合物(3i)。Mp86-90℃.1H NMR(CD3OD)，δ7，38(s，1H)，7.26(d，J＝8.3Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.96(d，J＝8.2，1H)，3.90-3.70(m，1H)，3.55-3.38(m，1H)，2.42(s，3H)，2.40-2.35(m，1H)，2.10-1.79(m，4H)，1.75-1.50(m，3H).13C NMR(CD3OD)，δ136.75，129.27，127.88，124.63，123.51，118.71，114.49，112.34，52.60，36.79，29.52，26.44，25.85，21.68，21.00.IR(KBr)3401，3017，2932，2863，1561，1489cm-1.MS(EI)229(M+-Cl，100).
下式说明了最终产物(4o)的制备方法 Mp167-171℃.1H NMR(DMSO-d6)，δ＞11.0(s，1H)，8.87(broads，2H)，7.29-7.20(m，3H)，7.12-6.85(m，3H)，4.95-4.80(broads，1H)，3.76(s，3H)，3.75(s，3H)，3.70-3.60(m)，3.25-3.00(m，1H)，2.36(s，3H)，2.40-2.00(m)，1.95-1.20(m，6H).13CNMR(DMSO-d6)，δ148.67147.87，134.80，128.71，128.43，127.63，125.45，123.32，121.75，117.82，113.59，111.91，111.30，111.34，56.99，55.46，55.12，36.12，36.65，28.42，27.49，24.94，24.39，21.23，19.17.IR(KBr)3439，2934，1516，1263cm-1.MS(EI)390(M+-ClH，100).
如上所述，本发明化合物有用于阻断5-羟色胺或其它5-HT2A、5-HT2B和/或5-HT1C受体激动剂的作用。因此，本发明还提供了阻断哺乳动物中5-HT2A、5-HT2B或5-HT1C受体的方法，包括给需要分别阻断5-HT2A、5-HT2B或5-HT1C受体的哺乳动物施用阻断受体剂量的本发明化合物。
本发明的一个具体应用实施方案是提供5-HT2B受体的选择性配位体。对5-HT2B受体有高亲和力的化合物通常对5-HT1C受体也有交叉活性。现在，5-HT2B受体可用上文确定的对5-HT2B受体激动剂有阻断作用的施用量的本发明化合物进行选择性的调节。选择性的亲和力可使治疗有较少的副作用，以及会有利于开发附加的治疗剂。
对5-HT2B受体显示出活性的化合物可用于治疗与5-HT2B受体的调节有关的疾病。例如，具有5-HT2B拮抗活性的化合物可缓解结肠的痉挛。因此，这些化合物可用于治疗肠功能障碍包括过敏性肠道综合症和与过敏性肠道综合症有关的征候群。这些化合物的抗痉挛作用可以缓解与肠功能障碍有关的腹部疼痛。此外，5-HT2B受体也定位于其它器官如脑、膀胱、血管、胃和子宫，附加条件是5-HT2B是作为媒介的5-HT2B。
对5-HT2A受体显示出活性的化合物可用于治疗和预防与5-HT2A受体的调节有关的疾病。这些疾病的实例包括高血压、睡眠障碍、致幻活性、精神病、焦虑、抑郁、温度调节、厌食症和低血压。Leonard，B.E.，国际临床心理药理学(International ClinicalPsychopharmacology)，7，13-21(1992)。
术语“受体阻断剂量”是指在哺乳动物中阻断选自5-HT2A、5-HT2B和5-HT1C的靶受体所需的化合物的量。活性化合物在很宽的剂量范围内是有效的。例如，通常每天的剂量可以在大约0.05至大约250mg/kg体重的范围内。在以一次或多次剂量治疗成人疾病时，优选在大约0.5至大约100mg/kg体重的范围内，大约5至大约60mg/kg体重和大约10至大约50mg/kg体重是特别优选的。但是，很显然，化合物的实际给药量是由医生根据有关的条件包括需要治疗的疾病、选择的给药化合物、年龄、体重和个体病人的反应、病人症状的严重程度，以及选择的给药途径来决定，所以上述剂量范围不以任何方式限制本发明的保护范围。化合物可以各种途径例如口服、经皮、皮下、鼻内、肌肉内和静脉内的途径给药。
本发明化合物可以不以任何制剂的形式而直接给药，但是优选以含有药学上可接受的赋形剂和至少一种本发明化合物的药物制剂的形式使用。这种组合物含有重量比为大约0.1至大约90.0％的本发明化合物。如上所述，本发明也提供了含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物制剂。
在本发明组合物的制备中，通常是使活性成分与可以是载体或稀释剂的赋形剂一起混合，或用载体稀释，或装入可以是胶囊、药囊、纸或其它容器内。当载体作为稀释剂使用时，它可以是固体、半固体或其作用如载体、赋形剂或活性成分介质的液体材料。因此，组合物的形式可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、药囊、扁胶囊、酏剂、乳液、溶液、糖浆、悬浮液、气雾剂(如固体或在液体介质中)，以及软或硬明胶胶囊。
如果需要，本发明化合物可以经皮输送。经皮渗透增强剂和释放系统是熟练的技师所熟知的，上述增强剂和系统可以包括膏药及其类似物。
适当的载体、赋形剂和稀释剂的实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、金合欢胶、磷酸钙、藻酸酯、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、黄蓍胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、甲基-和丙基羟基-苯甲酸酯、滑石、硬脂酸镁、水，以及矿物油。制剂还可以包括湿润剂、乳化剂、悬浮剂、保鲜剂、甜味剂或香味剂。用本领域已知的方法，本发明的制剂可以制成在给病人用药后快速释放、缓释、或延迟释放活性成分的剂型。
本发明的化合物可以以经皮释放系统和赋形剂经皮释放。最优选的是本发明化合物与渗透增强剂混合，掺入膏药和类似的释放系统，所述渗透增强剂包括但不限于丙二醇、聚乙二醇、单月桂酸酯和氮杂环烷-2-酮。如果需要经皮制剂可以加入包括胶凝剂、乳化剂和缓冲溶液的其它赋形剂。
对口服给药，理想的是将本发明化合物与载体和稀释剂混合并成形片剂或装入明胶胶囊。
优选把组合物制成单位剂量形式，每剂量含有大约1至大约500mg，更常用的是大约5至大约300mg的活性成分。术语“单位剂量形式”是指对人和其它哺乳动物的受试者适当的单个剂量的生理上的独立单位，每个单位含有和适当的药用载体结合的预定量的活性物质，此预定量是经过计算能产生所需治疗作用的量。
活性化合物在很宽的剂量范围内是有效的。例如，通常每天的剂量可以在大约0.05至大约250mg/kg体重的范围内。在以一次或多次剂量治疗成人疾病时，优选在大约0.5至大约100mg/kg体重的范围内，大约5至大约60mg/kg体重和大约10至大约50mg/kg体重是特别优选的。但是，很显然，化合物的实际给药量是由医生根据有关的条件包括需要治疗的疾病、选择的给药化合物、年龄、体重和个体病人的反应、病人症状的严重程度，以及选择的给药途径来决定，所以上述剂量范围不以任何方式限制本发明的保护范围。化合物可以各种途径例如口服、经皮、皮下、鼻内、肌肉内、直肠和静脉内的途径给药。
最优选把活性化合物与药用载体一起制剂成以单位剂量形式的本发明化合物或其盐或其溶剂化物的药物组合物。单位剂量形式的一些实例是片剂、丸剂、粉剂、含水或不含水的口服溶剂和悬浮剂、经皮输送的装置和膏药以及装入容器的非经肠道的溶液，该容器中含有一个或多个剂量单位并且可以再分成单个剂量。适当的药用载体和/或稀释剂包括明胶胶囊，包括乳糖和蔗糖的糖，如玉米淀粉和马铃薯淀粉的淀粉，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素和纤维素乙酸酯苯二甲酸酯的纤维素衍生物，明胶，滑石，硬脂酸，硬脂酸镁，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油的植物油，丙二醇，甘油，山梨糖醇，聚乙二醇，水，琼脂，藻酸，等渗盐水，磷酸缓冲溶液，乳酸，羟乙酸，微晶纤维素，高岭土，甘露醇，磷酸二钙，氯化钠，硬脂酸镁，交联羧甲基纤维素，藻酸，淀粉羟乙酸钠，硫酸月桂基酯，以及在药物制剂中能相容的其它物质。用可生物降解的聚合物或其它已知的方法将活性化合物制成微粒。用已知的制剂技术可将组合物制成快速溶解、缓慢释放或对靶输送的组合物。本发明的组合物可含有其它组分，例如着色剂、香味剂和/或保鲜剂。组合物还可以含有其它治疗剂，例如抗酸剂或止痛剂。
制出的成品包括包装材料。优选的包装材料优选包括容器。选择优选的容器和包装材料可用化合的特性来选择。例如，优选的容器可以是玻璃、塑料、箔、封泡包装、透明包装、琥珀色包装，并且可以与其它已知的药物包装技术结合。包装中还可以包括如棉花，硅胶或其它干燥剂和/或计量装置。制出的成品包括标签，用以说明组合物是用于治疗和5-HT2B受体刺激失调有关的疾病，最优选的疾病选自尿失禁、膀胱功能不良、子宫功能不良、心血管疾病和呼吸疾病。
为了更充分的说明本发明的实施，提供了下面的制剂实施例。这些实施例仅仅说明而不限制本发明的保护范围。制剂中可使用本发明的任一化合物作为活性化合物。
制剂1用下述组分制备硬明胶胶囊每个胶囊浓度中的量 wt％(+/-)6-乙基-8-氯-1-[(3，4-二甲氧基苯基甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物 250mg 55.0干燥淀粉 200mg 43.0硬脂酸镁10mg 2.0460mg100.0将上述组分混合并以460mg的量装入硬明胶胶囊。
制剂2每个胶囊含有20mg药物的胶囊制备如下每个胶囊 浓度的量 wt％6-甲基-8--乙基-1-[(3-溴-4-氯-苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁烯二酸盐20mg 10.0淀粉89mg 44.5微晶纤维素 89mg 44.5硬脂酸镁 2mg 1.0200mg100.0将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过No.45美国筛并装入硬明胶胶囊。
制剂3每个胶囊含有100mg药物的胶囊制备如下每个胶囊浓度的量 wt％5-氟-6-甲基-1-[1-(3-甲氨基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁烯二酸盐100mg 30.0聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯 50mg 0.02淀粉粉末 250mg69.8400mg 100.0将上述组分彻底混合并装入明胶胶囊。
制剂4每片含有100mg活性组分的片剂制备如下每片的量 浓度wt％6-氟-8-苯氧基-1-[1-(4-乙氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁烯二酸盐 0mg10.0淀粉 5mg45.0微晶纤维素 5mg35.0聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 4mg 4.0羧甲基淀粉钠 4.5mg 4.5硬脂酸镁 0.5mg 0.5滑石 1mg 1.0100mg 100.0把活性成分、淀粉和纤维素通过的美国No.45筛并充分混合，使聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合，然后通过美国No.14筛，将如此得到的颗粒在50-60℃干燥并通过美国No.18筛。把羧甲基纤维素、硬脂酸镁和滑石预先通过美国No.60筛加入颗粒中，混合后将颗粒在压片机上压成重100mg的片剂。
制剂5用下述成分制备片剂如下每片的量 浓度wt％5，6-二氟-1-[(1，3-二甲氨基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁二酸盐 250mg 38.0微晶纤维素 400mg 60.0发烟二氧化硅 10mg1.5硬脂酸 5mg0.5
665mg 100.0把各组分混合并压成重665mg的片剂。
制剂6每5ml剂量含有5mg药物的悬浮液制备如下每5ml的悬浮液3-甲基-5-氯-6-甲基-1-[(1，3-二甲氨基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁烯二酸盐 5mg羧甲基纤维素钠50mg糖浆1.25ml苯甲酸溶液 0.10ml香味剂 适量(q.v.)着色剂 适量(q.v.)水 加至5ml把药物通过的美国No.45筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成均匀的糊，将苯甲酸溶液、香味剂和着色剂用一部分水稀释并在搅拌下加入糊中，加入足量的水使之达到所需的体积。
制剂7制备含有下述成分的气雾剂浓度wt％5-丙基-6-乙基-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸化物 0.25乙醇 29.75推进剂22(一氯二氟甲烷) 70.00100.00把活性化合物与乙醇混合，得到的混合物加入一部分推进剂22，冷却至-30℃并转移至装填装置中，然后把所需的量装入不锈钢容器，用剩余量的推进剂进一步稀释，而后在容器上装上阀门单元。
制剂8注射剂的制备如下
每批的量6-(1-甲基乙基)-1，2，3，4-四氢-1-[1-(4-二甲氨基萘基)甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁烯二酸盐 50mg注射用Devazepide 适量把化合物或其适当的盐溶于例如乙醇，通过2微米的过滤器，过滤后溶液等分装入安瓿或管形瓶。
制剂9每片含有10mg活性组分的片剂制备如下每片的量浓度wt％7，8，9，10-四氢-10-[1-(2-甲氨基萘基)甲基]-11H-苯并[g]吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁烯二酸盐 6g 2.0玉米淀粉 200g 78.0微晶纤维素46g 18.0Sterotex Powder HM 4g 1.5纯水300ml100mg100.0把活性成分、淀粉和纤维素在行星式混合器中合在一起并混合2分钟，在组合物中加水和混合1分钟，把得到的混合物分散在盘上并在50℃热空气中干燥直到湿度为1％至2％为止。然后，干燥的混合物在Fitz磨机中研磨，通过#RH2B筛，再加回到研磨的混合物中。将混合物辊轧5分钟，用适当大小的冲模压制50mg、150mg和200mg的片剂。
制剂10用下述组分制备胶囊剂每个胶囊 浓度的量重量 wt％(+/-)6-甲基-1-[1-(3-乙氨基萘基)-1-乙基]-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁烯二酸盐 200mg 49.0乳糖USP 200mg 49.0Sterotex Powder 10mg2.0
410mg100.0将上述组分混合并以410mg的量装入硬明胶胶囊。
制剂11用下述组分制备硬明胶胶囊每个胶囊浓度的量重量wt％反式-9-甲基-5-(1-萘基甲基)-1，2，3，4，4a，5，6，10c-八氢-环戊烷并[a]吡啶并[3，4-b]吲哚，盐酸化物 250mg 55.0干燥淀粉200mg 43.0硬脂酸镁 10mg 2.0460mg 100.0将上述组分混合并以460mg的量装入硬明胶胶囊。
制剂12制备每个胶囊含有20mg药物的胶囊剂如下每个胶囊 浓度的量重量 wt％螺-6-[2-(3，5-二甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘基]-1，2，3，4，4a，5，6，10c-八氢-1H-吲哚并[2，3-c]奎宁环，盐酸化物 20mg 10.0淀粉 89mg 44.5微晶纤维素89mg 44.5硬脂酸镁 2mg1.0200mg 100.0将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过美国No.45筛并装入硬明胶胶囊。
制剂13制备每个胶囊含有100mg药物的胶囊剂如下每个胶囊 浓度的量重量 wt％螺-6-[2-(3-氟-4-甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘基]-1，2，3，4，4a，5，6，11a-八氢-1H-吲哚并[2，3-c]奎宁，盐酸化物 100mg30.0聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯 50mg0.02淀粉粉末250mg 69.98350mg 100.0将上述成分充分混合并装入空的明胶胶囊。
制剂14每片含有10mg活性成分的片剂制备如下每片的量 浓度wt％8-氟-10-苯氧基-6-(1萘基甲基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉，酒石酸盐 10mg 10.0淀粉45mg 45.0微晶纤维素 35mg 35.0聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 4mg4.0羧甲基淀粉钠 4.5mg4.5硬脂酸镁 0.5mg0.5滑石 1mg1.0100mg 100.0把活性成分、淀粉和纤维素通过美国No.45筛并充分混合，使聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合，然后通过美国No.14筛，将如此得到的颗粒在50-60℃干燥并通过美国No.18筛。把羧甲基纤维素、硬脂酸镁和滑石预先通过美国No.60筛，混合后将颗粒在压片机上压成重100mg的片剂。
制剂15用下述成分制备片剂如下每片的量 浓度wt％8-甲基-10-甲氧基-6-(1-萘基乙基)-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉 250mg 38.0微晶纤维素 400mg 60.0发烟二氧化硅 10mg 1.5硬脂酸 5mg 0.5665mg 100.0把各组分混合并压成重665mg的片剂。
制剂16每5ml剂量含有5mg药物的悬浮液制备如下每5ml悬浮液8-氯-10-环丙基-6-(1-萘基乙基)-2，3，4，4a，5，6，7，11c，-八氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉5mg羧甲基纤维素钠 50mg糖浆 1.25ml苯甲酸溶液0.10ml香味剂适量(q.v.)着色剂适量(q.v.)水加至5ml把药物通过的美国No.45筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成均匀的糊，将苯甲酸溶液、香味剂和着色剂用一部分水稀释并在搅拌下加入糊中，加入足量的水使之达到所需的体积。
制剂17制备含有下述成分的气雾剂浓度wt％螺-6-[2-(3-乙基-4-乙氧基)-1，2，3，4-四氢萘基]-10-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11a-八氢-1H-吲哚并[2，3-c]奎宁环，马来酸盐 0.25乙醇 29.75推进剂22(一氯二氟甲烷)70.00100.00把活性化合物与乙醇混合，得到的混合物加入一部分推进剂22，冷却至-30℃并转移至装填装置中，然后把所需的量装入不锈钢容器，用剩余量的推进剂进一步稀释，而后在容器上装上阀门单元。
制剂18用下述成分制备片剂如下每片的量 浓度wt％螺-6-[2-(3-乙基-4-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-6-甲基-萘基]-10-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11a-八氢-1H-吲哚并[2，3-c]奎宁，马来酸盐 250mg 38.0微晶纤维素 400mg 60.0发烟二氧化硅 10mg 1.5硬脂酸 5mg 0.5665mg100.0把各组分混合并压成重665mg的片剂。
用下述方法进行本发明化合物对5-HT1c受体亲和力的试验。IA.生物试剂的制备屠杀后立刻取出牛脑，在冰中解剖出的脉络丛(chroid plexus)。将体重125-150g的雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan Industries，Cumberland IN)斩首杀死，立即取出每个脑子，在冰中解剖出大脑皮层(cerebralcortex)。在9倍体积的0.32mol/L蔗糖中均化该组织，以1,000×g的速度离心10分钟，上清液以17,000×g的速度离心20分钟。把颗粒物悬浮于100倍体积的50mM Tris-HCl(pH7.4)，在37℃孵化10分钟，以50,000×g离心10分钟，将上述方法重复3次。最后的颗粒物在-70℃冷冻，并且在2周内使用，使用前用生理盐水缓冲溶液使颗粒物再水化。II.试验方法按已描述的方法进行5-HT1c和5-HT2受体的放射配位结合试验。试验可按下述文献所述进行Hoyer D，血清素5-HT1识别位点的功能关系，受体研究杂志(J.Receptor Res)，8，59-81(1988)和HoyerD，Engel G，大鼠和猪脑膜中5-HT1和5-HT2识别位点的KalkmanHO分子药理学用[3H]5-HT，[3H]8-OH-DPAT，(-)[125I]iodocyanopindolol，[3H]mesulergineand[3H]ketanserin进行的放射配体结合研究，欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.118)，13-23(1985).
为了进行5-HT1c受体的试验，于室温下在聚苯乙烯管中把逐步加大浓度的试验化合物、pH7.4的50nM Tris-HCl缓冲溶液和氚标记的mesulergine(2.0nM)(3H配位体)合并，加入再悬浮的脉络丛组织使反应开始，该脉络丛组织在37℃预培养20分钟。反应混合物在37℃水浴中培养15分钟。
用Whatman GF/B玻璃过滤器快速过滤(Brandel CellHarvestor)，该过滤器在pH7.4的Tris缓冲溶液中预浸湿。然后该过滤器用5ml冰冷的pH7.4的Tris缓冲溶液洗涤2次，把洗涤后的过滤器放入闪烁计数器的容器中，加入10ml Redysolv，(Brandel)，样品在Searle D-300-β计数器中计数。用一定条件下三次试验测定的值计算统计的平均误差和标准偏差。得到三次或多次分别测定的平均值。反应混合物在37℃的培养时间是15分钟。
用计算机辅助回归分析得到放射配位结合抑制达50％时的浓度(IC50)和Hill系数。放射配位结合研究由转化细胞制膜。于4℃和2200×g的速度下离心得到表示无性繁殖的大鼠5-HT2B受体的细胞悬浮液。Kursar J.D.，D.L.Nelson，D.B.Wainscott，M.L.Cohen，和M.Baez，Mol.Pharmacol.，42549-557(1992)。把颗粒物在50mM Tris-HCl，pH7.4(0.5×109细胞/30ml)中旋涡搅拌制备用于结合试验的膜。然后将此组织悬浮液于39,800×g的速度离心10分钟(于4℃下)。此方法一共重复洗涤三次，在第一次和第二次洗涤之间于37℃培养10分钟。最后的颗粒物在67ml Tris-HCl，pH7.4(最初的细胞数为20-40和1200.5万细胞/ml，分别表示低和相对较高水平的5-HT2B受体细胞)中用组织捣碎机(Tissumizer)(Tekmar Cincinnati，OH)均化15秒，置于65。5-HT结合研究。用Biomek 1000(Beckman Instruments，Fullerton，CA)自动进行结合试验，试验以总体积0.8ml重复三次。在含有[3H]5-HT、帕吉林、CaCl2和L-抗坏血酸的400μl pH为7.4的67mM Tris-HCl中加入膜悬浮液200μl(0.04-0.27mg蛋白质)和200μl药物的水稀释液，帕吉林、CaCl2和L-抗坏血酸的最后浓度分别为10μM、3mM和0.1％。将试管在37℃培养15分钟或在0℃培养2小时(证实在这些条件下都达到结合的平衡)，然后用Brandel Cell Harvestor(Model MB-48R；Brandel；Gaithersburg，MD)通过Whatman GF/B过滤器快速过滤，该过滤器在0.5％聚乙烯亚胺中预浸湿和用冰冷的pH7.4的Tris-HCl中预冷，然后该过滤器用1ml冰冷的pH为7.4的50mM Tris-HCl快速洗涤4次。用液体闪烁计(Ready Protein)测定过滤器上俘获的[3H]5-HT的量，并且用Biomek1000(Beckman Instruments，Fullerton，CA)自动进行结合试验，试验以总体积0.8ml重复三次。在含有[3H]5-HT、帕吉林、CaCl2和L-抗坏血酸的400μl pH为7.4的67mM Tris-HCl中加入膜悬浮液200μl(0.04-0.27mg蛋白质)和200μl药物的水稀释液，帕吉林、CaCl2和L-抗坏血酸的最后浓度分别为10μm、3mM和0.1％。将试管在37℃培养15分钟或在0℃培养2小时(证实在这些条件下都达到结合的平衡)，然后用Brandel Cell Harvestor(Model MB-48R；Brandel；Gaithersburg，MD)通过Whatman GF/B过滤器快速过滤，该过滤器在0.5％聚乙烯亚胺中预浸湿和用冰冷的pH7.4的Tris-HCl中预冷，然后该过滤器用1ml冰冷的pH为7.4的50mM Tris-HCl快速洗涤4次。用液体闪烁计(Ready Protein和Beckman)测定过滤器上俘获的[3H]5-HT的量，并且用部分F-试验测定一个位置或二个位置的结合模型的最好的结合。De Lean，A.，A.A.Hancock，和R.J.Lefkowitz，Mol.Pharmacol.215-16(1981)。下面的公式用于一个位置的结合模型Bound=Bmax×[L]Kd+[L]]]>其中bound＝特异性结合的[3H]5-HT的量，Bmax＝结合位置的最大数目，Kd＝平衡离解常数，以及[L]＝游离[3H]5-HT的浓度，或者二位置结合模型Bound=Bmax1×[L]Kd1+[L]+Bmax2×[L]Kd2+[L]]]>
其中bound＝特异性结合的[3H]5-HT的量，Bmax1＝高亲和力结合位置的最大数目，Bmax2＝低亲和力结合位置的最大数目，Kd1＝高亲和力位置平衡离解常数，Kd2＝低亲和力结合位置平衡解离常数，以及[L]＝游离[3H]5-HT的浓度。通过四参数数学公式的非线性回归分析测定了由竞争试验得到的1C50值、IP3标准曲线的结合参数和由IP3试验得到的EC50和Emax值(Systet，SvstetInt，Evanston，IL)Delean，A.，A.A.Hancock，和R.J.Lefkowitz，分子药理学(Mol.Pharmacol.)，215-16(1981)。Cheng，Y.，和W.H.Prusoff，生化药理学(Biochem.Pharmacol.)，223099-3108(1973)。
用上文放射配位试验所述的基本方法试验本发明的化合物，并综合于表I。表I中的值用如上文所述计算的Ki表示，表I的空白值是指该化合物没有进行相应试验。
表15-HT2B细胞 5-HT2A[3H]5-羟色胺 [125I]DOIKi大鼠 Ki人 Ki人 Ki大鼠结构 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝6.62SEM ＝0.09N ＝4 AVG.＝6.28SEM ＝0.91N ＝4 AVG.＝12.20SEM ＝1.54N ＝3 AVG.＝6.87SEM ＝0.55N ＝3
表15-HT2B细胞 5-HT2A[3H]5-羟色胺[125I]DOIKi大鼠 Ki人 Ki人Ki大鼠结构5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝18.98＝0.90 ＝5.12SEM ＝7.56 ＝0.32 ＝1.21N ＝6＝5 ＝5 AVG.＝15.11 ＝15.09 ＝2.05SEM ＝2.43 ＝2.26 ＝0.29N ＝6 ＝5 ＝5 AVG.＝24.49SEM ＝？N ＝2 AVG.＝35.13SEM ＝？N ＝1
表15-HT2B细胞 5-HTX[3H]5-羟色胺[125I]DOIKi大鼠 Ki人 KiHuman Ki大鼠结构 5-HT2B5-HTX2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝15.53SEM ＝？N ＝1 215403反式异构体LAVG.＝10.24 ＝74.49＝8.91SEM ＝5.05 ＝6.34 ＝0.64N ＝4 ＝3＝3 215047异构体LAVG.＝11.36＝107.74 ＝12.44SEM ＝4.21 ＝16.32＝2.29N ＝4＝3＝3 215046异构体UAVG.＝8.61 ＝15.80＝2.39SEM ＝4.21 ＝3.03 ＝0.26N ＝4＝3＝3
表15HT2B细胞5-HT2A[3H]5-羟色胺 [125I]DOIKi大鼠 Ki人Ki人Ki大鼠结构 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A 215404反式异构体UAVG.＝9.35 ＝18.60 ＝2.44SEM ＝4.36 ＝2.42 ＝0.35N ＝4 ＝3 ＝3 AVG.＝1 ＝32.71SEM ＝1.93 ＝0.84N ＝2 ＝2
表15-HT2B细胞 5-HT2A[3H]5-羟色胺 [125I]DOTKi大鼠 Ki人Ki人 Ki大鼠结构 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝4115.29SEM ＝311.55N ＝3 AVG.＝5153.15SEM ＝？N ＝1 AVG.＝3019.67SEM ＝？N ＝1 AVG.＝1501.95SEM ＝？N ＝1
表15-HT2B细胞 5-HT2A[3H]5-羟色胺 [125I]DOIKi大鼠 Ki人Ki人 Ki大鼠结构 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝862.41SEM ＝？N＝1 AVG.＝936.34SEM ＝？N ＝1 AVG.＝1752.56SEM ＝？N ＝1 AVG.＝79.27 ＝215.15＝6158.98SEM ＝5.39 ＝4.97 ＝2084.19N ＝6 ＝2 ＝2
表15-HT2B细胞 5-HT2A[3H]5-羟色胺 [125I]DOIKi大鼠 Ki人Ki人 Ki大鼠结构 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A 并构体1HBrAVG.＝0.00 ＝4749.52＝2229.48SEM ＝？＝？ ＝？N ＝1 ＝1 ＝1 AVG.＝ ＝508.94 ＝354.03SEM ＝ ＝45.08 ＝41.34N ＝ ＝3 ＝3 AVG.＝ ＝784.17 ＝127.21SEM ＝ ＝32.35 ＝28.34N ＝ ＝3 ＝3 AVG.＝ ＝256.63 ＝5690.86SEM ＝ ＝9.56 ＝560.80N ＝ ＝3 ＝3
表15-HT2B细胞5-HT2A[3H]5-羟色胺 [125I]DOIKi大鼠 Ki人 Ki人 Ki大鼠结构 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝＝1018.01 ＝6028.85SEM ＝＝？ ＝？N ＝＝1 ＝1 AVG.＝＝1789.87 ＝0.00SEM ＝＝？ ＝？N ＝＝1 ＝1
表15-HT2B细胞 5-HT2A[3H]5-羟色胺 [125I]DOIKi大鼠 Ki人 Ki人 Ki大鼠结构 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝37.58SEM ＝4.76N ＝3 AVG.＝11.34 ＝33.67＝14.22SEM ＝2.24＝2.01 ＝2.36N ＝3 ＝3＝3 AVG.＝32.03SEM ＝3.49N ＝4 AVG.＝283.84SEM ＝13.48N ＝3
表15-HT2B细胞5-HT2A[3H]5-羟色胺[125I]DOIKi大鼠 Ki人 Ki人 Ki大鼠结构 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝10.47 ＝11.91SEM ＝1.46 ＝1.09N ＝4 ＝3 AVG.＝130.79SEM ＝18.70N ＝4 AVG.＝10.19＝9.84＝7.77＝15.80SEM ＝1.99 ＝2.33＝0.59＝1.90N ＝6＝5 ＝3 ＝3 AVG.＝9.15SEM ＝1.47N ＝3
表15-HT2B细胞 5-HT2A[3H]5-羟色胺 [125I]DOIKi大鼠 Ki人Ki人 Ki大鼠结构 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝146.84 ＝127.84＝120.16SEM ＝13.49 ＝15.96 ＝？N ＝7 ＝3 ＝1 AVG.＝169.22SEM ＝50.27N ＝4 AVG.＝39.28SEM ＝14.04N ＝4 AVG.＝112.90SEM ＝5.61N ＝3
表15-HT2B细胞5-HT2A[3H]5-羟色胺 [125I]DOIKi大鼠 Ki人 Ki人 Ki大鼠结构5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝474.74SEM ＝80.54N ＝5 AVG.＝60.96SEM ＝16.54N ＝5 AVG.＝32.78SEM ＝4.99N ＝3 AVG.＝5.65SEM ＝0.55N ＝3
表15-HT2B细胞5-HT2A[3H]5-羟色胺 [125I]DOIKi大鼠Ki人 Ki人 Ki大鼠结构 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝6.21SEM ＝0.55N ＝6 AVG.＝40.64SEM ＝4.45N ＝3 AVG.＝15.37SEM ＝1.67N ＝3 AVG.＝30.18SEM ＝0.90N ＝3
表15-HT2B细胞 5-HT2A[3H]5-羟色胺 [125]DOIKi大鼠 Ki人 Ki人 Ki大鼠结构5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝84.49SEM ＝8.44N ＝3 AVG.＝38.48SEM ＝3.77N＝3 AVG.＝49.29SEM ＝？N ＝1 AVG.＝6.52SEM ＝0.60N ＝2
表15-HT2B-细胞 5-HT2A[3H]5-羟色胺 [125]DOIKi大鼠 Ki人 Ki人 Ki大鼠结构 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝49.92SEM ＝11.09N ＝2 肌酸酐硫酸盐AVG.＝41.62SEM ＝10.13N ＝2 肌酸酐硫酸盐AVG.＝4571.89SEM ＝499.67N ＝2 AVG.＝154.84SEM ＝？N ＝1
表15-HT2B细胞 5-HT2A[3H]5-羟色胺 [125I]DOIKi大鼠Ki人 Ki人 Ki大鼠结构 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝20.85SEM ＝5.29N ＝2 AVG.＝62.43SEM ＝7.52N ＝3 AVG.＝102.06SEM ＝1.62N ＝2 AVG.＝14.78SEM ＝？N ＝1
表15-HT2B细胞 5-HT2A[3H]5-羟色胺 [125I]DOIKi大鼠 Ki人 Ki人 Ki大鼠结构 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝7.94＝11.21＝27.55＝20.70SEM ＝0.52＝？ ＝0.62 ＝3.48N ＝6 ＝1＝3＝3 AVG.＝336.55SEM ＝？N ＝1
表15-HT2B细胞 5-HT2A[3H]5-羟色胺 [125I]DOIKi大鼠Ki人 Ki人 Ki大鼠结构5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝4.50＝3.79SEM ＝0.47＝0.80N ＝12 ＝8 AVG.＝3.58SEM ＝1.67N ＝3
表15-HT2B细胞 5-HT2A[3H]5-羟色胺[125I]DOIKi大鼠 Ki人 Ki人 Ki大鼠结构 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝3.17 ＝21.74 ＝15.74SEM ＝0.36 ＝0.74 ＝1.41N ＝3 ＝3 ＝3 AVG.＝34.49SEM ＝2.85N ＝4 异构体AAVG.＝5.61＝1.40＝44.46SEM ＝0.91＝0.08＝0.75N ＝5 ＝5 ＝3 异构体BAVG.＝30.07 ＝5.55＝372.81SEM ＝8.51＝0.40＝23.51N ＝5 ＝4 ＝3
表15-HT2B细胞 5-HT2A[3H]5-羟色胺 [125I]DOTKi大鼠 Ki人Ki人 Ki大鼠结构5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A5-HT2A AVG.＝8.16 ＝1.50 ＝23.39SEM ＝2.16 ＝0.35 ＝3.81N ＝4 ＝4 ＝3 AVG.＝3.10 ＝0.79 ＝28.07SEM ＝0.20 ＝0.06 ＝2.30N ＝3 ＝7 ＝3 AVG.＝5.39SEM ＝0.68N ＝3 AVG.＝28.37SEM ＝2.08N ＝3
表15-HT2B细胞 5-HT2A[3H]5-羟色胺 [125I]DOIKi大鼠Ki人Ki人 Ki大鼠结构 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝3.94 ＝1.29 ＝5.62SEM ＝0.88 ＝0.12 ＝0.63N ＝3 ＝3 ＝3 AVG.＝39.70SEM ＝5.09N ＝3 AVG.＝1463.01SEM ＝110.95N ＝4 AVG.＝14.18SEM ＝1.74N ＝4
表15-HT2B细胞5-HT2A[3H]5-羟色 [125I]DOIKi大鼠 Ki人Ki人 Ki大鼠结构 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-ET2A AVG.＝44.91SEM ＝1.48N ＝3 AVG.＝5.02＝1.64 ＝0.83SEM ＝0.51＝0.23 ＝0.10N ＝3 ＝4 ＝3 AVG.＝4.82SEM ＝0.23N ＝3 AVG.＝2.16SEM ＝0.33N ＝3
表15-HT2B细胞 5-HT2A[3H]5-羟色胺 [125I]DOIKi大鼠 Ki人Ki人 Ki大鼠结构 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝228.87SEM ＝18.34N ＝3 AVG.＝6.42＝2.01 ＝23.08SEM ＝0.78＝？ ＝？N ＝3 ＝1 ＝1 AVG.＝4.38SEM ＝1.25N ＝3 AVG.＝3.31＝0.74 ＝4.63SEM ＝0.31＝0.04 ＝0.26N ＝3 ＝3 ＝3
表15-HT2B细胞 5-HT2A[3H]5-羟色胺 [125I]DOIKi大鼠 Ki人 Ki人 Ki大鼠结构5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝219.79SEM ＝20.68N ＝3 AVG.＝4609.36SEM ＝316.40N ＝3 AVG.＝379.15SEM ＝16.72N ＝3 AVG.＝114.16SEM ＝7.17N ＝3
表15-HT2B细胞 5-HT2A[3H]5-羟色胺 [125I]DOIKi大鼠Ki人 Ki人Ki大鼠结构5-HT2B5-HT2B5-H2A5-HT2A AVG.＝404.85SEM ＝51.64N ＝3 AVG.＝97.53SEM ＝？N ＝1 AVG.＝71.75SEM ＝？N ＝1 AVG.＝70.71SEM ＝10.08N ＝3
表15-HT2B细胞 5-HT2A[3H]5-羟色胺 [125I]DOIKi大鼠Ki人 Ki人Ki大鼠结构 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝15.83SEM ＝1.73N ＝3 AVG.＝13.98 ＝16.43＝41.71＝47.00SEM ＝1.00 ＝？ ＝7.42 ＝5.15N ＝3 ＝1＝4＝3 AVG.＝6.20 ＝9.68 ＝22.72＝25.61SEM ＝0.62 ＝1.12 ＝2.15 ＝3.43N ＝3 ＝3＝6＝3 AVG.＝62.09SEM ＝1.76N ＝3
表15-HT2B细胞 5-HT2A[3H]5-羟色胺[125I]DOIKi大鼠Ki人 Ki人 Ki大鼠结构5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝57.89SEM ＝7.60N ＝3 AVG.＝32.44SEM ＝3.48N ＝3 AVG.＝322.26SEM ＝35.50N ＝3 AVG.＝25.63SEM ＝2.59N ＝3
表15-HT2B细胞5-HT2A[3H]5-羟色胺 [125I]DOIKi大鼠 Ki人 Ki人 Ki大鼠结构5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝78.46SEM ＝1.22N ＝2 AVG.＝60.10SEM ＝2.07N ＝3 AVG.＝2.69＝2.68＝20.61＝15.49SEM ＝0.24＝0.24＝1.28 ＝0.79N ＝6 ＝4 ＝4＝3 AVG.＝3.19＝0.84＝0.93SEM ＝0.33＝0.15＝0.07N ＝3 ＝4 ＝3
表15-HT2B细胞 5-HT2A[3H]5-羟色胺[125I]DOIKi大鼠 Ki人 Ki人 Ki大鼠结构 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝8.77SEM ＝？N ＝1 AVG.＝5652.17SEM ＝？N ＝1 AVG.＝15.26＝10.15 ＝17.76SEM ＝？ ＝2.19 ＝0.68N ＝1＝4 ＝3 AVG.＝ ＝1.69 ＝49.70SEM ＝ ＝？＝？N ＝ ＝1 ＝1
表15-HT2B细胞5-HT2A[3H]5-羟色胺[125I]D0IKi大鼠 Ki人 Ki人 Ki大鼠结构 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝＝2.08＝6.71SEM ＝＝？ ＝？N ＝＝1 ＝1 AVG.＝＝0.37＝12.23SEM ＝＝？ ＝？N ＝＝1 ＝1 AVG.＝＝0.87＝17.48SEM ＝＝？ ＝？N ＝＝1 ＝1 AVG.＝＝1.47＝54.85SEM ＝＝？ ＝？N ＝＝1 ＝！
表15-HT2B细胞5-HT2A[3H]5-羟色胺 [125I]DOIKi大鼠 Ki人 Ki人 Ki大鼠结构 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝＝3.46＝201.26SEM ＝＝？ ＝？N ＝＝1 ＝1
表15-HT2B细胞 5-HT2A[3H]5-羟色胺 [125I]DOTKi大鼠 Ki人 Ki人Ki大鼠结构5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A 255747，反式AVG.＝44.65＝12.44＝1.25＝5.36SEM ＝25.15＝1.70 ＝0.56＝1.85N ＝5＝3＝5 ＝5 278458，顺式AVG.＝22.29＝4.30＝11.33＝1.57SEM ＝6.65 ＝0.30＝3.26 ＝0.49N ＝5＝3 ＝5＝5 253535(反式)AVG.＝30.90＝6.24＝21.18＝2.82SEM ＝4.52 ＝0.29＝3.78 ＝0.40N ＝3＝3 ＝3＝3
表15-HT2B细胞 5-HT2A[3H]5-羟色胺 [125I]DOIKi大鼠Ki人 Ki人 Ki大鼠结构 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝＝7.87＝0.60SEM ＝＝- ＝-N ＝＝1 ＝1 AVG.＝＝2.24＝21.92SEM ＝＝- ＝-N ＝＝1 ＝1
下面的细胞试验用人体细胞化合物 5HT2B细胞 5HT2A细胞 5HT2C细胞实施例10016.44 292.58 351.96实施例10522.07 86.48 195.44实施例102168.49917.17 2172.86实施例106367.41263.94 1108.87实施例10411.35 32.99 52.06实施例97 9.56 123.93 220.51实施例99 106.17556.40 1117.00实施例107177.89362.79 325.10异构体107(1) 142.80152.65 137.76异构体107(2) 2894.33 1967.056211.80实施例101121.19172.03 783.35实施例98 52.54 53.65 202.60实施例96 667.82277.62 976.73实施例95 839.633443.512641.21实施例1033520.31 1447.659247.06体外组织的5-HT2B的试验方法通过颈部错位处死雄性Wistar大鼠(150-375g；LaboratorySupply，Indianapolis，IN)，制备胃底的长度方向的部位用于体外试验。由一只大鼠的胃底得到4个制品。Cohen，M.L.，J.Pharmacol.Exp. Ther.，23375-79(1985)。把组织置于在含有10mi改性Krebs溶液的器官浴上，该溶液的组成(毫摩尔浓度)为NaCl，118.2；KCl，4.6；CaCl2·H2O，1.6；KH2PO4，1.2；MgSO41.2；右旋糖，10.0；和NaHCO3，24.8。组织浴溶液保持在37℃并用95％的O2和5％的CO2平衡。在最佳静止力(4g)下放置上述组织并在接触试验化合物之前平衡大约1小时，在配备有Statham UC-3传感器的Beckman力记录体系上以力(以克为单元)的改变表示的记录等长收缩。测定表观拮抗剂离解常数在洗掉先前的浓度后每隔15-20分钟逐步提高浓度得到了5-羟色胺和胃底中其它激动剂的非累积收缩浓度-响应曲线。每一激动剂浓度与组织接触大约2分钟，测量每种化合物浓度的最大响应。EC50值定为能产生最大收缩的一半时激动剂的浓度。在得到对照响应后，组织用适当浓度的缓冲溶液或拮抗剂培养1小时，然后在拮抗剂存在下重复测定5-羟色胺的响应。每一组织仅用一种激动剂和一种拮抗剂浓度测定浓度响应。一般来说，在有缓冲处理存在的情况下连续的激动剂响应是不变的(平均剂量比为1.28+/-0.21)。
按下述公式测定每一拮抗剂浓度的表观拮抗剂结合常数(KB)KB＝[B]/(剂量比-1)其中[B]是拮抗剂的浓度，剂量比是拮抗剂存在下激动剂的ED50除以对照的ED50。一般而言，在拮抗剂存在下出现浓度-响应曲线的平移，结果以KB的负对数表示(即-logKB)。计算用已知方法完成。
本发明的某些化合物的体外试验结果列于表II，表II中的值以-logKB±标准误差(数据点的数目)表示。5-HT2B值表示拮抗剂浓度的负对数，在此浓度下能对大鼠的胃底中以5-HT2B受体为媒介的5-羟色胺的浓度响应曲线上产生两倍的右移。类似的，5-HT2A值表示拮抗剂浓度的负对数，在此浓度下能对大鼠的颈静脉中以5-HT2A受体为媒介的5-羟色胺的浓度响应曲线上产生两倍的右移。表II的空白值是指该化合物没有进行所述试验。
表II
表II(续)
*大约值**30nM的非竞争性抑制剂功能性体外试验通过颈部错位处死Sprague-Dawley大鼠(200-250g；LaboratorySupply，Indianapolis，IN)，取出一段8cm末端结肠，用冰冷的改性Kreb’s溶液洗涤，该溶液的组成(毫摩尔浓度)为NaCl，118.2；KCl，4.6；CaCl2·H2O，1.6；KH2PO4，1.2；MgSO41.2；右旋糖，10.0；和NaHCO3，24.8。把结肠固定在玻璃棒上，取出与肌肠丛相连的长度方向的肌肉层，置于在含有上述改性Kreb’s溶液的器官浴上，溶液保持在37℃并用95％的O2和5％的CO2平衡。将组织置于2g的张力下并使之稳定1小时，用grass FT03传感器和MI2-计算机力记录系统记录以力(单元克)的改变表示的等长收缩。在洗掉先前的浓度后每隔10-15分钟逐步提高浓度可得到5-羟色胺累积收缩浓度-响应曲线。每一激动剂浓度与组织接触5分钟，测量每种化合物浓度的最大响应并数字化。EC50值定为能产生最大收缩的一半时激动剂的浓度。在得到对照响应后，组织用适当浓度的拮抗剂培养15分钟，然后在拮抗剂存在下重复测定5-羟色胺的响应。每一组织仅用一种拮抗剂浓度测定浓度-响应。按下述公式确定每一拮抗剂浓度的表观拮抗剂离解常数(KB)KB＝[B]/(剂量比-1)其中[B]是拮抗剂的浓度，剂量比是拮抗剂存在下激动剂的ED50除以对照的ED50。结果以KB的负对数表示(即-logKB)(Br.J.Pharmacol.Methods44165，(1980))。
将上述的功能性体外试验方法用于本发明的试验化合物。用功能性体外试验得到的结果列于表III，其中的值表示为pKi和pA2(-iogKB)。下表说明了化合物在上述放射配位试验中得到的结果(pKi)，以及在上述功能性体外试验中得到的结果(pA2)。
表III化合物pKipA2实施例73 7.85 8.0实施例49 8.48.2实施例20 8.51 7.8实施例72 7.87.5实施例41 8.19 7.2实施例17 8.09 6.2实施例22 8.27 4.87-甲基-8-氯-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚8.57 8.36-溴-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚 7.21 8.26-氯-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚7.157.2体内试验研究将Sprague-Dawley大鼠(250-300g)禁食过夜。用输入腹膜内的尿烷(250mg)麻醉大鼠，打开腹腔，把应力规传感器缝合于结肠的系膜小肠对向部的边缘。传感器定向以记录环状肌肉的收缩。动物体的温度用加热垫维持。在颈静脉中插入静脉导管用于施用药物同时监视颈动脉血压。应力规传感器的输出在Beckman力记录器上作图。基线游动性(Motility)30分钟，在30分钟结束时给予载体对照剂量，再记录15分钟游动性。用-5-羟色胺剂量作响应。以15分钟间隔再给以逐步提高的5-羟色胺剂量。计算ED50值，该值是能产生半数最大收缩的剂量。在拮抗剂试验中，施用以前的ED50剂量以证实所作的试验的成立。接着，给以拮抗剂剂量，监测游动性15分钟。在监测15分钟以后。给以ED50剂量，由测量收缩数并乘以在一定时间间隔内的收缩幅度得到游动性指数(Motility Index)。由载体(无拮抗作用)治疗组计算抑制百分数。3只大鼠的最小值用于各种浓度，汇集不同动物的数据确定ED50值。
由上述体内试验方法证明本发明化合物有活性，例如实施例73的化合物的ED50值为3.2mg/kg，体内。
权利要求
1.一种治疗哺乳动物的方法，该哺乳动物患有或易患与功能不良或失常的5-HT2B受体刺激有关的病症，该方法包括施用有效量的与5-HT2B受体相互作用的选自下述式I-X的化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物式I化合物 其中Q是氢或(CHR2)R4；R1是氢或C1-C3烷基；R2是氢或C1-C6烷基；R3是氢或C1-C3烷基；R4是C5-C8环烷基，取代的C5-C8环烷基，C5-C8环烯基，取代的C5-C8环烯基，双环或取代的双环；A是选自下列基团 其中R6和R7分别为氢，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，卤，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C2-C6)链烯基，COR5，C1-C10链烷酰基，CO2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，-SR5，或OR5；m是1或2；R5为氢或C1-C4烷基；R5’是C1-C4烷基；R8分别选自R6，取代的C3-C8环烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8环烯基，取代的C5-C8环烯基，C5-C8环烯基-(C1-C3)烷基，C7-C20芳烷基；或R6和R7与A基团的碳原子一起形成5-8元碳环；式II化合物 其中R8选自氢，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，卤，卤代(C2-C6)烷基，卤代(C1-C6)烯基，COR5，C1-C10链烷酰基，CO2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，-SR5，OR5，取代的C3-C8环烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8环烯基，取代的C5-C8环烯基，C5-C8环烯基-(C1-C3)烷基，和C7-C20芳烷基；R5分别为氢或C1-C4烷基；R5’是C1-C4烷基；R9和R10分别选自氢，C1-C6烷基，取代的C3-C8环烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8环烯基-(C1-C3)烷基，C7-C20芳烷基；R11选自C1-C4烷基，OR5’，氟，溴，碘，和氯；R12’选自氢和C1-C4烷基；式III化合物 其中R12是C1-C4烷基和烯丙基；R13是-O-或-N(R15)-；R15是氢或C1-C4烷基；R14是C1-C4烷基，羟基C1-C4烷基，C3-C7环烷基，和被羟基或甲氧基取代的C3-C7环烷基；式IV化合物 其中R15’是C1-C4烷基；R16是烯丙基或C1-C4直链烷基；R17是氢或C1-C4直链烷基；R18是氢，C1-C4烷基，羟基，或C1-C4烷氧基；m’是0、1、2或3；式V化合物 其中R19是C1-C4烷基；R20是烯丙基或C1-C4直链烷基；R21是氢或C1-C4直链烷酰基；R22是吡啶基或咪唑基；alk是从直链或支链C1-C5烷烃衍生的二价有机基；式VI化合物 其中R23是C1-C3烷基或烯丙基；R24是C1-C3羟基烷基或C1-C3二羟基烷基；R25是氢或CH3；式VII化合物 式VIII化合物 其中R25’是氢或甲氧基；式IX化合物 其中Yb与它所连接的碳原子一起形成选自下列基团的取代或未取代芳族5元杂环， R26是氢，C1-C3烷基，烯丙基或 R27是氢，C1-C3烷基，烯丙基， 或(CH2)n’-X”；n’是1至5；X”是任意取代的苯基，C1-C3烷氧基，或C1-C3烷硫基；R28和R29分别为氢，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，羟基，C1-C3烷硫基，卤，CN，苯基；或一起形成-(CH2)p”-；p”是3至6；Ya是-CH2-，-O-，-S(O)m”-；m”是0，1，或2；及式X化合物
2.权利要求1的方法，其中化合物选自式I，II，和IX。
3.权利要求2的方法，其中式IX化合物有下列结构 其中R26，R27，R28，R29，和Ya定义如上。
4.权利要求2的方法，其中化合物选自下列化合物或其药用盐或溶剂化物2-(二正丙氨基)-8-(异噻唑-3-基)-1， 2，3，4-四氢萘，2-乙氨基-8-(异噁唑-3-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(N-甲基-N-苄氨基)-8-(5-正丙基-1，2，3-噁二唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-二烯丙基氨基-8-(吡唑-3-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-二乙氨基-8-(1，3，4-噁二唑-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二正丙氨基)-8-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-苄基甲氨基-8-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-苄基甲氨基-8-(苯并呋喃-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-二甲氨基-8-(1，3，5-三嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二环丙基甲氨基)-8-(噁唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-乙氨基-8-(1，2，3-噁二唑-4-基)-硫代-1，2，3，4-四氢萘，2-正丁氨基-8-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二正丙氨基)-8-(5-氯噁唑-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二正丙氨基)-8-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二正丙氨基)-8-(2-氨基嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二正丙氨基)-8-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二正丙氨基)-8-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二正丙氨基)-8-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二正丙氨基)-6-(溴吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二正丙氨基)-8-(苯并噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二正丙氨基)-8-(苯并噁唑-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，2-(二正丙氨基)-8-(吲哚-3-基)-1，2，3，4-四氢萘，3-(二正丙氨基)-5-(异噁唑-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，3-(二正丙氨基)-5-(异噁唑-2-基)-苯并二氢吡喃，5-(异噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)苯并二氢吡喃，5-(3-甲基异噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)苯并二氢吡喃，5-(4-甲基异噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)苯并二氢吡喃，5-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)苯并二氢吡喃，5-(3-甲基异噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)硫代苯并二氢吡喃，5-(4-甲基异噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)硫代苯并二氢吡喃，5-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)硫代苯并二氢吡喃，及8-(4，5，6，7-四氢苯并[c]异噁唑-1-基)-2-(二甲氨基)四氢萘。
5.权利要求2的方法，其中的化合物是式I或式II化合物。
6.权利要求1的方法，其中与5-HT2B受体相互作用的化合物是5-HT2B受体拮抗剂。
7.权利要求5的方法，其中的化合物选自下列化合物或其药用盐或溶剂化物7-溴-8-甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-异丙基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，5-氯-8-乙氧基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-氯-7-甲基-8-氟-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，5-二甲氨基-8-羟基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-硝基-8-丁基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，7-环己基-8-羟基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-[3-甲基-环己基]-8-甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-苄基-8-氟-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，5-环己基甲基-8-氯-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-羧基-8-溴-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-乙氧基-8-异丙基-3-甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6，8-二氯-4-萘甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6，8-二甲基-3，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，7，8-二氟-2(N)-甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6，8-二丁基-2(N)-环丙基甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6，8-二溴-2(N)-环己烯基甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，8-氯-2(N)-苄基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，8-氟-4-甲基-2(N)-环己基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-甲胺-8-氯-3-异丙基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，及6-氯甲基-8-氯-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚。
8.权利要求1的方法，其中的病症包括小便失禁，膀胱功能障碍，子宫功能障碍，心血管障碍，呼吸障碍和肠功能障碍。
9.权利要求8的方法，其中的病症是肠功能障碍。
10.权利要求9的方法，其中的肠功能障碍包括肠过敏综合征，ichlasia，低端(lower)食道括约肌张力过高，胃动过速，与肠过敏综合征有关的运动过强，及便秘。
11.权利要求2的方法，其中的病症包括小便失禁，膀胱功能障碍，子宫功能障碍，心血管障碍，呼吸障碍和肠功能障碍。
12.权利要求8的方法，其中的病症是心血管障碍。
13.权利要求8的方法，其中的病症是膀胱功能障碍或小便失禁。
14.权利要求8的方法，其中的病症是呼吸障碍。
15.权利要求8的方法，其中的病症是偏头痛。
16.权利要求1的方法，其中的化合物包括式III，IV，V和VI化合物。
17.在哺乳动物体内阻断5-HT2B受体的方法，包括使用阻断5-HT2B受体剂量的选自上述式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，和X的化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物。
18.有选择地在哺乳动物体内阻断5-HT2B受体的方法，包括使用对5-HT2B受体有选择性的选自上述式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，和IX的化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物。
19.在人体内阻断人类5-HT2B受体的方法，包括使用阻断5-HT2B受体剂量的上述式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，和IX的化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物。
20.一种药品的制品，包括包装材料和一种或多种含在所说包装材料中的药剂，其中所说药剂对治疗与5-HT2B调节有关的病症有效，并选自上述式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，和X的化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物；所说包裹材料包括一个标签，它指出所说药剂可以用于治疗与5-HT2B受体刺激功能障碍或失常有关的病症。
21.一种式XI的化合物 其中Q’选自氢，R34和(CHR2)R4；R34选自螺双环，取代的螺双环，双环或取代的双环；R1是氢或C1-C3烷基；R2是氢或C1-C6烷基；R3是氢或C1-C3烷基；R4是C5-C8环烷基，取代的C5-C8环烷基，C5-C8环烯基，取代的C5-C8环烯基，双环或取代的双环；A是选自下列的基团 其中R6和R7分别为氢，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，卤，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C2-C6)链烯基，COR5，C1-C10链烷酰基，CO2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，-SR5，或OR5；m是1或2；R5分别为氢或C1-C4烷基；R5’是C1-C4烷基；R8分别选自R6，取代的C3-C8环烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8环烯基，取代的C5-C8环烯基，C5-C8环烯基-(C1-C3)烷基，C7-C20芳烷基；或R6和R7与A基团的碳原子一起形成5-8元碳环；R30和R31一起形成3-8元碳环；或R30和R31分别选自C1-C6烷基和C2-C6烯基；或其药物上可接受盐或溶剂化物。
22.权利要求21的化合物，其中R30和R31一起形成3-8元碳环。
23.权利要求22的化合物，其中Q是(CHR2)R4。
24.权利要求23的化合物，其中R4是双环或取代的双环。
25.权利要求22的化合物，其中Q是R34。
26.权利要求25的化合物，其中A是结构IV。
27.权利要求21的化合物，其中R30和R31分别选自C1-C6烷基和C2-C6链烯基；Q是(CHR2)R4。
28.权利要求27的化合物，其中R4是双环或取代的双环。
29.权利要求21的化合物，其中R1选自C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，和C5-C8环烯基-(C1-C3)烷基。
30.权利要求29的化合物，其中R30和R31分别选自C1-C6烷基和C2-C6链烯基。
31.一种式XII化合物 A是选自下列基团 其中R6和R7分别为氢，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，卤，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C2-C6)烯基，COR5，C1-C10链烷酰基，CO2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，-SR5，或OR5；m是1或2；R8选自氢，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，卤，卤代(C2-C6)烷基，卤代(C1-C6)烯基，COR5，C1-C10链烷酰基，CO2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，-SR5，或OR5，取代的C3-C8环烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8环烯基，取代的C5-C8环烯基，C5-C8环烯基-(C1-C3)烷基，和C7-C20芳烷基；R5分别为氢或C1-C4烷基；R5’是C1-C4烷基；R6和R7与A基团的碳原子一起形成5-8元碳环；R9和R10分别选自氢，C1-C6烷基，取代的C3-C8环烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8环烯基-(C1-C3)烷基，C7-C20芳烷基；R11选自C1-C4烷基，OR5’，氟，溴，碘，和氯；R30和R31一起形成3-8元碳环；或R30和R31分别选自C1-C6烷基和C2-C6链烯基；或其药物上可接受盐或溶剂化物。
32.权利要求31的化合物，其中R30和R31一起形成3-8元碳环。
33.权利要求32的化合物，其中R9和R10分别为氢。
34.权利要求31的化合物，其中A是IIa或IIIa。
35.权利要求31的化合物，其中A是IV；R6、R7和R8分别选自氢，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，COR5，C1-C10链烷酰基，CO2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，和-SR5，其条件是至少R6、R7和R8其中之一应该选自C1-C6烷基，C2-C6链烯基，COR5，C1-C10链烷酰基，CO2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，和-SR5。
36.权利要求35的化合物，其中R30和R31一起形成3-8元碳环。
37.治疗哺乳动物患有或易患与功能障碍或失常的5-HT2B受体刺激有关病症的方法，包括使用有效量的化合物，该化合物与5-HT2B受体相互作用并选自式XI的化合物 其中Q’选自氢，R34和(CHR2)R4；R34选自螺双环，取代的螺双环，双环或取代的双环；R1是氢或C1-C3烷基；R2是氢或C1-C6烷基；R3是氢或C1-C3烷基；R4是C5-C8环烷基，取代的C5-C8环烷基，C5-C8环烯基，取代的C5-C8环烯基，双环或取代的双环；A是选自下列基团 其中R6和R7分别为氢，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，卤，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C2-C6)链烯基，COR5，C1-C10链烷酰基，CO2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，-SR5，或OR5；m是1或2；R5分别为氢或C1-C4烷基；R5’是C1-C4烷基；R8选自R6，取代的C3-C8环烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8环烯基，取代的C5-C8环烯基，C5-C8环烯基-(C1-C3)烷基，C7-C20芳烷基；或R6和R7与A基团的碳原子一起形成5-8元碳环；R30和R31一起形成3-8元碳环；或R30和R31分别选自C1-C6烷基和C2-C6链烯基；和式XII的化合物 A是选自下列基团 其中R6和R7分别为氢，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，卤，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C2-C6)烯基，COR5，C1-C10链烷酰基，CO2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，-SR5，或OR5；m是1或2；R8选自氢，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，卤，卤代(C2-C6)烷基，卤代(C1-C6)链烯基，COR5，C1-C10链烷酰基，CO2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，-SR5，或OR5，取代的C3-C8环烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8环烯基，取代的C5-C8环烯基，C5-C8环烯基-(C1-C3)烷基，和C7-C20芳烷基；R5分别为氢或C1-C4烷基；R5’是C1-C4烷基；R6和R7与A基团的碳原子一起形成5-8元碳环；R9和R10分别选自氢，C1-C6烷基，取代的C3-C8环烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8环烯基-(C1-C3)烷基，C7-C20芳烷基；R11选自C1-C4烷基，OR5’，氟，溴，碘，和氯；R30和R31一起形成3-8元碳环；或R30和R31分别选自C1-C6烷基和C2-C6链烯基；或其药物上可接受盐或溶剂化物。
38.权利要求37的方法，其中与5-HT2B受体相互作用的化合物是5-HT2B受体拮抗剂。
39.在哺乳动物体内阻断5-HT2B受体的方法，包括使用阻断5-HT2B受体剂量的上述式XI和XII的化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物。
40.在哺乳动物体内有选择地阻断5-HT2B受体的方法，包括使用选自上述式XI和XII的5-HT2B受体的选择性化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物。
41.在人体上阻断5-HT2B受体的方法，包括使用阻断5-HT2B受体剂量的上述式XI和XII的化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物。
42.一种药物制剂，包括作为活性组分的上述式XI和XII的化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物，及一或多种药物上可接受的载体。
全文摘要
本发明提供用已知和新的化合物与哺乳动物体内5-HT
文档编号C07D307/81GK1148340SQ95193029
公开日1997年4月23日 申请日期1995年3月10日 优先权日1994年3月11日
发明者J·E·奥迪亚, M·L·科恩, J·S·吉达, D·L·G·纳尔逊, S·R·贝克, J·艾茨奎拉-卡勒拉, C·拉马斯-佩泰拉, C·佩德里加-特塞罗 申请人:伊莱利利公司