专利名称：光学纯螺[4.4]壬烷－1,6－二醇的合成方法
技术领域：
本发明属有机合成技术领域，特别是关于光学异构体的合成方法。
光学活性顺，顺-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇(顺，顺-螺二醇)、顺，反-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇(顺，反-螺二醇)和反，反-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇(反，反-螺二醇)由于具有构象稳定的刚性骨架和优良的面手性而极有可能成为不对称催化反应中优良的手性配体或手性配体前体。顺，顺-螺二醇和顺，反-螺二醇可直接被用作双氧手性配体，也可很容易被转化为双氧膦配体，而反，反-螺二醇可通过SN2(双分子亲核取代)反应转化为双膦、双氮、膦氧、硫氧和氮氧等多种手性配体。1992年，印度的A.Kumar在J.Chemical Society，Chemical Communications，(6)，493页报道了四氢化铝锂经光学活性顺，顺-螺二醇修饰后用于等当量还原芳香酮，得到了98％e.e.(对映体过量)值。最近，我们以(+)或(-)-顺，顺-螺二醇为原料，合成出(+)或(-)-顺，顺-1，6-双(二芳基膦氧或二烷基膦氧)-螺[4.4]壬烷配体，该配体的铑络合物用于催化α，β-去氢氨基酸衍生物的不对称氢化，获得了最高达100％的e.e.值，该研究已申请了发明专利(CN96 1 17757.8)。由此可见，双五元九碳螺环配体的刚性骨架具有非常优良的不对称诱导能力。尽管如此，除上述两例外，迄今为止再也没有关于光学活性双五元九碳螺环配体在不对称合成方面运用的报道，其关键原因在于作为手性配体或手性配体前体的顺，顺-螺二醇、顺，反-螺二醇和反，反-螺二醇的光学异构体的合成十分困难，现有的合成方法路线长、收率极低而难以满足应用的需要。1959年，美国的D.J.Cram等在J.American Chemical Society，81，2729页报道了消旋螺[4.4]壬烷-1，6-二酮(螺二酮)及螺[4.4]壬烷-1，6-二醇(螺二醇)三种非对映异构体的合成方法，但其步骤繁琐、操作复杂，特别是在用普通还原方法制备螺二醇时，三种异构体的选择性很差，而柱层析又无法将它们分开，所以只好将其衍生为对硝基苯甲酸酯后再进行分离，然后再去掉衍生基团，不但制备过程复杂，且收率极低。1968年，德国的H.Gerlach等在Helv.Chim.Acta，51(7)，1587页报道了合成光学纯反，反-螺二醇的方法，他们首先用四氢化铝锂还原消旋螺二酮，柱层析分离还原产物，得反，反-螺二醇一次性收率仅13.5％；然后用(-)-camphanic acid((-)-ω-莰烷酸)成功地拆分开反，反-螺二醇，拆分收率为33.7％。1977年，日本的N.Harada等在J.Chemical Society，Chemical Communications(13)，496页报道了用手性α-甲基苄胺半草酰肼拆分螺二酮，拆分收率为55％。1993年加拿大的B.A.Keay等在TetrahedronAsymmetry，4(9)，1973页报道了合成光学活性顺，顺-螺二醇的方法，他们用二异丁基叔丁基氢化铝锂还原消旋螺二酮，几乎完全选择性得到顺，顺-螺二醇，收率为85％，但还原剂二异丁基叔丁基氢化铝锂价格昂贵且难以得到；消旋顺，顺-螺二醇用(D)-樟脑进行拆分的效率也很低，不但生成的两个非对映异构体Rf值(薄层色谱板上样品被展开的距离与展开剂展开距离的比值)差异很小导致分离困难，拆分过程中大量樟脑的存在也给后处理带来了很大的麻烦，不适于实验室大量制备。1994年日本的S.Hiroshi等在J.Chemical Society，PerkinTransaction I，(23)，3441页报道了不对称诱导合成光学纯螺二酮和顺，顺-螺二醇的方法，得到的e.e.值大于99％，但所用的手性助剂1，2-环庚二醇价格过于昂贵，无法满足制备需要。最近我们也在TetrahedronAsymmetry，1995，6(12)，2953页报道了用廉价手性樟脑磺酸拆分反，反-螺二醇的方法，拆分收率为52.5％。
本发明的目的是提供一种较为简便，选择性高、收率高、成本低廉、易于工业化的合成光学纯螺[4.4]壬烷-1，6-二醇的方法。
本发明的目的是采用以下技术方案实现的以如下结构式的(+)或(-)-螺二酮[(+)或(-)-(I)]为原料，在溶剂中，惰性气体保护下，以二异丁基氢化铝/丁基锂、硼烷、四氢化铝锂中的一种为还原剂[用量为0.67-4.00mol/mol(I)]，在-78℃-+50℃下进行1-24小时的还原反应，然后淬灭反应液，再调节反应液pH值至pH＜7，用有机溶剂进行萃取，有机相经洗涤、干燥，然后蒸干溶剂，所得产物经简单柱层析纯化或在乙醚中结晶，得到(+)或(-)-螺二醇。
其中，还原剂为二异丁基氢化铝[2.00-4.00mol/mol(I)]/丁基锂[2.00-4.00mol/mol(I)]时，溶剂为无水四氢呋喃，反应温度为-78-0℃，反应时间为4-24小时，反应完毕后加入饱和氯化铵水溶液淬灭，减压蒸去低沸点溶剂，再加入氯化铵水溶液至pH＜7，过滤，滤液用氯仿进行萃取，有机相经洗涤、干燥、蒸干溶剂，得白色固体，经简单柱层析纯化，得白色针状晶体，即为(+)或(-)-顺，顺-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇[(+)或(-)-(II)]，其结构式如下
当还原剂为硼烷(BH3)
时，溶剂为无水四氢呋喃，反应温度为-78-0℃，反应时间为1-4小时，反应完毕后加入甲醇淬灭，减压蒸去低沸点溶剂，再加入氯化铵水溶液至pH＜7，用乙酸乙酯进行萃取，有机相经洗涤、干燥、蒸干溶剂，得白色固体，经简单柱层析纯化，得白色针状晶体，即为(+)或(-)-顺，反-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇[(+)或(-)-(III)]，其结构式如下
当还原剂为四氢化铝锂[1.00-4.00mol/mol(I)]时，溶剂为无水苯，反应温度为20-50℃，反应时间为4-24小时，冰浴冷却下，加入乙酸乙酯淬灭，再加入10％硫酸水溶液至pH＜7，用乙酸乙酯进行萃取，有机相经洗涤、干燥、蒸干溶剂，得浅黄色油状物，加入适量乙醚结晶，得白色片状晶体，即为(+)或(-)-反，反-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇[(+)或(-)-(IV)]，其结构式如下
本发明与现有技术不同点在于以光学纯(I)为原料，选取高选择的还原方法，直接制备出(+)或(-)-(II)和(+)或(-)-(III)；还原光学纯(I)制备(+)或(-)-(IV)的选择性较低，但通过结晶的方法可直接从还原产物中分离得到纯品。方法简单，操作便捷，避免了现有技术中用不同的手性试剂分别拆分螺二醇消旋体以制备其光学异构体的复杂方法。用二异丁基氢化铝/丁基锂代替现有技术中昂贵难得的二异丁基叔丁基氢化铝锂作还原剂制备(II)，还原选择性和收率分别达98.5％和88.2％，不但操作简便，同时降低了生产成本。而现有技术中尚无关于高选择还原(I)以制备(III)的报道，也无(+)或(-)-(III)的理化数据报道，所以本发明填补了这一空白，(III)的还原选择性和收率分另达99.1％和90.6％。这种高选择还原(I)以制备(II)或(III)的方法，也克服了现有技术中由于还原选择性低而造成的(II)和(III)分离困难的缺点 用四氢化铝锂还原(+)或(-)-(I)后，再用结晶的方法可直接制得光学纯(+)或(-)-(IV)，收率为15.4％，优于现有技术中的收率，同时还克服了现有技术用柱层析方法分离产物所带来的操作不便、不易大量制备等缺点。
下面是
具体实施例方式实施例一(+)-(1S，5S，6S)-顺，顺-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇((+)-(II))的合成在50ml反应瓶中加入l0ml(10mmol)二异丁基氢化铝正己烷溶液(1mol/l)和4ml(10mmol)正丁基锂正己烷溶液(2.5mol/l)，在-78℃，氮气保护下搅拌5分钟，加入15ml无水四氢呋喃，将0.5g(3.3mmol)(-)-(I)的四氢呋喃溶液缓慢滴入，搅拌24小时；升至室温，用饱和氯化铵水溶液淬灭，减压蒸去低沸点溶剂，再加入饱和氯化铵水溶液至pH＜7，过滤，滤液用氯仿萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得白色固体0.50g，以石油醚∶乙酸乙酯∶乙醇＝5∶1∶0.2作洗脱剂进行硅胶柱层析纯化，得(+)-(II)0.45g，呈白色针状晶体，收率88.2％，熔点(m.p)27-28℃，旋光度([α]D20)＝+102.9(c＝0.104，EtOH)，红外光谱最大吸收波数(Vmax)3320cm-1；1H核磁共振(δH)1.25-1.92(12H，m)，3.00(2H，br)，4.13(2H，dd)ppm，质谱(MS)(M/Z)156(M+)。实施例二二异丁基氢化铝正己烷溶液和正丁基锂正己烷溶液的用量各为6.6ml(6.6mmo1)和2.6ml(6.6mmol)，四氢呋喃用量为10ml，反应温度为0℃，反应时间为4小时，其它同实施例一，得(+)-(II)0.40g，收率77.9％。实施例三二异丁基氢化铝正己烷溶液和正丁基锂正己烷溶液的用量各为13.2ml(13.2mmol)和5.3ml(13.2mmol)，溶剂量为15ml，反应温度为-78℃，反应时间为24小时，其它同实施例一，得(+)-(II)0.44g，收率85.5％实施例四(-)-(1R，5R，6R)-顺，顺-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇((-)-(II))的合成用(+)-(I)代替实施例一中的(-)-(I)，其余同实施例一，得到(-)-(II)0.45g，收率88.2％，m.p 27-28℃，[α]D20＝-102.9(c＝0.104，EtOH)，Vmax3320cm-1；δH1.25-1.92(12H，m)，3.00(2H，br)，4.13(2H，dd)ppm；MS(M/Z)156(M+)。实施例五(+)-(1S，5S，6R)-顺，反-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇((+)-(III))的合成在氯气保护下，于50ml反应瓶中加入3.9ml(6.6mmol)BH3.THF(1.7mol/l)和30ml无水四氢呋喃，冷至-78℃，缓慢滴入(-)-(I)1.0g(6.6mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌4小时。升至室温，加入甲醇淬灭，减压蒸去溶剂，再加入饱和氯化铵水溶液至pH＜7，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥.蒸干溶剂，得白色固体，以石油醚∶乙酸乙酯∶乙醇＝5∶1∶0.2作洗脱剂进行硅胶柱层析纯化得(+)-(III)0.93g，呈白色针状晶体，收率90.6％，m.p 64-65℃，[α]D2＝+11.77(c＝0.416，EtOH)，Vmax3350cm-1；δH1.29-2.05(12H，m)，2.42(2H，br)，3.90(1H，t)，4.43(1H，t)ppm；MS(M/Z)156(M+)。实施例六BH3.THF的用量为2.6ml(4.4mmol)，溶剂量为30ml，反应温度为0℃，反应时间为1小时，其它同实施例五，得(+)-(III)0.88g，收率85.4％。实施例七BH3.THF的用量为5.8ml(9.9mmol)，溶剂量为30ml，反应温度为-78℃，反应时间为4小时，其它同实施例五，得(+)-(III)0.92g，收率89.4％。实施例八(-)-(1R，5R，6S)-顺，反-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇((-)-(III))的合成用(+)-(I)代替实施例五中的(-)-(I)，其余同实施例五，得到(-)-(III)0.93g，收率90.6％，m.p 64-65℃，[α]D20＝-11.77(c＝0.4162，EtOH)，Vmax3350cm-1；δH1.29-2.05(12H，m)，2.42(2H，br)，3.90(1H，t)，4.43(1H，t)ppm；MS(M/Z)156(M+)。实施例九(+)-(1S，5R，6S)-反，反-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇((+)-(IV))的合成在氮气保护下，于250ml反应瓶中加入4.02g(0.11mol)四氢化铝锂和40ml无水苯，缓慢滴入8.04g(0.053mol)(+)-(I)的苯溶液，加热至50℃，搅拌4小时；冰浴冷却下加入乙酸乙酯淬灭，再加入10％硫酸水溶液至pH＜7，用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得浅黄色油状物，加入适量乙醚结晶，过滤，得(+)-(IV)1.27g，呈白色片状晶体，收率15.4％，m.p 131-132℃，[α]D20+60.0(c＝0.026，EtOH)，Vmax3340cm-1；δH1.25-2.04(12H，m)，1.57(2H，br)，3.81(2H，t)ppm；MS(M/Z)156(M+)。实施例十四氢化铝锂的用量为2.01g(0.053mol)，溶剂量为20ml，反应温度为50℃，反应时间为4小时，其它同实施例九，得(+)-(IV)0.84g，收率10.2％。实施例十一四氢化铝锂的用量为7.80g(0.21mol)，溶剂量为80ml，反应温度为20℃，反应时间为24小时，其它同实施例九，得(+)-(IV)0.95g，收率11.5％。实施例十二(-)-(1R，5S，6R)-反，反-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇的合成用(-)-(I)代替实施例九中的(+)-(I)，其余同实施例九，得到(-)-(IV)1.27g，收率15.4％，m.P131-132℃，[α]D20＝-60.0(c＝0.026，EtOH)，Vmax3340cm-1；δH1.25-2.04(12H，m)，1.57(2H，br)，3.81(2H，t)ppm；MS(M/Z)156(M+)。
权利要求
1.一种光学纯螺[4.4]壬烷-1，6-二醇的合成方法，其特征在于以(+)或(-)-螺[4.4]壬烷-1，6-二酮[(+)或(-)-(I)]为原料，在溶剂中，惰性气体保护下，以二异丁基氢化铝/丁基锂、硼烷、四氢化铝锂中的一种为还原剂，用量为0.67-4.00mol/mol(I)，在-78℃-+50℃下进行1-24小时的还原反应，然后淬灭反应，再调节反应液pH值至pH＜7，用有机溶剂进行萃取，有机相经洗涤、干燥后，蒸干溶剂，所得产物经简单柱层析纯化或在乙醚中结晶，得到(+)或(-)-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇。
2.根据权利要求1所述的光学纯螺[4.4]壬烷-1，6-二醇的合成方法，其特征在于其中的还原剂为二异丁基氢化铝[2.00-4.00mol/mol(I)]/丁基锂[2.00-4.00mol/mol(I)]时，溶剂为无水四氢呋喃，反应温度为-78-0℃，反应时间为4-24小时，反应完毕后加入饱和氯化铵水溶液淬灭，减压蒸去低沸点溶剂，再加入氯化铵水溶液至pH＜7，过滤，滤液用氯仿进行萃取，有机相经洗涤、干燥、蒸干溶剂，得白色固体，经简单柱层析纯化，制得(+)或(-)-顺，顺-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇。
3.根据权利要求1所述的光学纯螺[4.4]壬烷-1，6-二醇的合成方法，其特征在于其中的还原剂为硼烷
时，溶剂为无水四氢呋喃，反应温度为-78-0℃，反应时间为1-4小时，反应完毕后加入甲醇淬灭，减压蒸去低沸点溶剂，再加入氯化铵水溶液至pH＜7，用乙酸乙酯进行萃取，有机相经洗涤、干燥、蒸干溶剂，得白色固体，经简单柱层析纯化，制得(+)或(-)-顺，反-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇。
4.根据权利要求1所述的光学纯螺[4.4]壬烷-1，6-二醇的合成方法，其特征在于其中的还原剂为四氢化铝锂[1.00-4.00mol/mol(I)]时，溶剂为无水苯，反应温度为20-50℃，反应时间为4-24小时，冰浴冷却下加入乙酸乙酯淬灭，再加入10％硫酸水溶液至pH＜7，用乙酸乙酯进行萃取，有机相经洗涤、干燥、蒸干溶剂，得浅黄色油状物，加入适量乙醚结晶，制得(+)或(-)-反，反-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇。
全文摘要
本发明是关于光学纯螺(4.4)壬烷－1,6－二醇的合成方法。是以(+)或(－)－螺(4.4)壬烷－1,6－二酮为原料,以二异丁基氢化铝/丁基锂、硼烷、四氢化铝锂中的一种为还原剂,在溶剂存在下,－78℃－+50℃下反应1—24小时,再经简单的分离纯化,高选择性、高收率地分别制备出(+)或(－)－顺,顺－螺(4.4)壬烷－1,6－二醇、(+)或－)－顺,反－螺(4.4)壬烷－1,6－二醇和(+)或(－)－反,反－螺(4.4)壬烷－1,6－二醇。本发明的制备方法简便,成本低廉,适于实验室大规模制备,具有很好的工业化前景。
文档编号C07C29/143GK1183402SQ9611779
公开日1998年6月3日 申请日期1996年11月22日 优先权日1996年11月22日
发明者宓爱巧, 孙健, 鄢明, 胡文浩, 潘卫东, 陈新滋, 蒋耀忠 申请人:中国科学院成都有机化学研究所