专利名称：氨基二膦酸类骨吸收抑制剂及其钠盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种氨基二膦酸及其盐类的制备方法。
骨质疏松(Osteoposis)是一种世界性的常见病多发病，80年代开始国外医学界掀起了对骨质疏松研究的热潮，并成为一个迅速发展的研究领域。二膦酸类药物作为骨吸收抑制剂，对磷酸钙具有很强的亲和性，其抑制羟磷灰石结晶吸收比抑制形成和生长的需要量低很多，故小剂量即可抑制骨吸收而产生疗效。在二膦酸碳链末端引入氨基(结构见Fig 1，合成路线见Fig 2)可使其生物活性大大增强，帕米膦酸二钠(Pamidronate)抑制骨吸收作用比依屈膦酸钠(Etidronate)强100倍，比氯屈膦酸钠(Clodronate)强10倍。因此，具有这一结构特征的药物已在世界范围内陆续上市。
Fig1氨基二膦酸文献报道，这类药物的合成方法较多，但较常用的方法是由末端氨基羧酸与无水亚磷酸和三氯化磷在无水氯苯中加热反应，再经水解，醇沉淀制备而得。例如，帕米膦酸(Pamidronic acid；Fig1R1，R2＝H，M＝H，n＝2，Worms，BH.DE 2943498；Walter，P.DE 2456692)和阿伦膦酸(ALendroicacid；Fig2R1，R2＝H， M＝H，n＝3，Rosini，S.& Staibano，G.GB 2118042)由相应的β-氨基丙酸和γ--1-氨基丁酸在无水氯苯中与无水亚磷酸及三氯化磷反应制得。该反应对无水要求较严，并且无水亚磷酸制备困难原料紧缺，在储运过程中易氧化，其质量难以得到保证。
本发明目的在于避免现有技术之不足而提供一种以三氯化磷代替无水亚磷酸，根据环境湿度和溶剂及试剂的含水率加入适量水，然后再与氨基羧酸反应制得氨基二膦酸及其钠盐的制备方法。 Fig2氨基二膦酸及其钠盐的合成路线本发明的目的还可以通过以下措施达到在氯苯中以三氯化磷代替无水亚磷酸与氨基羧酸反应，氨基羧酸为β-氨基丙酸、γ-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸等末端氨基羧酸以及取代末端氨基羧酸，根据溶剂和试剂的含水率，确定反应水用量，与三氯化磷搅拌下在20～100℃反应，最适温度为30～50℃；水与氨基羧酸的适宜摩尔比2～6，最适摩尔比为3～3.5；三氯化磷与氨基羧酸的适宜摩尔比为2～5，最适摩尔比为3.5～4，然后加入氨基羧酸，在50～150℃滴加另半量三氯化磷，反应1～5小时，最适反应温度为90～110℃；反应时间为2.5～3.5小时，反应液倾去氯苯，加1～5倍水，在50～150℃加水水解0.5～2小时，最适水用量为2～3倍，最适水解温度为90～110℃，最适反应时间为1～1.5小时。水解液过滤冷冻析晶得氨基二膦酸。氨基二膦酸悬浮水中，在10～90℃用氢氧化钠水溶液中和，最适中和温度为50～60℃，过滤，-20～20℃冷却结晶而制得氨基二膦酸钠盐，最适结晶温度为-5～5℃。
实施例11、3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸的制备(伯米膦酸Pamidronic acid)将氯苯100ml和三氯化磷18ml(0.206mol)加入250ml四口反应瓶中，在充分搅拌下滴加水9ml(0.5mol)，继续搅拌0.5～1h后，加入β-氨基丙酸10g(0.1122mol)，并加热至100℃左右时，滴加三氯化磷18ml(0.206mol)，继续反应3h。分出氯苯液，通氮气除去残留氯化氢气体，慢慢滴加水20ml，搅拌下升温100℃反应1h后，冷冻析晶，过滤，得伯米膦酸18g，收率68％，mp 227～229℃(文献收率51％；mp 226～228℃)。1HNMR(D2O，ppm)2.26(七重峰，2H，C2-H，JH-H＝6.6Hz，JH-P＝13.2Hz)，3.32(三重峰，2H，C3-H，JH-H＝6.6Hz)13CNMR(D2O，ppm)δ75.4(三重峰，C1，JC-P＝125.9Hz)，39.1(三重峰，C2，JC-P＝7.6Hz)，33.5(单峰，C3)2、3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸二钠的制备(伯米膦酸二钠Disodium Pamidronate)伯米膦酸18g(0.077mol)悬浮于水15ml中，在50℃滴加20％氢氧化钠溶液至PH7.2～7.4，趁热过滤，-5～5℃冷置析晶，过滤结晶，室温真空干燥至恒重，得五水伯米膦酸二钠22g，收率78.6％，元素分析C9.76％，H5.23％，N3.94，P16.81，Na12.67(理论值C9.76％，H5.19％，N3.80，P16.78，Na12.46)IR(KBr，cm-1)3600～2500，1650，1540，1380，1179，1110，810，68013CNMR(D2O，ppm)δ75.6(三重峰，C1，JC-P＝127.4Hz)，38.9(三重峰，C2，JC- P＝7.2Hz)，33.8(单峰，C3)1HNMR(D2O，ppm)δ2.25(七重峰，2H，C2-H，JH-H＝6.3Hz，JH-P＝12.6Hz)，3.31(三重峰，2H，C3-H，JH-H＝6.3Hz)MS(FAB，m/e)280，258，229，205，154实施例21、4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二膦酸的制备(阿伦膦酸Alendronic acid)将氯苯75ml和三氯化磷22ml(0.218mol)加入250ml四口反应瓶中，在充分搅拌下滴加水4ml(0.22mol)，继续搅拌0.5～1h后，加入γ-氨基丁酸15g(0.146mol)，并加热至100℃左右时，滴加三氯化磷22ml(0.218mol)，后继续反应3h。分出氯苯液，通氮气除去残留氯化氢气体，慢慢滴加水30ml，搅拌下升温100℃反应1h后，冷冻析晶，过滤，得阿伦膦酸20g，mp233～235℃，收率52％(文献收率46％，mp 233～235℃)2、4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二膦酸钠的制备(阿伦膦酸钠Sodium Alendronate)阿伦膦酸6g(0.024mol)悬浮于水10ml中，滴加10％氢氧化钠溶液至pH4.2～4.5，-5～5℃冷置析晶，过滤，室温真空干燥至恒重，得阿伦膦酸钠5.2g，收率75.3％。
13CNMR(D2O，ppm)δ76.2(三重峰，C1，JC-P＝134.5Hz)，42.6(C4)，33.3(C2)，24.8(C3，JC-P＝6.5Hz)；1HNMR(D2O，ppm)δ2.00(多重峰，4H，C2-H，C3-H)，3.03(三重峰，2H，C4-H)本发明相比现有技术具有如下优点本发明反应条件易于控制，在分离氨基二膦酸时，采用冷冻结晶法，避免因分离氨基二膦酸所消耗的大量醇，降低物料消耗，反应收率亦有所提高。
权利要求
1.一种氨基二膦酸的制备方法，其特征是在氯苯中加入三氯化磷和水，三氯化磷分两次等量加入，三氯化磷与氨基羧酸的适宜摩尔比为2～5，据溶剂及试剂的含水率确定用水量，水与氨基酸的适宜摩尔比2～6，加水适宜温度为20～100℃，在适宜反应温度为50～150℃滴加另半量之三氯化磷与氨基羧酸反应，适宜反应时间为1～5小时；反应液脱去氯苯后加水水解，水适宜用量为氨基羧酸的1～5倍，适宜反应温度为50～150℃，适宜反应时间为0.5～2小时。
2.根据权利要求1所述的氨基二膦酸的制备方法，其特征是氨基羧酸为β-氨基丙酸、γ-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基已酸末端氨基羧酸以及取代末端氨基羧酸。
3.根据权利要求1所述的氨基二膦酸的制备方法，其特征是三氯化磷与氨基羧酸最适摩尔比为3.5～4；水与氨基羧酸最适摩尔比为3～3.5；加水最适温度为30～50℃；滴加另半量三氯化磷与氨基羧酸反应最适反应温度为90～110℃；最适反应时间为2.5～3.5小时；反应液脱去氯苯加水水解，最适宜用水量为氨基羧酸的2～3倍，最适宜反应温度为90～110℃，最适宜反应时间为1～1.5小时，
4.一种氨基二膦酸钠盐的制备方法，其特征是用氢氧化钠水溶液中和氨基二膦酸的水悬浮液，冷却析晶而制得，中和适宜温度为10～90℃，冷却结晶适宜温度为-20～20℃。
5.根据权利要求4所述的氨基二膦酸钠盐的制备方法，其特征是中和最适温度为50～60℃，冷却结晶最适温度为-5～5℃。
全文摘要
一种氨基二膦酸类骨吸收抑制剂及其钠盐的制备方法，以三氯化磷代替无水亚磷酸与氨基羧酸反应制得氨基二膦酸，反应条件易于控制，在分离氨基膦酸同时，采用冷冻结晶法，避免因分离氨基膦酸所消耗的大量醇，降低物料消耗，反应收率亦有所提高。
文档编号C07F9/38GK1144806SQ9611703
公开日1997年3月12日 申请日期1996年7月25日 优先权日1996年7月25日
发明者苏国强, 朱崇泉, 边军, 李靖, 冷宗康 申请人:南京药物研究所