专利名称：2－甲基－噻吩并苯并二氮杂的结晶形式及制备方法
技术领域：
本发明涉及2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(下文用其通用名奥氮平)的新的形态，更具体地说，本发明涉及上述化合物的新晶形，以及含有上述新形态的化合物作为活性成分的药物制剂。
已经合成了奥氮平的新晶形，其特征是它们比使用US5,229,382(下文称为′382专利)所述方法制备的以前公知形态的该物质具有明显的优点，并且用X-射线线粉未衍射法能够清晰地区别开来。用′382专利方法制备的奥氮平的第一种形态(下文称为“形态I”)是亚稳态，不适于作为药物制剂的商业用途，但是，发现本发明新开发的奥氮平的第二种同质多形物(下文称为“形态II”)能够以高纯度的形式获得，它含形态I，不被溶剂化物如水或乙腈污染，是稳定的，具有制药学方面的优点，因此在药物制剂如片剂方面适于商业用途。
奥氮平在治疗精神病患者方面有极大前景，并且通常以此目的对其进行评价，但是用′382专利所述方法制备的奥氮平一般呈现对于商品药用不希望有的颜色，特别是由于发现了这种颜色当暴露于空气时随时间而变化。即使用活性碳处理用′382专利方法制备的奥氮平，也不能全部除去不希望的颜色。例如选择出现颜色变化的剂量形式如片剂时，这种随着时间改变颜色的药剂特别是对于精神病患者很有可能带来麻烦。因此需要更高的纯度及无颜色变化。本发明的新的同质多形物恰好提供了可长期药用的，对于精神病患者给药所需的理想的性质，具有满意的颜色稳定性，实质上不含有不希望有的溶剂如水和乙腈。
本发明提供了形态II的奥氮平同质多形物它具有以下述晶面间距表示的典型的X-射线粉末衍射图d10.26898.5777.47217.1256.1459
6.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007形态II的X-射线衍射图的一个典型的实施例如下，其中d是晶面间距，I/I1是典型的相对强度。
dI/I110.2689100.008.577 7.967.4721 1.417.125 6.506.1459 3.126.071 5.125.4849 0.52
5.21816.865.12512.474.98747.414.76654.034.71586.804.478714.724.33071.48d I/I14.2294 23.194.141 11.283.9873 9.013.7206 14.043.5645 2.273.5366 4.853.3828 3.473.2516 1.253.134 0.813.0848 0.453.0638 1.343.0111 3.512.8739 0.792.8102 1.472.7217 0.202.6432 1.262.6007 0.77
上述X-射线衍射图用Siemens D5000X-射线衍射仪得到，该仪器具有波长λ＝1.541A的铜Kα放射源。
本发明还提供基本上纯的形态II的多形物。
本发明还提供药物制剂如片剂，它会有作为活性成分的形态II以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。本发明的另一实施方案提供了使用形态II治疗精神病，轻度焦虑及肠胃病的方法，并且提供了在上述方法中使用的药物制剂。
′382专利教导的方法获得的同质多形物为形态I，有如下的典型的X-射线粉末衍射图，该衍射图使用Siemens D5000X-射线粉末衍射仪得到，其中d是晶面间距d9.94638.55798.24456.88626.37876.24395.58955.30554.98154.83334.72554.62864.5334.46244.29154.23464.08553.82543.74893.69833.58173.50643.33923.28063.21383.1118
3.05072.9482.81722.75892.65972.63362.5956形态I的X-射线衍射图的典型实例如下，其中d是晶面间距，I/I1是典型的相对强度d I/I19.9463100.008.557915.188.24451.966.886214.736.37874.256.24395.215.58951.105.30550.954.98156.144.833368.374.725521.884.62863.824.533 17.834.46245.024.29159.194.234618.884.085517.293.82546.493.748910.643.698314.653.58173.043.50649.233.33924.673.28061.963.21382.523.11184.813.05071.962.948 2.40
2.8172 2.892.7589 2.272.6597 1.862.6336 1.102.5956 1.73上述X-射线粉末衍射图使用波长λ＝1.541的铜Kα放射源得到。竖栏晶面间距“d”的单位是埃，竖栏典型的相对强度表示为“I/I1”。
制备基本上纯的本发明提供的奥氮平的新形态是十分困难的。但是，本发明业已发现，当将一定纯度，即工业纯(含少于约5％的不需要的有关杂质，优选含少于约1％不需要的有关杂质，见实施例1)的奥氮平在无水条件下溶解在乙酸乙酯中时，形态II能以基本上纯的形式从所形成的溶液中结晶出来，它不含不需要的同质多形物或溶剂如水或乙腈。无水条件是指在乙酸乙酯中含少于1％的水。
在按照本发明制备形态II时，将工业级的奥氮平于搅拌下例如搅动等溶解在乙酸乙酯中，能够通过任何常规方法包括加晶种，冷冻，摩擦反应器的玻璃及其它常规技术将其从所得溶液中结晶出来。
本文所述“基本上纯的”是指形态II中含少于约5％的形态I，优选少于约2％，更优选少于约1％的形态I。而且，“基本上纯”的形态II应含有少于约0.5％的有关杂质，其中“有关杂质”是指不需要的化学杂质或残留溶剂或水。特别是“基本上纯的”形态II应含有少于约0.05％的乙腈，更优选少于约0.005％的乙腈。另外，本发明的同质多形物应含少于0.5％结合水。
本发明的新的同质多形物不含溶剂化物，例如是以无水物存在的则更好。
含形态II的药物制剂应含少于约10％的形态I，更优选含少于约5％形态I的同质异构体。
奥氮平具有有用的中枢神经系统活性。这种活性已经通过用很好建立起来的方法，如′382专利所述方法被阐明了。本发明提供的形态II看来具有相同的受体活性情况，并且具有和′382专利所述的奥氮平相同的治疗用途。因此，形态II用于治疗精神分裂症，精神分裂症样的疾病，精神病，轻度焦虑及功能性肠胃病。
形态II在很广泛的剂量范围内都是有效的，给药的实际剂量依赖于所治疗的疾病情况，例如对成年人治疗时，每天使用约0.25-50mg剂量，优选1-30mg，更优选1-20mg。虽然可以用分剂量给药，但每天一剂也是可以的。对于治疗中枢神经系统的疾病，剂量范围每天1-30mg，优选2.5-20mg是合适的。
形态II通常用于口服，为此目的通常使用药物制剂形式。
当然，可以制备含形态II作为活性成分并且含药学上可接受的载体的药物制剂。在制备本发明的药物组合物时，可以使用制备药物组合物的常规技术，例如，通常将活性成分和载体混合，或用载体稀释，或者以胶囊，香袋，纸或其它容器的形式将其包藏于载体之内。当载体作为稀释剂时，可以是固体，半固体或作为对于活性成分是载体赋形剂，或介质的液体物质。活性成分可以被吸收到颗粒状的固体溶器例如香袋中。某些合适的载体的实例是乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，甘露糖醇，淀粉，阿刺伯树胶，磷酸钙，薄酸盐，黄蓍胶，明胶，糖浆，甲基纤维素，甲基-和丙基-羟基-苯甲酸酯，滑石，硬脂酸镁或矿物油。假如需要，本发明的组合物可以制备成在对患者给药后，能够迅速地，持续地或缓慢地释放活性成分的药剂。例如，一种优选的快速释放的药剂记载于USP5,079,018，5,039,540，4,305,502，4,758,598和4,371,516中，本文作为参考。
依赖于给药途径，治疗中枢神经系统疾病的组合物可以制成片剂，胶囊，透皮给药的凝胶或悬浮液，口服给药的悬浮剂或酏剂或者栓剂。优选将组合物制成单位剂量形式，每剂量含0.25-100mg，最普通是含1-30mg的活性成分。当需要持续释放的制剂时，单位剂量形式可以含0.25-200mg的活性成分。本发明优选的制剂是胶囊或片剂，含有0.25-75mg或1-30mg的活性成分及药学上可接受的载体。
本发明的原料能够用本领域普通技术人员公知的各种方法制备。在本发明方法中作为原料使用的物质可以通过Chakrabarti在USP5,229,382(′382)中教导的一般方法制备，其全部作为本文的参考。
以下实施例用于阐明本发明的目的，但不构成对本发明范围的限制。
化合物的表征方法包括用例如X-射线粉末衍射图分析，热重量分析(TGA)，示差扫描量热法(DSC)，滴定法分析水份及对溶剂含量作′H-NMR分析。
实施例1工业级奥氮平
在一合适的三口烧瓶中加入以下物料二甲亚砜(分析纯) 6倍体积中间体1 75gN-甲基哌嗪(试剂级)6当量中间体1可以使用本领域技术人员公知方法制备，例如用′382专利教导的方法制备。
由插入液面下的喷射管导入氮气，除去反应过程中形成的氨，反应被加热到120℃并在整个反应过程中维持此温度。反应用HPLC监测，直到剩余≤5％的中间体1未反应。
反应完成后，将混合物慢慢冷至20℃(约2小时)，将反应混合物转移到适当的三口圆底烧瓶中并加水浴，往上述溶液中于搅拌下加入10倍体积的试剂级甲醇，于20℃搅拌反应物30分钟。于约30分钟内慢慢加入3倍体积的水，反应浆状物被冷至0-5℃，搅拌30分钟，过滤产品，湿的滤饼用冷甲醇洗涤，于真空45℃将湿滤饼干燥过夜，产品被鉴定为工业级奥氮平。
产率76.7％，效力(poteney)98.1％实施例2形态II将270g工业级2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂悬浮于无水乙酸乙酯(2.7l)中，将混合物加热至76℃，并于76℃维持30分钟。将混合物冷至25℃，真空过滤分离所得产品，用X-射线粉末分析鉴定产品为形态II。产量197g。
上述制备形态II的方法提供了一种优异的药品，效力≥97％，总相关物＜0.5％，产率＞73％。
实施例3片剂将活性成分和适当的稀释剂，润滑剂，分散剂，粘合剂一起压制成片剂形态II奥氮平 10.0mg硬脂酸镁 0.9mg微晶纤维素75.0mg聚乙烯吡咯酮 15.0mg淀粉(直接可压缩的)204.1mg实施例4片剂一部分羟丙基纤维素溶于纯水中形成为造粒溶液。其余的羟丙基纤维素(总量为最终片剂重的4.0％w/w)是极细晶级的，将其和形态II(1.18％w/w)，乳糖(79.32％，w/w)及一分交联的聚乙烯吡咯酮(5％，w/w)于高效剪切制粒机中混合，加入之前所有成分都严格过筛并在制粒机中干混，上述混合物然后和羟丙基纤维素溶液一起于高效剪切制粒机中造粒，用标准方法控制湿颗粒大小，湿颗粒在流动床干燥器上干燥并筛分，然后将其加入到翻滚贮存混合器中。
由微晶纤维素(颗粒)(10％，w/w)，硬脂酸镁(0.5％，w/w)和其余的交联聚乙烯吡咯酮组成的外层粉末加入到已筛分的颗粒中，将混合物掺合并适当工具在压片设备中压成片剂。
内层包衣将羟丙基甲基纤维素(15％，W/W)和纯水混合制成溶液，片芯分成几乎相等的部分并用羟丙基甲基纤维素溶液喷涂。操作在一多孔的涂敷盘上进行。
片芯包衣白色混合物(羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇，多乙氧基醚和二氧化钛)和纯水混合制成涂层悬浮液。将内层包衣片剂分成几乎相等的部分，用上述悬浮液喷涂，操作在一多孔涂敷盘内进行。
包衣片剂用巴西棕榈蜡轻轻地撒粉，用适当的标记压痕。
权利要求
1.形态II的奥氮平同质多形物，具有下述晶面间距表示的X-射线粉末衍射图d ()10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007
2.按照权利要求1的形态II，其特征是，基本上是纯的。
3.按照权利要求2的形态II，其特征是如上述规定含少于约5％的形态I。
4.按照权利要求3的形态II，其特征是，如上述规定含少于约2％的形态I。
5.按照权利要求1-4中任意一项的形态II，其特征是不含溶剂化物。
6.按照权利要求1-5中任意一项的形态II，其特征是无水的。
7.一种药物制剂，它包括权利要求1-6中任何一项中的形态II作为活性成分，并且还包括一种或多种药学上可接受的载体，赋形剂或稀释剂。
8.按照权利要求7的药物制剂，它是片剂。
9.制备形态II的方法，包括将工业级奥氮平于无水条件下在乙酸乙酯中制浆，从所形成的溶液中结晶出形态II。
10.形态II的奥氮平用于治疗下述疾病精神病，精神分裂症，精神分裂症样的疾病，轻度焦虑，肠胃病及急性躁狂。
全文摘要
本发明提供形态Ⅱ,它是可药用的奥氮平的稳定的同质多形物。
文档编号C07B63/00GK1179160SQ96192775
公开日1998年4月15日 申请日期1996年3月22日 优先权日1995年3月24日
发明者C·A·布内尔, B·A·亨里森, S·D·拉尔森 申请人:伊莱利利公司, 利利工业公司