专利名称：1,2－苯并异噻唑啉－3－酮类化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及1，2-苯并异噻唑啉-3-酮类化合物的制备方法以及由此所制得的化合物作为工业杀生剂的应用。
1，2-苯并异噻唑啉-3-酮类化合物(下文称作“BIT”)，包括它们用作工业杀生剂，已早为人们所公知。
GB 848,130中公开了三种常见的制备BIT的方法。
第一种方法包括制备2-卤代硫代苯甲酰卤，并将其与伯胺反应，以制得N-取代的BIT。所述2-卤代硫代苯甲酰卤通常通过用卤素裂解2，2′-二硫代-双-苯甲酸的二硫键并同时或随后将所述羧酸转变成酰卤而制得。
第二种方法包括制备2-卤代硫代苯甲酰胺并在酸或碱存在下将其环合。所述2-卤代硫代苯甲酰胺典型地是通过将2，2′-二硫代-双-苯甲酸转变成双酰胺并然后用卤素裂解所述二硫键而制得。所述卤素通常是由磺酰氯所提供的氯。
第三种方法包括在氢氧化钠溶液存在下，通过加热使2，2′-二硫代-双-苯甲酰胺歧化。
由于环境压力的增大，迫切需要在制备BIT类化合物时避免卤素裂解所述双酰胺前体化合物二硫键的过程。因为这样会生成五卤代苯酚类化合物，特别是五氯苯酚类化合物。因此，人们找到了另一种通过非卤素环合反应将2，2′-二硫代双酰胺类化合物(下文称作“双酰胺”)转变成BIT的方法。
其中一种方法如EP 187,349中所述，在氧或氧释放剂存在下，在碱性条件下，将双酰胺歧化。此方法得到较高产率的BIT和6-氯-BIT。但是并没有N-烷基-BIT衍生物实施例的报导。
所述双酰胺的二硫键也可以用亚硫酸氢盐来裂解，结果形成Bunte盐，然后可将其在碱性条件下环合，得到BIT类化合物。Tyrrell(四面体通讯26 1753(1985)公开了通常用在所述酰胺基团中含有氨基取代基的双酰胺前体化合物制备Bunte盐和BIT类化合物的反应。在该文献所给出的唯一一个实施例中，由在所述氨基基团上含有哌啶基的双酰胺制得所述Bunte盐的产率为47％。Baggaley等人在医学化学J.Med.Chem.28 1661-1667，1985中公开了用所述Bunte盐中间体进一步制备含有N-乙基-哌啶基和N-乙基-吡咯烷基的两个BIT衍生物的方法，但由双酰胺制备BIT的总产率仍比较低，分别为22％和21％。正如Lecher(等人)于J.O.C.20 475(1955)中所公开的，此制备方法看来并没有追寻所述方法对在二苯基二硫化物情况下发现的所述取代基敏感性的可能起因。本文在此公开了在双-(3-硝基苯基)二硫化物、双-(2-氨基苯基)二硫化物、2-(2-苯甲酰氨基苯基)二硫化物情况下以优良产率获得Bunte盐的情况以及由二苯基二硫化物以较低产率获得Bunte盐的情况。在双-(2-硝基苯基)二硫化物、双-(2-甲氧基苯基)二硫化物和2，2′-二硫代双苯并噻唑情况下，鉴别不到Bunte盐，因为由二苯基二硫化物类化合物制备Bunte盐的产率明显受到所述2-取代基性质的影响，特别是在Lecher的文献中并没有指明如果双酰胺中存在2-甲酰氨基基团，则会得到高产率的Bunte盐。
现在我们发现，某些双酰胺类化合物可通过与亚硫酸氢盐，特别是亚硫酸氢盐释放剂反应，以高产率转变成Bunte盐并且如此获得的Bunte盐可以很容易地转变成BIT。用此方法获得的N-烷基-BIT的产率高于用EP 187,349中所述方法获得的产率。
本发明提供了一种制备下列式1 BIT的方法
该方法包括在水或含水有机液体中，将下列式2双酰胺与亚硫酸氢盐或亚硫酸氢盐释放剂或其混合物进行反应，
其中R是氢、环烷基、烷基、被羟基、卤素、C1-6-烷氧基、羧基、甲酰氨基(Carbonamide)、磺酰氨基(Sulphonamide)、氰基(nitrile)或芳基取代的烷基或者可被任意取代的芳基；X是卤素、硝基、烷氧基或氰基；和n是0-4。
当R是烷基时，其可以是直链或支链烷基并且优选是C1-20-烷基，更优选是C1-12-烷基，特别是C1-8-烷基。此基团的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基、异己基、2-乙基丁基、正庚基、正辛基、异辛基、2-乙基己基、正癸基和正十二烷基。
当R是环烷基时，所述脂环族环优选含有至多8个碳原子，例如环丙基并且特别是环己基。
当R是芳基时，其优选含有至多10个碳原子并且特别是苯基。
当R是被取代的芳基时，所述取代基可以是被取代的烷基中所述的取代基。
当R是被芳基取代的烷基时，所述芳基优选是苯基并且特别是苄基，更优选是2-乙基苯基。在这些被取代的烷基基团中所述苯环本身也可以进一步被被取代的芳基中所述取代基取代，但优选的是未被取代。
卤素是指氟、碘、溴并且特别是氯。
n优选是0。
所述亚硫酸氢盐释放剂可以是任何在水溶液介质中能提供亚硫酸氢根离子的试剂并且优选是在碱性水溶液介质中的二氧化硫，特别是焦亚硫酸氢盐(metabisulphite)。
所述双酰胺与亚硫酸氢盐或亚硫酸氢盐释放剂之间的反应可以通过氧或可以以盐形式存在的金属如铜、铁和钴催化进行。
当所述式1 BIT中R是氢时，所述BIT可以以与碱金属或氨形成的盐的形式存在。碱金属的实例有钾并且特别是锂或钠。
优选的是，R是未被取代的烷基或2-乙基苯基。
当R是甲基、正丁基、正己基、异己基、正辛基、2-乙基苯基、2-乙基丁基和2-乙基己基时，可取得较好的结果。
所述亚硫酸氢盐或焦亚硫酸氢盐优选以水溶性盐的形式存在，例如碱金属盐或铵盐。优选的碱金属盐是锂盐、钾盐并且特别是钠盐。
由于在许多情况下焦亚硫酸氢盐可以以较高的产率获得所述Bunte盐并因此获得BIT，因此焦亚硫酸氢盐是优选的。
相对于1摩尔双酰胺，所述亚硫酸氢盐或亚硫酸氢盐释放剂的量优选是至少1摩尔并且更优选是至少2摩尔。通常，使用超过量的亚硫酸氢盐或亚硫酸氢盐释放剂并没有什么益处。因此，相对于1摩尔双酰胺，所述焦亚硫酸氢盐的量优选是低于8摩尔并且特别是低于5摩尔的焦亚硫酸氢盐。相对于1摩尔双酰胺，用2.5-3摩尔例如2.75摩尔的焦亚硫酸氢盐可以获得较高产率的N-烷基-BIT。对于亚硫酸氢盐，相对于1摩尔双酰胺，所述亚硫酸氢盐的量优选是低于10摩尔并且特别是低于8摩尔的亚硫酸氢盐。
如上所述，水可以作为所述双酰胺与亚硫酸氢盐或亚硫酸氢盐释放剂的反应介质并且发现它对于BIT本身(式1中，R是H)和N-C1-2-烷基-BIT来讲是有效反应介质。但是，对于N-取代的-BIT，所述反应介质优选是有机液体。
所述有机液体可以是亲水性的或疏水性的，但优选是亲水性的。
当所述有机液体是疏水性时，其是适于双酰胺的优选溶剂并且可以是脂肪烃、氯代脂肪烃、醚、酯或芳香烃。疏水性有机液体的实例有二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯、全氯乙烯、三氯乙烷、正庚烷、石油醚、乙醚，乙酸乙酯和甲苯。
当所述有机液体是疏水性时，可将所述亚硫酸氢盐或亚硫酸氢盐释放剂溶于水中并通过将所述两相混合将所述双酰胺转变成所述Bunte盐。所述Bunte盐是水溶性的并且保留在水相中，此后其可以通过简单的相分离很容易地分离出。
当所述有机液体是亲水性时，其优选是二元醇、酮、卡必醇、酰胺、亚砜并且特别是醇。此类溶剂的实例有1，2-乙二醇、二甘醇、丙二醇、丙酮、甲乙酮、甲基卡必醇和乙基卡必醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇和叔丁醇，包括它们的混合物。特别优选的是甲醇、乙醇和二甘醇，特别是甲醇。
优选的是，所述亲水性溶液含有足够的水以溶解所述亚硫酸氢盐或亚硫酸氢盐释放剂。对于亚硫酸氢盐，所述水的量相对于有机液体的量优选是大于5％。更优选大于10％并且特别是大于20％。还优选的是，所述水的量相对于有机液体的重量低于100％，更优选低于70％并且特别是低于50％。
对于焦亚硫酸氢盐，所述水的量相对于有机液体的重量优选至少是1％，更优选至少是2％并且特别是至少是4％。相对于有机液体的重量，所述水的量优选低于20％，更优选低于15％并且特别是低于12％。相对于有机液体，当水的量为6-10％并且特别是约8％时，可获得良好的结果。
所述亚硫酸氢盐或焦亚硫酸氢盐可以以水溶液或浆液的形式加入到所述有机液体中，但优选的是以固体形式加入到在所述有机液体中的双酰胺中，这对于焦亚硫酸氢盐特别有利。
所述Bunte盐的形成十分容易并且可以通过在低于100℃的温度下，在所述有机液体中加热双酰胺、亚硫酸氢盐和/或亚硫酸氢盐释放剂来进行。为了方便起见，优选的是，在水、所述有机液体或有机液体/水混合液的回流状态下进行所述反应。
所述Bunte盐可以通过任何本领域公知的方法进行分离，例如过滤或者蒸发水、有机液体或有机液体/水的混合液。优选的一种方法是，加入非Bunte溶剂的疏水性液体，以共沸物的形式除去所述亲水性液体或亲水性液体/水的混合液。另一种优选的方法是，当有机液体是亲水性时，加入更多的水，以分离/沉积所述Bunte盐。现已发现，后一种方法对于在所述烷基链上含有多于3个碳原子的N-烷基-BIT特别有利。
可与水或亲水性液体形成共沸物的优选的疏水性液体的实例有二甲苯、甲苯、己烷、环己烷并且特别是甲基环己烷。
可形成共沸物的优选的疏水性液体是甲苯。
通过用碱特别是碱性水溶液处理所述Bunte盐，可以以高产率，通常是定量地将如此获得的Bunte盐进行转变。优选的是，所述碱是碱金属氢氧化物或氢氧化铵，碳酸盐或碳酸氢盐。优选的是氢氧化物。优选的碱金属是锂、钾并且特别是钠。
所述碱的量相对来讲并不重要，但通常相对于所述Bunte盐的量则是超过量的。优选的是，在所述碱性水溶液中碱的量足以使pH大于9，更优选是大于11并且特别是大于13。
在碱存在下所述Bunte盐形成BIT的环合反应进行得很迅速并且通常，此反应可在20-30℃下进行。正常情况下，更高的温度是不必要的。
当分离出所述Bunte盐后，其可以直接用碱性水溶液处理，以油状物或固体形式分离出N-取代的BIT。
当所述Bunte盐以疏水性液体的分散液形式存在时，此分散液可用碱性水溶液处理，所形成的BIT马上溶于所述疏水性液体中。然后，可以通过简便的方法例如蒸发所述液体或汽提所述液体除去所述疏水性液体，分离出BIT。
根据BIT自身及其以后的商业应用，有时选择疏水性液体是较便利的，其中所述BIT将配制成制剂，这样则无需首先分离出BIT。
如上所述，所述双酰胺由经常含有下列式3多硫化物的2，2′-二硫代双-苯甲酸(下文称作DTBA)获得。
其中X和n如上述定义；和p是1或2。
当将含有这些多硫化物的DTBA转变成双酰胺时，双酰胺也会含有这些多硫化物污染物。在这些多硫化物存在下，用卤素裂解所述二硫键将双酰胺转变成BIT时，会对BIT的产率产生不利影响。所述双酰胺中多硫化物和其他污染物的存在，还会导致BIT不可接受地产生的变色。
现已发现，这些多硫化物也可以与亚硫酸氢盐或亚硫酸氢盐释放剂反应，以高产率生成Bunte盐，并且由这些多硫化物或含有多硫化物的双酰胺获得的BIT比用卤素裂解二硫键获得的BIT更能得到令人接受的颜色。
本发明的另一个方面是提供一种制备BIT的方法，该方法包括在水或含水有机液体中，将下列式4多硫化物或含有式4多硫化物的式2双酰胺与亚硫酸氢盐和/或焦亚硫酸氢盐或其混合物反应；
其中R、X、n和p如上述定义。
当所述式4多硫化物以双酰胺中的污染物形式存在时，相对于双酰胺的重量，其优选低于50％，更优选低于20％并且特别是低于10％。
如上所述，其中一种制备BIT的方法是将2-卤代硫代苯甲酰卤与伯胺或氨反应。所述2-卤代硫代苯甲酰卤是通过用卤素将DTBA的二硫键裂解并且同时或者随即形成酰卤而制得。如果DTBA中含有多硫化物，则与伯胺或氨的反应产物是BIT和混合的式2和4双酰胺。因此，BIT的产率会降低。现已发现，通过用亚硫酸盐或亚硫酸盐释放剂处理所述混合物，将BIT和所述混合双酰胺转变成它们的Bunte盐，并随后用碱处理所述的Bunte盐，形成BIT，可以将BIT和混合双酰胺的混合物转变成高质量的BIT。
因此，本发明的另一个方面是提供一种制备下列式1 BIT的方法，
该方法包括在水或含水有机液体中，用亚硫酸氢盐或亚硫酸氢盐释放剂或其混合物处理式I BIT和下列式5双酰胺的混合物
其中X、R和n如上述定义；和q是0、1或2。
已知BIT是一种工业杀生剂，因此本发明的另一个方面还提供了用本发明方法制备的BIT作为工业杀生剂的应用，特别是作为杀真菌剂的应用，并且更具体的是作为漆膜杀真菌剂和塑料材料用杀真菌剂的应用。
下列实施例中进一步详细地阐明了本发明，其中，除非另有说明，所有的份数均是指重量份。实施例1用焦亚硫酸氢盐制备N-正丁基-BIT将二硫代-2，2′-双(N-正丁基苯甲酰胺)粗品(60％干重的双酰胺和多硫化物，13％重量比的N-正丁基苯并噻唑啉-3-酮，余下部分未检定)(12.8份)、焦亚硫酸氢钠(11.4份)、甲醇(59份)和水(5份)的混合物进行加热并于回流下搅拌4小时。然后将反应混合物冷却，于20-25℃下与脱色碳(0.5份)一起搅拌30分钟，然后过滤。向滤液中加入甲苯(65份)，通过共沸蒸馏除去大部分甲醇/水，立刻得到甲苯悬浮液形式的所述Bunte盐。向所述甲苯悬浮液中加入水(100份)并通过加入47％氢氧化钠溶液使水相的pH大于13.25。于20-25℃下搅拌30分钟后，所述Bunte盐完全环合成溶于甲苯相中的N-正丁基-BIT。分离甲苯相，用水(2×25份)洗涤并蒸除甲苯。得到N-正丁基-BIT黄色油状物(10.8份)。以双酰胺粗品的理论值为基准，产率为95％。实施例2用亚硫酸氢盐制备N-正丁基-BIT将二硫代-2，2′-双(N-正丁基苯甲酰胺)(86.5％干重，余下部分未检定)(4.0份)、甲醇(15.6份)和亚硫酸氢钠溶液(58.5％SO2，4.93份亚硫酸氢钠，13.2份水)的混合物进行加热并于回流下搅拌2小时。然后将反应混合物冷却，于20-25℃下与脱色碳(0.1份)一起搅拌10分钟并过滤。固体用甲醇/水(2∶1)(10份)洗涤并将洗涤液与滤液合并。向滤液中加入47％氢氧化钠溶液使pH大于13.25并于20-25℃下继续搅拌30分钟，将所述Bunte盐转变成BIT。然后，BIT用甲苯(50份)萃取并分离出甲苯相，用水(2×25份)洗涤。最后，蒸除甲苯，立刻得到N-正丁基-BIT浅黄色油状物(2.42份)。以双酰胺的理论值为基准，产率为70％。对比实施例A用氧制备N-正丁基-BIT于55℃下，将二硫代-2，2′-双(N-正丁基苯甲酰胺)(58.8％干重的双酰胺，9.2％N-正丁基-BIT，余下部分未检定)(20.5份)、水(200份)、甲醇(20份)和氢氧化钠水溶液(47％氢氧化钠；12.8份)的混合物于55℃搅拌24小时，同时以每秒3ml氧气的速率向反应混合物中通入氧气。
然后将反应物冷却并用二氯甲烷(200份)萃取N-正丁基-BIT。分离出有机相，用水(2×110份)洗涤并用无水硫酸钠干燥。然后蒸除二氯甲烷，余下黑色油状N-正丁基-BIT(9.4份)。产率为49.5％。此方法获得的产率远远低于用实施例2特别是实施例1所述方法获得的产率。实施例3用焦硫酸氢盐制备N-正己基-BIT将二硫代2，2′-双(N-正己基苯甲酰胺)粗品(30份，浓度99％，0.063M)溶于甲醇(155份)。加入水(13.1份)和焦硫酸氢钠(31.1份)并将反应物于回流下搅拌6小时。然后将反应物冷却，加入甲苯(169份)，通过加热将大部分甲醇和水以共沸物的形式除去，立刻得到以甲苯悬浮液形式存在的Bunte盐。加入水(155份)，随后加入苛性苏打水(43.3份，浓度47％(w/w))并将反应物于40-45℃下搅拌1小时，此时将Bunte盐环合成溶于甲苯相中的N-正己基-BIT。
然后加入于水(16份)中的活性碳(1.13份)并将反应物于40-45℃下进一步搅拌40分钟。过筛后，分出甲苯层，用水洗涤并最终蒸馏除去甲苯，得到浅黄色油状产物(24.72份，浓度96.8％；占理论值的80.3％)。实施例4用焦硫酸氢盐制备N-2-乙基己基-BIT除了用二硫代-2，2′-双(N-2-乙基己基苯甲酰胺)(29.78份，0.063M)代替所述丁基类似物以外，用上述实施例3中所述相似方法可制得，所得产物为苍色油状物(23.93份，占理论值的70.3％)。实施例5用焦硫酸氢盐制备N-2-乙基丁基-BIT除了用二硫代-2，2′-双(N-2-乙基丁基苯甲酰胺)(20.3份，0.043M)和焦硫酸氢钠(16.35份)代替所述丁基类似物并且使用本实施例中所述量的焦硫酸氢盐以外，用实施例3中所述相似方法也可制得。
静置固化，得到深黄色油状产物(12.0份，占理论值的50％)。本实施例中，由于在所述苯甲酰胺前体环合形成所述BIT后过滤甲苯相以除去产物，降低了BIT的产率。
权利要求
1.一种制备下列式1 1，2-苯并异噻唑啉-3-酮类化合物的方法，
该方法包括在水或含水有机液体中，将下列式2双酰胺与亚硫酸氢盐或亚硫酸氢盐释放剂或其混合物进行反应，
其中R是氢，环烷基，烷基，被羟基、卤素、C1-6-烷氧基、羧基、甲酰氨基、磺酰氨基、氰基或芳基取代的烷基或者可被任意取代的芳基；X是卤素、硝基、烷氧基或氰基；和n是0-4。
2.根据权利要求1的方法，其中n是0。
3.根据权利要求1或2中任一权项的方法，其中R是可被苯基任意取代的C1-12-烷基。
4.根据权利要求3的方法，其中R是甲基、正丁基、正己基、正辛基、2-乙基丁基、2-乙基-己基、异己基或2-乙基苯基。
5.根据权利要求1-4中任一权项方法，其中所述亚硫酸氢盐释放剂是焦亚硫酸氢盐。
6.根据权利要求1-5中任一权项的方法，其中所述亚硫酸氢盐或亚硫酸氢盐释放剂是固体。
7.根据权利要求1-6中任一权项的方法，其中所述有机液体是亲水性的。
8.根据权利要求7的方法，其中所述有机液体是甲醇。
9.一种制备下列式11，2-苯并异噻唑啉-3-酮类化合物的方法，
该方法包括在水或含水有机液体中，将下列式4多硫化物或含有式4多硫化物的式2双酰胺与亚硫酸氢盐或亚硫酸氢盐释放剂或其混合物反应；
其中R、X和n如权利要求1中定义；和p是1或2。
10.一种制备下列式11，2-苯并异噻唑啉-3-酮类化合物的方法，
该方法包括在水或含水有机液体中，用亚硫酸氢盐或亚硫酸氢盐释放剂或其混合物处理式1 1，2-苯并异噻唑啉-3-酮类化合物和下列式5双酰胺的混合物，
其中X、R和n如权利要求1中定义；和q是0、1或2。
11.根据权利要求1-10中任一权项的方法制备的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮类化合物作为工业用生物杀伤剂的应用。
12.权利要求11所述的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮类化合物作为漆膜杀真菌剂或塑料材料用杀真菌剂的应用。
全文摘要
一种制备2－烷基苯并异噻唑啉酮的方法,该方法包括在水或含水有机液体中,将式(2)双酰胺与亚硫酸氢盐或亚硫酸氢盐释放剂反应,形成Bunte盐,并于碱性条件下,将所述Bunte盐转变成2－烷基－BIT。R是烷基,优选的取代基R是丁基、己基、2－乙基丁基和2－乙基己基。
文档编号C07D275/06GK1179152SQ9619263
公开日1998年4月15日 申请日期1996年2月26日 优先权日1995年3月17日
发明者M·R·詹姆斯 申请人:曾尼卡有限公司