专利名称：四个羟基苯丙烯酸及其化合物的制作方法
技术领域：
本发明为一种从天然植物及中草药中分离提取出的四个羟基苯丙烯酸及其化合物。
现有的最好的镇痛药是吗啡，但吗啡对人体有成瘾性及毒性，并且毒性很大，使用后呼吸抑制，小孩不能使用，其镇痛作用通常为4-8小时。
本发明的目的在于，解决上述现有所存在的问题，提供一种镇痛作用好，无成瘾性及毒性小的四个羟基苯丙烯酸及其化合物。
本发明是这样实现的四个羟基苯丙烯酸的分子式为C9H8O6，分子量为212；其结构形式为一、四个羟基位置及同分异构体(1)、2、3、4、5羟基β-苯丙烯酸及2、3、4、5羟基α-苯丙烯酸
(2)、3、4、5、6羟基β-苯丙烯酸及3、4、5、6羟基α-苯丙烯酸
二、四个羟基苯丙烯酸的化合物1、用乙醇处理时形成酯化物(1)、2、3、4、5羟基β-苯丙烯酸乙酯及2、3、4、5羟基α-苯丙烯酸乙酯
(2)、3、4、5、6羟基β-苯丙烯酸及3、4、5、6羟基α-苯丙烯酸乙酯
2、聚合为多聚体；聚合处可在四个羟基(OH)中的一个或数个位上，以及碳原子的H及羧基(-COOH)上(1)、2、3、4、5羟基β-苯丙烯酸及2、3、4、5α-苯丙烯酸多聚体
(2)、3、4、5、6羟基β-苯丙烯酸及、3、4、5、6α-苯丙烯酸多聚体
3、四个羟基丙苯烯酸可与含有烯烃基及羧基化合物缩合。缩合处可在四个羟基中的一个或数个位上，以及碳原子的H及羧基(-COOH)位上。
(1)、如与α-D葡萄糖缩合，其结构形式为
(2)、如与苹果酸缩合，其结构形式为
4、形成衍生物四个羟基β-苯丙烯酸或四个羟基α-苯丙烯酸的四个羟基中的一个或数个OH基、羧基(-COOH)及苯核上碳原子的H以及酯化后的OH位、苯核上碳原子的H位及CH3位上可被其它基团或原子取代。
如1
如2
镇痛实验动物昆明种小白鼠，雌性，体重18-20克；每组8只，腹腔注射及灌胃方法给药。
实验用药第一、将2、3、4、5羟基β-苯丙烯酸配制成0.2％及0.15％浓度，按20mg/kg，15mg/kg及10mg/kg给药组给药(腹腔注射)。按40mg/kg给药组灌胃给药。第二、将吗啡制成0.2％浓度，按20mg/kg给药组腹腔注射给药。第三、将盐酸纳洛酮按1mg/kg给药组给药(腹腔注射)。第四、将0.6％醋酸，按0.2ml/20g腹腔注射给药。第五、将生理盐水，按0.2ml/20g给药腹腔注射。
实验方法为1、热板法(56℃)每只小鼠给药前先测三次镇痛阈值。求均值为小鼠给药前的镇痛阈值。给药后按15分、30分、1小时、2小时、3小时……8小时各测一次镇痛阈值。之后，24小时、48小时、72小时各测一次镇痛阈值。按给药后的镇痛阈值减去给药前的镇痛阈值为药物镇痛作用值。
设吗啡及生理盐水为对照组2、扭体法先给醋酸后，记录每只小鼠扭体数，24小时后给药，给药后按1小时、8小时及24小时后再次给醋酸，记录扭体数，按下列公式求出药物抑制作用的百分率
设吗啡及生理盐水对照组3、纳洛酮实验法
共分三组第一组、小白鼠给四个羟基β-苯丙烯酸药1小时后给纳洛酮。第二组、给吗啡15分后给钠洛酮。第三组、只给吗啡。三个组分别给药后15分、30分、1小时、2小时、3小时及4小时各记录镇痛阈值。
上述给药均为腹腔注射。
灌胃给药组，灌胃后用热板法测镇痛阈值，观察时间同腹腔注射法。
实验结果1、热板法a、四个羟基β-苯丙烯酸20mg/kg给药组给药前镇痛阈均值为10.76±2.79秒，给药后镇痛作用值明显延长。见图表。从图表中可以看出给药后2-8小时作用强于吗啡对照组。经统计学处理P值均＜0.001。最强的作用时间为给药7小时后，镇痛作用值为48.00±6.23秒。8小时后开始下降。而吗啡镇痛作用最强的时间为给药后15分后；镇痛作用值为36.12±16.24秒。见图表。两者相差非常显著。四个羟基β-苯丙烯酸镇痛作用可持续48小时，72小时后恢复正常镇痛阈值。而吗啡作用的持续时间只是8小时。
b、15mg/kg给药组给药前镇痛阈值平均为10.47±2.28秒。给药后明显延长，见图表。最强作用时间为给药6小时后，持续24小时，48小时后恢复正常镇痛阈值。
c、10mg/kg给药组给药前镇痛阈均值为12.66±3.10秒。给药后3-8小时出现明显镇痛作用。24小时后测试恢复正常镇痛阈值。
三组实验表明四个羟基β-苯丙烯酸的镇痛作用强于吗啡，随着剂量不同镇痛作用强度及持续时间不同。给药后2-8小时作用时间最强，而吗啡持续作用时间很短。
2、扭体法a、20mg/kg给药组。给四个羟基苯丙烯酸药1小时后抑制躯体扭动率为97.79％。8小时后为93.38％。而吗啡1小时后为99.0％，8小时后为零。
b、15mg/kg给药组，给四个羟基苯丙烯酸药1小时后抑制躯体扭动率为90.29％，8小时后为73％。
3、纳洛酮实验20mg/kg给药组给四个羟基β-苯丙烯酸药1小时后镇痛作用均值31.33±16.07秒。测完镇痛作用值后给纳洛酮；15分后为38.16±2.20秒；30分后为40.16±2.21秒。1小时后为49.6±17.69秒；4小时后为41.00±18.5秒；见图表；给钠洛酮后仍有镇痛作用；表明本药无成瘾性。而吗啡-纳洛酮组，给吗啡15分后镇痛作用值为51.00±8.20秒；测完镇痛作用值后给钠洛酮；15分后镇痛值为11.62±4.70秒；30分后为11.62±6.20秒；1小时后为14.87±7.60秒；4小时后12.65±4.43秒；接近正常值。该实验结果表明，给钠洛酮后吗啡便失去了镇痛作用；表明吗啡有成瘾性。
图表为镇痛作用效果对照表在表中a曲线为四个羟基β-苯丙烯酸20mg/kg给药组。b曲线为四个羟基β-苯丙烯酸15mg/kg给药组作用曲线。c曲线为四个羟基β-苯丙烯酸10mg/kg给药组作用曲线。d曲线为吗啡20mg/kg给药组作用曲线。e曲线为生理盐水0.2ml/20g给药组作用曲线。
四个羟基苯丙烯酸经过技术处理形成的化合物，包括酯化物、聚合为多聚体、缩合体、衍生物，由于其基本结构与四个羟基苯丙烯酸相同，镇痛作用也相同，给药后可使动物或人体吸收的更好，药效出现更快。
权利要求
1.一种从天然植物及中草药中分离提取出的四个羟基苯丙烯酸及其化合物；其特征在于，四个羟基苯丙烯酸的分子式为C9H8O6，分子量为212；其结构形式为四个羟基位置及同分异构体(1)、2、3、4、5羟基β-苯丙烯酸及2、3、4、5羟基α-苯丙烯酸
(2)、3、4、5、6羟基β-苯丙烯酸及3、4、5、6羟基α-苯丙烯酸
2.根据权利要求1所说的四个羟基苯丙烯酸，其特征在于，经技术处理形成化合物(1)、用乙醇处理时形成酯化物a、2、3、4、5羟基β-苯丙烯酸乙酯及2、3、4、5羟基α-苯丙烯酸乙酯
b、3、4、5、6羟基β-苯丙烯酸及3、4、5、6羟基α-苯丙烯酸乙酯
3.根据权利要求1所说的四个羟基苯丙烯酸，其特征在于，经技术处理形成化合物聚合为多聚体；聚合处可在四个羟基(OH)中的一个或数个位上，以及碳原子的H及羧基(-COOH)上(1)、2、3、4、5羟基β-苯丙烯酸及2、3、4、5α-苯丙烯酸多聚体
(2)、3、4、5、6羟基β-苯丙烯酸及、3、4、5、6α-苯丙烯酸多聚体
4.根据权利要求1所说的四个羟基苯丙烯酸，其特征在于，经技术处理形成化合物四个羟基丙苯烯酸可与含有烯烃基及羧基化合物缩合；缩合处可在四个羟基中的一个或数个位上，以及碳原子的H及羧基(-COOH)位上；(1)、如与α-D葡萄糖缩合，其结构形式为
(2)、如与苹果酸缩合，其结构形式为
5.根据权利要求1所说的四个羟基苯丙烯酸，其特征在于，经技术处理形成化合物如形成衍生物四个羟基β-苯丙烯酸或四个羟基α-苯丙烯酸的四个羟基中的一个或数个OH基、羧基(-COOH)及苯核上碳原子的H以及酯化后的OH位、苯核上碳原子的H位及CH3位上可被其它基团或原子取代。如1
如全文摘要
一种从天然植物及中草药中分离提取出的四个羟基苯丙烯酸及其化合物;解决了现有的最好的镇痛药吗啡对人体有成瘾性及毒性,并且毒性很大,使用后呼吸抑制,小孩不能使用,其镇痛作用时间短的问题;其分子式为C
文档编号C07C67/00GK1201028SQ9811402
公开日1998年12月9日 申请日期1998年5月29日 优先权日1998年5月29日
发明者王敖格 申请人:王敖格